Sommaire de décision réglementaire portant sur Kloxxado

Cette présentation de drogue nouvelle visait l’obtention d’une autorisation de mise en marché pour Kloxxado (chlorhydrate de naloxone), une pulvérisation nasale à dose mesurée de 8 milligrammes (mg), pour le traitement d’urgence des surdoses aux opioïdes connues ou présumées se traduisant par une dépression de l’appareil respiratoire et/ou du système nerveux central chez les patients adultes et pédiatriques. Cette indication serait conforme aux critères pour l’obtention d’une désignation éthique, ce qui permettrait une distribution publique à grande échelle sans passer par un praticien de la santé.

À la suite de l’examen des données présentées, et compte tenu des risques associés à l’utilisation d’une dose de 8 mg de naloxone chez certaines personnes vulnérables, Santé Canada a limité l’homologation de Kloxxado (préparation pour pulvérisation nasale de 8 mg de chlorhydrate de naloxone) au traitement des surdoses aux opioïdes connues ou présumées se manifestant par une dépression de l’appareil respiratoire et/ou du système nerveux central. Cette modification de l’indication restreint l’autorisation du médicament à un statut de prescription, de manière à garantir que les populations vulnérables reçoivent une éducation et une formation adéquates sur l’utilisation de Kloxxado.

Pour appuyer l’innocuité et l’efficacité de Kloxxado (pulvérisation nasale de 8 mg de naloxone) pour le traitement des surdoses aux opioïdes connues ou présumées se manifestant par une dépression de l’appareil respiratoire et/ou du système nerveux central chez les patients adultes et pédiatriques, le promoteur a déposé une présentation de drogue nouvelle (PDN) comprenant des études publiées ainsi que deux études biopharmaceutiques pivots comparatives.

Les deux études biopharmaceutiques pivots ont comparé Kloxxado (8 mg de chlorhydrate de naloxone administré par voie nasale) à des injections de chlorhydrate de naloxone administrées par voie intramusculaire (0,4 mg) et par voie intraveineuse (2 mg). Il importe de souligner que l’administration de 2 mg par voie intraveineuse est une intervention réservée aux professionnels de la santé. Les données comparatives sur la biodisponibilité issues des études ont révélé qu’entre 2 et 30 minutes post-administration, Kloxxado produit des concentrations de naloxone 10 à 15 fois plus élevées dans le plasma sanguin que le produit de référence (0,4 mg de chlorhydrate de naloxone administré par voie intramusculaire).

Certains premiers intervenants ont signalé une hausse du nombre de doses de naloxone utilisées pour renverser les effets d’une surdose en présence d’opioïdes illicites puissants. Il a donc été suggéré que l’élévation des doses de naloxone pourrait être bénéfique dans ces circonstances. Toutefois, les données et les études publiées jointes à la présentation n’appuient pas la supériorité de Kloxxado 8 mg par rapport aux autres produits à base de naloxone autorisés au Canada. Bien que ces données ne soient pas nécessaires pour l’homologation de Kloxxado, elles ont été utilisées pour établir son statut règlementaire de prescription.

Innocuité

Le promoteur a présenté huit études animales de toxicité à doses répétées et deux études de toxicité chez les jeunes animaux pour appuyer l’innocuité non-clinique d’une préparation de naloxone comprenant 20 % d’éthanol et 5 % de propylène glycol. L’examen toxicologique a révélé que la préparation était généralement bien tolérée, mis à part des effets transitoires d’intensité légère à modérée. Les résultats de trois études sur les impuretés, jointes à la présentation, ont aussi été jugés acceptables.

Du point de vue clinique, les trois études biopharmaceutiques jointes à la présentation (une étude pilote et deux études pivots) n’ont fait ressortir aucun signal de problème lié à l’innocuité. Cependant, ces études ont été menées auprès d’adultes sains qui n’avaient pas été exposés aux opioïdes. Plus spécifiquement, aucune des trois études n'incluait d’enfants, des femmes enceintes ou des adultes exposés aux opioïdes. L’évaluation de l’innocuité clinique de Kloxxado chez les personnes exposées aux opioïdes est fondée uniquement sur les études sélectionnées parmi les quelque deux cents publications d'études cliniques de référence jointes à la présentation et sur des recherches documentaires supplémentaires. Les études peuvent uniquement être considérées comme des études complémentaires, et non des études pivots, en raison des différences sur le plan de la posologie et du manque de détails dans les publications. La plupart des risques pour la santé constatés étaient déjà connus et mentionnés dans la monographie de produit (MP). Cependant, les lignes directrices relatives au traitement recommandent la titration de la naloxone dans certaines populations afin de réduire le risque accru de syndrome aigu de sevrage aux opioïdes (SASO). Autrement dit, l’administration de doses élevées de naloxone peut déclencher un SASO chez les femmes enceintes ayant une dépendance aux opioïdes et provoquer une fausse couche. En outre, le SASO peut être fatal pour les nouveau‑nés dépendants aux opioïdes et entraîner des symptômes graves de sevrage aux opioïdes ainsi que des comportements agressifs chez les personnes dépendantes aux opioïdes de tout âge. Bien que les avantages du traitement d’une surdose aux opioïdes l’emportent toujours sur les risques, même si un SASO est possible, des soins de suivi d’urgence prodigués par un professionnel de la santé peuvent réduire les problèmes d’innocuité, et les incertitudes, pour les personnes nécessitant un traitement immédiat. Comme le risque de SASO pourrait être accru avec Kloxxado en raison de sa dose plus élevée et de l’incapacité de l’ajuster, la surveillance par un professionnel de la santé est nécessaire pour ces personnes. Il est donc recommandé d’homologuer Kloxxado à titre de produit vendu sur ordonnance, de manière à permettre l’éducation et la formation des personnes qui recevront une prescription pour ce médicament. Des mises en garde à propos du traitement, du suivi et de l’éducation pour ces personnes figurent dans la MP.

Profil des avantages, des méfaits et des incertitudes

La présentation ne comprenait pas de données probantes en faveur de l’augmentation de l’efficacité avec Kloxxado (8 mg par voie nasale) comparativement à celle des autres produits à base de naloxone disponibles pour renverser les effets d’une surdose aux opioïdes. Une désignation éthique permettrait d’utiliser le produit dans des situations d’urgence sans supervision par un praticien et éventuellement de distribuer des trousses de naloxone à emporter à la maison. Compte tenu du risque de SASO chez les personnes vulnérables nécessitant des soins médicaux de suivi, ainsi que de la disponibilité au Canada d’autres produits à base de naloxone approuvés avec une désignation éthique et pouvant être utilisés dans ces situations, le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes de Kloxxado est positif uniquement à titre de produit devant être vendu sur ordonnance. Le statut de prescription permettra d’éduquer les professionnels de la santé et les patients sur l’importance de ces risques majeurs avant la distribution.

Pour plus de détails sur Kloxxado, veuillez consulter la MP approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.