Sommaire de décision réglementaire portant sur Casgevy

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN), déposée par Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated et acceptée dans le cadre de la procédure d’évaluation prioritaire, vise à obtenir une autorisation de mise en marché pour Casgevy, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Casgevy est un produit thérapeutique ex vivo à base de cellules souches hématopoïétiques autologues éditées par CRISPR/Cas9, proposée pour le traitement des patients âgés de 12 ans ou plus atteints soit de drépanocytose avec des crises vaso-occlusives (CVO) récurrentes, soit de thalassémie β dépendante des transfusions. Après examen des données incluses dans la PDN, l’indication proposée par le promoteur a été acceptée.

Casgevy est un traitement autologue à base de cellules souches hématopoïétiques composées de cellules CD34-positives dans lesquelles la région de la séquence activatrice spécifique aux érythroïdes du gène BCL11A a été interrompue à l’aide de la technologie CRISPR/Cas9. L’édition génique ex vivo de ces cellules entraîne une réactivation de l’expression de la protéine gamma-globine et une augmentation de la production d’hémoglobine fœtale (HbF) dans les cellules progénitrices érythroïdes après la perfusion et la greffe des cellules chez des patients ayant subi un conditionnement myéloablatif. La production à long terme d’HbF par Casgevy améliore les effets des hémoglobinopathies (c’est-à-dire la drépanocytose sévère et la thalassémie bêta dépendante des transfusions) chez les patients qui reçoivent cette thérapie.

L’étude 121 est une évaluation multicentrique comparative d’études à une seule branche en cours sur Casgevy chez des patients atteints de drépanocytose sévère âgés de 12 à 35 ans et ayant présenté au moins deux crises vaso-occlusives (CVO) sévères au cours des deux années précédant la sélection. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients n’ayant pas présenté de CVO sévère pendant au moins 12 mois consécutifs, à tout moment au cours des 24 premiers mois suivant la perfusion de Casgevy (VF12). L’étude 111 est une évaluation multicentrique comparative d’études à une seule branche en cours sur Casgevy chez des patients atteints de thalassémie β dépendante des transfusions (TDT), âgés de 12 à 35 ans et ayant des antécédents de besoin de 100 ml/kg/an ou 10 unités/an de transfusions de globules rouges (GR) au cours des deux années précédant l’inscription. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients parvenant à ne pas recevoir de transfusion de globules rouges (GR) pendant 12 mois consécutifs (TI12), défini comme le maintien d’une Hb moyenne pondérée ≥ 9 g/dl sans transfusion de GR pendant au moins 12 mois consécutifs à n’importe quel moment au cours des 24 premiers mois suivants la perfusion de Casgevy.

La grande majorité des patients atteints de drépanocytose et de TDT étudiés ont obtenu un bénéfice cliniquement significatif avec le traitement Casgevy. Vingt-neuf des trente patients atteints de drépanocytose qui constituaient l’ensemble primaire d’efficacité ont obtenu un VF12 (aucune crise vaso-occlusive pendant une période de douze mois consécutifs) et les trente patients n’ont pas été hospitalisés en raison de crises vaso-occlusives. Trente-neuf des quarante-deux patients atteints de TDT ont obtenu un TI12 (aucune transfusion de globules rouges pendant douze mois consécutifs). Les trois patients qui n’ont pas atteint le TI12 ont vu leurs besoins en volume de transfusion de globules rouges diminuer de 83,4 %, 86,9 % et 98,5 %, et leur fréquence de transfusion diminuer de 82,4 %, 73,4 % et 96,0 %, respectivement, par rapport à leurs besoins initiaux. Les résultats primaires sont étayés par des augmentations soutenues de l’hémoglobine fœtale chez les patients atteints de drépanocytose et de TDT. Dans l’ensemble, les résultats constituent des améliorations significatives par rapport aux thérapies actuellement disponibles.

Les problèmes de sécurité sont principalement liés à la chimiothérapie myéloablative au busulfan. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la neutropénie fébrile, les maux de tête et la stomatite. Une réaction indésirable grave (RIG) (grade 4) de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH; ou syndrome d’activation des macrophages) a été considérée comme possiblement liée à Casgevy, et non au busulfan, chez un patient atteint de TDT, ce qui pourrait également être lié à un événement de syndrome de prise de greffe sévère. Le promoteur continuera à suivre les patients traités afin de surveiller les effets secondaires rares potentiels de cette thérapie génique, tels que l’oncogenèse hématologique qui pourrait survenir si l’édition se produit sur un site hors cible critique au sein des cellules CD34⁺. Il est également possible que la greffe de neutrophiles échoue et, dans ce cas, le patient devra recevoir une perfusion de cellules CD34⁺ non modifiées et ne tirera aucun avantage de Casgevy.

Le profil avantage-risque de Casgevy est considéré comme positif et cette thérapie a le potentiel de fournir une efficacité sans précédent chez les personnes souffrant d’hémoglobinopathies bêta telles que la drépanocytose et le TDT et pour lesquelles il existe actuellement des options thérapeutiques limitées.

La dose minimale recommandée de Casgevy est de 3 × 10⁶ cellules CD34⁺ viables/kg.

Un plan de gestion des risques (PGR) pour Casgevy a été examiné et jugé acceptable par Santé Canada.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentés pour Casgevy ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

Après examen et mise en œuvre des révisions demandées par Santé Canada, l’étiquetage final et la monographie du produit sont acceptables.

Un avis de conformité a été recommandé.

Pour de plus amples renseignements sur Casgevy, veuillez consulter la monographie du produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la page Recherche de produits pharmaceutiques en ligne.