Sommaire de décision réglementaire portant sur Daybue

Cette présentation de drogue nouvelle a été déposée en vue d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Daybue (trofinétide), qui est destiné au traitement du syndrome de Rett chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus. La présentation a été déposée et examinée dans le cadre de la Politique sur l’évaluation prioritaire.

Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental progressif et sévère lié au chromosome X qui touche environ 1 fille sur 10 000 à 15 000. Il se manifeste généralement par la perte de l’aptitude à communiquer, la perte de la motricité fine et globale, l’apparition de mouvements des main répétitifs, et une évolution en quatre stades caractéristiques : 1) stagnation précoce; 2) régression rapide; 3) stabilisation apparente; et 4) détérioration motrice.

Un grand nombre de personnes atteintes du syndrome de Rett présentent des comorbidités multisystémiques qui évoluent au cours de la vie. Ces comorbidités comprennent souvent des crises convulsives, la scoliose, des troubles gastro‑intestinaux, des troubles du sommeil, des troubles du comportement, des troubles moteurs, l’apraxie, des troubles de la vision, la dysautonomie et des retards de croissance. Les problèmes cardiorespiratoires sont la principale cause de décès liée au syndrome de Rett; 26 % des décès sont soudains et inattendus. Le taux de décès annuel des personnes atteintes du syndrome de Rett se situe entre 1 et 2 %, mais plus de 70 % des personnes qui présentent la forme classique du syndrome de Rett vivent jusqu’à 50 ans. Une supervision longitudinale est requise, car les effets physiques, comportementaux et cognitifs du syndrome de Rett ne permettent pas de vivre en autonomie : des soins et de l’aide sont nécessaires pour tous les aspects du quotidien durant la vie entière. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement approuvé au Canada contre les principaux symptômes du syndrome de Rett.

Les données appuyant l’efficacité de Daybue (trofinétide) pour le traitement du syndrome de Rett s’appuient sur six études cliniques menées sur 260 personnes distinctes atteintes du syndrome de Rett. Ces études, qui consistent en un essai pivot unique (ACP‑2566‑003), deux études de prolongation ouvertes (ACP‑2566‑004 [40 semaines] et ACP‑2566‑005 [32 semaines]), deux études justificatives de phase 2 (Neu‑2566‑RETT‑001 et Neu‑2566‑RETT‑002) et une étude ouverte sur des enfants de 2 à 4 ans atteints du syndrome de Rett (ACP‑2566‑009), ont été présentées pour appuyer l’extrapolation de l’efficacité aux enfants de moins de 2 ans atteints du syndrome de Rett. D’autres données sur l’innocuité ont été obtenues de personnes atteintes d’autres problèmes de santé et d’insuffisance rénale qui avaient reçu au moins une dose de Daybue.

L’essai pivot (ACP‑2566‑003) était une étude randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo d’une durée de 12 semaines. Au total, 187 patientes de sexe féminin de 5 à 20 ans atteintes du syndrome de Rett classique et présentant une mutation pathogène connue du gène MECP2 (protéine‑2 de liaison au méthyl‑CpG) participaient à l’étude. Toutes les patients devaient avoir un score entre 10 et 36 à l’échelle de sévérité clinique du syndrome de Rett, et un score de 4 ou plus à l’impression clinique globale de la gravité. Les patientes ont été stratifiées en fonction de l’âge et de la gravité de la maladie, puis réparties aléatoirement selon une proportion de 1:1 entre un groupe placebo (N = 94) et un groupe traité au trofinétide (N = 93). Deux critères d’effet co‑primaires ont été évalués : un questionnaire comportemental sur le syndrome de Rett (RSBQ) consistant en 45 questions remplies par le fournisseur de soins, et une échelle d’impression globale clinique (CGI‑I) remplie par le clinicien et mesurée à l’aide d’une échelle de Likert à 7 points.

Les deux critères d’effet co‑primaires ont présenté des améliorations statistiquement significatives, notamment une modification moyenne de -3,1 (IC à 95 % : -5,7, -0,6; p < 0,0175; indice d de Cohen : 0,37) du score RSBQ (entre le début de l’essai et la semaine 12) selon la méthode des moindres carrés (MMC) avec un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) et une différence de -0,3 (IC à 95 % : -0,5, -0,1; p < 0,0030; indice d de Cohen : 0,47) du score à l’échelle CGI‑I selon la MMC avec un MMMR. Les analyses de sensibilité appuyaient l’analyse primaire; cependant, les taux élevés d’abandons allaient à l’encontre de l’hypothèse des données manquantes aléatoirement sur laquelle s’appuyait le MMMR, et la levée de l’aveugle à la suite des épisodes de diarrhée a créé un biais supplémentaire.

Le questionnaire RSBQ est un instrument bien validé qui est conçu pour faire ressortir les principaux signes et symptômes du syndrome de Rett et pour distinguer les personnes atteintes du syndrome de Rett de celles ayant une déficience intellectuelle sévère ou profonde due à d’autres facteurs. L’échelle d’impression globale clinique (CGI‑I) est bien établie pour évaluer les troubles neurodéveloppementaux, et une échelle propre au syndrome de Rett a été mise au point précisément pour évaluer l’évolution (amélioration ou détérioration) de l’état des personnes atteintes du syndrome de Rett. La présence d’une amélioration à chacune de ces deux mesures au niveau individuel a été interprétée comme un changement important sur le plan clinique. L’importance clinique de l’ampleur du changement des critères d’effet co‑primaires (scores RSBQ et CGI‑I) à l’échelle du groupe était moins claire; en outre, elle a été difficile à évaluer en raison de l’absence d’une différence minimale d’importance clinique clairement établie à l’égard de ces mesures pour le syndrome de Rett.

