Sommaire de décision réglementaire portant sur Clorotekal

La présentation de drogue nouvelle visait l’obtention d’une autorisation de mise en marché pour Clorotekal, une solution de 10 milligrammes par millilitre (mg/ml) de chlorhydrate de chloroprocaïne pour administration intrathécale. L’indication proposée et approuvée était pour une utilisation en rachianesthésie chez les adultes subissant une intervention durant 40 minutes ou moins.

L’efficacité de Clorotekal chez les patients a été confirmée par un essai pivot de phase III et deux essais de détermination de la posologie de phase II parrainés par le demandeur, ainsi que par des données issues d’articles publiés par des tiers. L’essai de phase III était une étude clinique prospective à répartition aléatoire, menée à l’insu de l’observateur, visant à comparer l’efficacité et l’innocuité de 50 milligrammes (mg) de chloroprocaïne à 1 % (CP-2) à 10 mg de bupivacaïne à 0,5 % (BP). Les patients ont subi une intervention chirurgicale non urgente de courte durée (moins de 40 minutes [min]) dans la région abdominale inférieure (chirurgie gynécologique ou urologique) qui nécessitait un bloc sensoriel de niveau métamérique T10 et des procédures d’anesthésie identiques. Cet essai portait sur 130 patients (66 dans le groupe recevant la chloroprocaïne, 64 dans le groupe recevant la bupivacaïne). La population de patients était composée à 63,63 % d’hommes et à 92,4 % de personnes blanches, l’âge moyen était de 45,2 (± 15,9) ans (plage de 18 à 78 ans) et le poids corporel moyen était de 71,4 (± 11,9) kilogrammes (kg).

Le traitement a échoué chez deux patients (sur 66) du groupe CP-2 et sept (sur 64) du groupe BP, qui ont dû recevoir une anesthésie générale ou une analgésie ou une sédation supplémentaire et qui ont été retirés de la population traitée selon le protocole (SP). Le critère d’évaluation principal était la non-infériorité de CP-2 par rapport à la BP en ce qui a trait au délai, en minutes, avant le début du bloc sensoriel au niveau métamérique T10, la marge de non-infériorité étant de 4 minutes. Le délai moyen (± É.-T.) pour atteindre le bloc sensoriel au niveau T10 était de 7,9 (± 6,0) min dans le groupe CP-2 et de 9,4 (± 6,5) min dans le groupe BP. La non-infériorité de la CP-2 par rapport à la BP a été démontrée (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : -3, 1) par le test de somme ordinale non paramétrique de Wilcoxon. Dans le groupe CP-2, le délai avant la fin de l’effet anesthésiant était de 109 (± 25,7) minutes, le délai avant déplacement sans assistance était de 163,3 (± 74,8) minutes et le délai avant le retour à la maison était de 190 (± 95,4) minutes. Dans la population SP, quatre des 64 patients ayant reçu la CP-2 et un des 57 patients ayant reçu la BP ont reçu, pendant l’intervention chirurgicale, des anxiolytiques ou des analgésiques à action rapide. Dans le cadre de deux études de phase II d’analyse dose-réponse (CHL1/02-2004 et CHL1/02-2014), trois doses de chloroprocaïne (30 mg, 40 mg et 50 mg) ont été évaluées chez 45 patients (15 par groupe de traitement) inscrits pour subir une intervention chirurgicale de courte durée (moins de 60 minutes et moins de 40 minutes, respectivement) dans la région abdominale inférieure. Les résultats des études de phase II corroboraient ceux de l’essai pivot.

