Sommaire de décision réglementaire portant sur la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford

Cette Présentation de drogue nouvelle (PDN) clinique ou concernant les caractéristiques / chimiques et la fabrication a été déposée pour obtenir une autorisation de commercialisation pour la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford (0,3 % de nifédipine et 1,5 % de lidocaïne poids / poids) (i) pour le traitement des fissures anales habituellement associées à l’hypertonie du sphincter anal, (ii) pour utilisation dans les cas de fissures anales aiguës et chroniques situées dans les régions endorectale et périanale, (iii) pour le soulagement de la douleur liée aux fissures, (iv) pour guérir les fissures anales, (v) pour réduire la récurrence des fissures anales, (vi) pour réduire la pression moyenne et au repos chez les patients atteints de fissures anales, (vii) pour réduire la douleur post-hémorroïdectomie, (viii) pour soulager la douleur des thromboses hémorroïdaires et (ix) pour guérir les thromboses hémorroïdaires.

Après examen du dossier des données présentées, Santé Canada a autorisé la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford pour les adultes afin de gérer les fissures anales primaires chroniques qui ne se sont pas améliorées avec l’utilisation d’émollients fécaux et d’agents anesthésiques topiques.

Cette présentation a été déposée en tant que présentation fondée sur des données de tierces parties (PDTP), conformément à la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation).

Le promoteur a demandé l’homologation de différentes indications liées à la prise en charge des fissures anales, des hémorroïdes et de la douleur post‑hémorroïdectomie. Cependant, les études fournies à l’appui des indications liées aux hémorroïdes et à la douleur post-hémorroïdectomie n’étaient pas acceptables, principalement en raison de la conception déficiente de l’étude et des résultats d’efficacité insatisfaisants.

Les indications proposées pour les fissures anales étaient soutenues par les résultats d’une étude pivot de phase 3 randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles (étude P0001/98) réalisée en Italie auprès de 110 patients atteints de fissures anales primaires depuis au moins deux mois et qui ne se sont pas améliorés avec l’utilisation d’émollients fécaux et d’agents anesthésiques topiques. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour une application de 3 g de crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford ou de 3 g d’acétate d’hydrocortisone à 1,0 % et de pommade de chlorhydrate de lidocaïne à 1,5 % par voie périanale et rectale deux fois par jour pendant 21 jours. La conception de l’essai clinique était acceptable et la population sélectionnée représentait la population indiquée. Le principal paramètre d’efficacité était le taux de patients dont la fissure anale était complètement ou presque complètement guérie au 21^e jour du traitement. Le principal paramètre secondaire cliniquement pertinent était le taux de patients sans douleur au 21^e jour. Cependant, ce paramètre et d’autres paramètres secondaires n’étaient pas contrôlés par multiplicité.

Après 21 jours de traitement, la proportion de patients dont les fissures anales étaient complètement ou presque complètement guéries était statistiquement beaucoup plus élevée dans le groupe traité au moyen de la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford (94,5 %) par rapport au groupe témoin (16,4 %), pour une différence entre les groupes de 78,1 % (valeur p < 0,001). On a signalé un taux plus élevé d’absence de douleur anale dans le groupe traité au moyen de la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford (87,3 %) par rapport au groupe témoin (10,9 %), pour une différence entre les groupes de 76,4 %.

Les données d’innocuité de l’étude pivot P001/98 n’ont révélé aucune réaction indésirable et un cas d’hyperémie locale au cours de l’examen de l’anuscope (1,7 % des 55 patients du groupe de traitement). On n’a signalé aucun changement important de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque ou de l’électrocardiogramme (ECG). Les données sur l’innocuité d’une autre étude de phase 3, l’étude Antro‑01‑05, effectuée chez des patients ayant eu une hémorroïdectomie, ont également été prises en compte en raison de la plus grande taille de l’échantillon de l’étude et des lésions anorectales plus étendues, ce qui peut augmenter l’absorption systémique et les effets systémiques indésirables. Elle comprenait 270 patients qui ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir 3 g deux fois par jour de la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford ou d’une crème de lidocaïne à 1,5 % pendant 14 jours. Les résultats ont démontré que les taux d’événements et de réactions indésirables n’étaient pas très différents; un événement indésirable grave non lié au médicament a été signalé dans chaque groupe de traitement. Un cas de mal de tête attribué au traitement par la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford a entraîné l’arrêt du traitement. On n’a signalé aucune variation importante de la pression artérielle ou du rythme cardiaque. Les données après la commercialisation n’ont révélé aucun signal inattendu lié à l’innocuité.

Les profils d’innocuité de la nifédipine et de la lidocaïne sont bien connus, car ces médicaments ont été autorisés à être utilisés au Canada et au niveau international depuis des décennies. Les risques comprennent la méthémoglobinémie, une hypotension grave, une aggravation de l’angine de poitrine et des arythmies cardiaques qui pourraient être graves et potentiellement mortelles. De nombreuses interactions médicamenteuses potentielles sont possibles, notamment avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP) (à la fois la nifédipine et la lidocaïne sont métabolisées par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP1A2), ainsi qu’avec la digoxine, les anticoagulants, les médicaments antiarythmiques et les agents inducteurs de méthémoglobine, en plus des agents bêta‑bloquants pour la nifédipine. Tous les risques connus ont été atténués par un étiquetage adéquat, y compris les contre‑indications, les mises en garde et les précautions, ainsi que les interactions médicamenteuses. Les risques sont en outre atténués par les données de pharmacocinétique clinique, qui ont démontré que la C_max moyenne (concentration sanguine maximale de médicament) était inférieure aux niveaux toxiques établis de la nifédipine et de la lidocaïne.

Les risques ont été communiqués dans la monographie de produit approuvée et continueront d’être surveillés après la commercialisation, conformément au Plan de gestion des risques, avec des activités de pharmacovigilance courantes.

Les renseignements sur les caractéristiques chimiques et la fabrication présentés pour la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford ont démontré que les substances médicamenteuses et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon uniforme pour répondre aux spécifications approuvées.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford a été jugé favorable pour l’indication approuvée lorsqu’il est utilisé dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Un avis de conformité (AC) a donc été recommandé.

Pour plus de détails sur la crème de nifédipine et de chlorhydrate de lidocaïne Seaford, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.