Les taux d’effets indésirables lors de l’essai pivot étaient plus élevés dans le groupe traité par Daybue que dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus courants chez les patientes traitées par Daybue comparativement aux patientes traitées par placebo étaient la diarrhée (80,6 % contre 19,1 %), les vomissements (26,9 % contre 9,6 %), la perte de poids (12,9 % contre 4,7 %), les crises convulsives (8,6 % contre 5,3 %), la pyrexie (8,6 % contre 4,3 %) et la perte d’appétit (5,4 % contre 2,1 %). Quatre décès ont été signalés parmi les patientes traitées par Daybue (toutes recrutées dans l’étude ACP‑2566‑005); trois de ces décès ont été considérés comme liés au traitement (les causes de décès étaient les suivantes : mort subite inexpliquée en épilepsie, arrêt cardiaque, et aspiration du contenu de l’estomac). Les effets indésirables présentant un intérêt particulier étaient l’allongement de l’intervalle QTc, la diarrhée, les vomissements et la pneumonie par aspiration. Ces effets sont décrits dans les sections Mises en garde et précautions et Surveillance et tests de laboratoire de la monographie de produit (MP) approuvée.

Dans l’essai pivot et les études de prolongation ouverte connexes (N = 178), des effets indésirables ont nécessité l’ajustement de la dose chez 109 patientes différentes (61,2 %) et l’arrêt du médicament à l’étude ou l’abandon de l’étude chez 77 patientes différentes (43,3 %). Quatre‑vingt‑cinq pour cent (85 %) des patientes traitées par Daybue ont fait de la diarrhée. Un médicament antidiarrhéique a été administré en concomitance à 126 (70,8 %) des patientes, et un médicament destiné à réduire les mouvements propulsifs (lopéramide) a été administré en concomitance à 103 (57,9 %) des patientes. Le pourcentage de patientes ayant présenté des effets indésirables graves est passé de 3,2 % (N = 3) dans l’essai pivot à 12,3 % (N = 19) dans l’étude ACP‑2566‑004 et à 29,9 % (N = 23) dans l’étude ACP‑2566‑005.

Comme le médicament est destiné à être pris en continu durant la vie entière, la question de la tolérance est particulièrement importante pour l’étiquetage du produit et l’évaluation des aspects cliniques. Des considérations et des recommandations liées à la dose figurent dans la MP pour atténuer le risque d’effets indésirable chez les personnes atteintes du syndrome de Rett. Elles comprennent l’augmentation lente de la dose jusqu’à la dose recommandée, la réduction temporaire de la dose en cas d’effets indésirables intolérables, et la modification de la dose pour les personnes atteintes d’insuffisance rénale. La MP recommande aussi d’arrêter le traitement par Daybue si la personne est incapable de tolérer la dose recommandée sur une longue période, car l’efficacité du médicament n’a pas été démontrée aux doses plus faibles. Elle recommande aussi d’arrêter le traitement par Daybue si la personne n’en retire aucun avantage après 12 mois d’utilisation, puisque le traitement n’offre aucun avantage supplémentaire après 1 an.

L’exclusion des patientes atteintes de formes peu courantes du syndrome de Rett des 6 études cliniques (Neu‑2566‑RETT‑001, Neu‑2566‑RETT‑002, ACP‑2566‑003, ACP‑2566‑004, ACP‑2566‑005 et ACP‑2566‑009) s’est traduite par un manque de données sur l’efficacité clinique et l’innocuité de Daybue chez les personnes atteintes d’une forme non classique du syndrome de Rett. Bien que le mécanisme d’action de Daybue demeure incompris et que des questions persistent quant aux sous‑groupes de personnes atteintes du syndrome de Rett les plus susceptibles de bénéficier de Daybue, l’extrapolation d’une indication aux sous‑groupes de personnes atteintes d’une forme non classique du syndrome de Rett (p. ex. hommes, forme atypique, variant) a été jugée acceptable, en partant du principe que la physiopathologie sous‑jacente de la maladie est toujours similaire. Ces restrictions relatives à l’utilisation figurent dans la MP à titre d’information pour le prescripteur.

L’information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Daybue indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

L’examen des données comparatives de biodisponibilité a révélé qu’un repas hyperlipidique et hypercalorique n’affectait pas de façon notable le taux et l’étendue de l’exposition au trofinétide dans la préparation commerciale de Daybue.

Acadia Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Daybue. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR a été conçu pour décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, présenter un plan de surveillance et, au besoin, décrire les mesures qui seront mises en place pour atténuer les risques associés au produit.

L’étiquetage final et la MP ont été jugés acceptables.

Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental rare pour lequel il existe un grand besoin. Par conséquent, un essai pivot unique et des données limitées sur l’exposition à long terme à Daybue chez des personnes atteintes du syndrome de Rett ont été jugés acceptables. Les légères améliorations des principaux symptômes du syndrome de Rett qui ont été observées chez un certain nombre de participantes au programme de développement clinique sont importantes, compte tenu du niveau élevé de déficience que présentaient ces personnes au départ et de l’effet marqué que peuvent avoir ces légères améliorations sur le quotidien des personnes atteintes du syndrome de Rett et de leurs soignants. Des mesures d’atténuation des risques et d’étiquetage ont été prises pour assurer l’innocuité des ordonnances de Daybue.

Dans l’ensemble, le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes est jugé favorable pour l’indication approuvée lorsque Daybue est utilisé dans les conditions d’emploi recommandées dans la MP approuvée. Un avis de conformité est donc recommandé.

Pour plus de détails sur Daybue, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.