L’innocuité de Clorotekal a été évaluée dans le cadre des essais cliniques contrôlés et est étayée par dix années de pharmacovigilance post-commercialisation à l’étranger. Au cours des essais cliniques, 548 patients au total ont été exposés à des doses de 30 à 70 mg de chloroprocaïne à 1 % pour l’induction d’une rachianesthésie. De plus, 393 patients ont été inscrits à une étude prospective observationnelle de phase IV sur l’innocuité, qui évaluait les événements neurologiques indésirables, comme les symptômes neurologiques transitoires et le syndrome de la queue de cheval. Dans l’ensemble, Clorotekal a été bien toléré. Les événements indésirables (EI) les plus fréquemment observés dans les essais cliniques étaient liés au système cardiovasculaire (hypotension, bradycardie), au système nerveux (paresthésie, hypotonie) ou à l’intervention (douleur au point d’injection, complication de l’anesthésie). Aucun décès ni EI grave ou imprévu n’a été signalé.

La demande comprenait cinq rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) couvrant la période de mars 2012 à mars 2022, dans lesquels il est estimé que 958 260 patients dans le monde avaient été exposés à la chloroprocaïne à 1 %. À la date limite d’examen des données, 141 EI graves et 159 EI non graves avaient été signalés de façon spontanée, alors que 43 EI graves avaient été signalés de façon non spontanée, comme dans le cadre d’essais cliniques. Les EI les plus courants comprenaient des complications de l’intervention, des troubles du système nerveux et des troubles cardiovasculaires. Des EI graves, comme un arrêt cardiaque et une lésion neurologique (syndrome de la queue de cheval et symptômes neurologiques transitoires), ont été signalés après la commercialisation. Comme ces événements étaient peu fréquents et correspondaient au profil d’innocuité connu des anesthésiques locaux et de la rachianesthésie, ils n’ont pas empêché l’approbation; le risque est en outre atténué par l’ajout d’un encadré sur les Mises en garde et précautions importantes dans l’étiquetage.

Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Clorotekal chez l’humain sont en grande partie corroborées par des articles publiés et l’étiquette de produits étrangers. La concentration plasmatique de la chloroprocaïne et de son métabolite, l’acide 2-chloro-4-aminobenzoïque (ACBA), ainsi que l’excrétion urinaire de l’ACBA ont été analysées, comme critères d’évaluation secondaires, dans l’étude CHL1/02-2014 de phase II sur la détermination de la posologie, l’innocuité et la pharmacocinétique. En raison de sa courte demi-vie, la chloroprocaïne n’était pas quantifiable dans le plasma après l’injection rachidienne, tandis que le métabolite ACBA était quantifiable dans la plupart des échantillons de plasma (5, 10, 30 et 60 minutes). La concentration d’ACBA a augmenté dans le plasma après l’injection rachidienne du composé d’origine et a atteint un pic 30 minutes après l’injection. La concentration plasmatique d’ACBA était proportionnelle à la dose à toutes les doses analysées. Le pourcentage d’ACBA excrété était d’environ 1,70 % pour les trois doses. Le promoteur n’a pas mené d’études utilisant la chloroprocaïne intrathécale sur des personnes souffrant d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique, de problèmes cardiaques ou d’autres troubles qui pourraient avoir une incidence sur l’innocuité ou l’efficacité, comme un déficit en pseudocholinestérase. Ces renseignements sont indiqués dans la monographie de produit.

D’après l’ensemble des données cliniques, y compris le programme d’essais cliniques et dix années de commercialisation à l’étranger, les avantages de Clorotekal pour la rachianesthésie dans le cadre d’interventions de courte durée ont été démontrés. Les risques recensés liés à la toxicité cardiovasculaire et neurologique correspondent au profil d’innocuité bien établi de la chloroprocaïne et ont été atténués par des énoncés dans l’étiquetage et des activités adéquates de pharmacovigilance post-commercialisation.

Le promoteur a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques pour Clorotekal qui, après examen par la Direction des produits de santé commercialisés, a été jugé acceptable.

L’information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Clorotekal indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

Consécutivement à l’examen et aux révisions demandées, l’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages-méfaits-incertitudes de Clorotekal (10 mg/ml) est favorable pour l’indication demandée, dans la mesure où ce produit est utilisé dans le respect des recommandations énoncées dans la monographie de produit approuvée. Un avis de conformité a donc été recommandé.

Pour plus de détails sur Clorotekal, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.