Sommaire de décision réglementaire portant sur Zoryve

On a déposé ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) – clinique/chimie et fabrication (CLIN/C et F) pour Zoryve (mousse de roflumilast à 0,3 % p/p) afin d’obtenir une autorisation de commercialisation après l’avis de conformité (après l’AC) pour une nouvelle indication et une nouvelle forme posologique.

La nouvelle indication recommandée pour Zoryve (mousse de roflumilast 0,3 % p/p) était pour le traitement topique de la dermatite séborrhéique chez les patients âgés de neuf ans et plus. Les données d’innocuité et d’efficacité présentées pour les patients âgés de neuf à 17 ans étaient limitées. Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation pour la mousse Zoryve à 0,3 % dans la population pédiatrique principalement à partir de l’extrapolation des données générées à partir de patients adultes. La formulation et la dose pour cette indication étaient de 0,3 % p/p de mousse appliquée une fois par jour par voie topique sur les zones affectées.

Le promoteur a précédemment reçu un avis de conformité (AC) pour la formulation en crème de Zoryve (crème de roflumilast à 0,3 % p/p) le 28 avril 2023, pour le traitement topique du psoriasis en plaques, y compris le traitement du psoriasis dans les zones intertrigineuses, chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Zoryve (mousse de roflumilast à 0,3 %) administré une fois par jour (QD) a démontré des profils d’innocuité et d’efficacité acceptables au cours de l’étude pivot de phase 3 ARQ‑154‑304. L’étude de phase 3 ARQ‑154‑304 était une étude de huit semaines à groupes parallèles, à double insu et contrôlée par excipient portant sur l’innocuité et l’efficacité de la mousse de roflumilast à 0,3 % administrée QD chez des participants adultes (âgés de 18 à 87 ans) et des participants adolescents (âgés de neuf à 17 ans) atteints de dermatite séborrhéique modérée à grave touchant jusqu’à 20 % de la surface corporelle (SC). L’étude de phase 3 a atteint l’objectif principal de la réussite du traitement selon le score d’Évaluation globale selon le chercheur (IGA) à la huitième semaine comparativement à l’excipient. L’étude de phase 3 a démontré qu’un nombre beaucoup plus élevé de participants traités au moyen de la mousse de roflumilast (n = 304) ont obtenu la réussite du traitement selon le score IGA à la huitième semaine par rapport aux participants traités à l’aide de l’excipient (n = 153) (roflumilast 79,5 % par rapport à l’excipient 58,0 %, rapports de cotes [RC] [intervalle de confiance (IC) à 99 %] 2,79 [1,51, 5,51]; différence de proportion [IC à 99 %] 20,6 % [8,19, 33,01]; p < 0,0001). Cette étude a également signalé des améliorations importantes des principaux symptômes de la dermatite séborrhéique, comme le démontrent les réalisations des paramètres secondaires des changements de l’érythème et de la gravité de la desquamation, ainsi que la réussite du traitement selon l’échelle d’évaluation numérique de l’intensité des pires démangeaisons (WI‑NRS).

La majorité des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) dans le groupe traité au moyen de la mousse de roflumilast étaient légers (43 participants [14,1 %]) ou modérés (23 participants [7,6 %]). Quatre participants (1,3 %) ont eu des EIT graves (deux événements de diabète sucré de type 2, de l’augmentation du taux de potassium sanguin et de kérato‑acanthome; tous les EIT graves qui ont été considérés comme étant sans lien avec le traitement). Les événements indésirables survenus le plus fréquemment (plus de 1 %) dans le groupe traité au moyen du roflumilast étaient la COVID‑19 (11 participants [3,6 %] sur 304), les nausées (cinq participants [1,6 %]), les infections urinaires (quatre participants [1,3 %]) et la naso‑pharyngite (quatre participants [1,3 %]). Tous les événements de nausée étaient légers et l’un a été considéré comme possiblement lié au traitement. Parmi les deux participants du groupe traité au moyen du roflumilast qui ont interrompu le traitement en raison d’un EIT, seul un participant a interrompu le traitement en raison d’EIT considérés comme étant probablement liés au roflumilast (douleurs abdominales et diarrhée modérée, ainsi qu’une hématochézie légère). Ces EIT ont disparu après l’arrêt du traitement. Les événements indésirables de nausées et de diarrhées sont présentés dans la monographie de produit (PM) étant donné que les inhibiteurs de la PDE‑4 ont été associés à des événements indésirables gastro‑intestinaux. Dans l’ensemble, les données de l’étude de phase 3 ont démontré que l’application topique quotidienne pendant huit semaines de la mousse de roflumilast à 0,3 % a présenté un profil d’innocuité acceptable avec une faible occurrence d’EIT de gravité légère et modérée, ainsi que des améliorations cliniquement importantes des principaux symptômes de la dermatite séborrhéique.

L’utilisation d’un seul essai de phase 3 était acceptable en partie en raison des similitudes dans la composition de la mousse de roflumilast à 0,3 % et de la crème de roflumilast approuvée à 0,3 %. On a obtenu de solides résultats en matière d’innocuité et d’efficacité de l’étude complémentaire de phase 2a ARQ‑154‑203 (n = 226), qui était similaire à l’étude de phase 3 en termes de conception de l’étude, de rapport de répartition aléatoire et de durée du traitement, justifiant davantage le recours à une seule étude de phase 3. De plus, les données de l’étude de phase 2 à long terme ouverte ARQ‑154‑214 (n = 408) ont démontré un profil d’innocuité comparable à celles de l’étude de phase 3 et n’ont démontré aucune donnée probante de diminution de l’efficacité pour une période allant jusqu’à 52 semaines. De plus, les données d’innocuité regroupées des études de phase 3 et de phase 2a ont démontré que la plupart des EIT étaient soit légers, soit modérés et que moins de 1 % de ces événements ont entraîné l’arrêt du traitement au moyen de la mousse de roflumilast à 0,3 %. Les EIT ayant entraîné l’arrêt du médicament à l’étude et considérés comme étant liés au traitement au moyen du roflumilast étaient des douleurs abdominales, de la diarrhée et de l’hématochézie chez un participant, ainsi que des douleurs au site d’application chez un autre participant. Ces EIT liés au roflumilast ont disparu d’eux‑mêmes après l’arrêt du traitement. L’analyse du sous‑groupe des données d’innocuité regroupées contrôlées par excipient n’a pas soulevé de préoccupations en matière d’innocuité chez les participants ayant reçu la mousse de roflumilast à 0,3 %.

Les données pédiatriques sur l’innocuité et l’efficacité chez les participants âgés de neuf à 17 ans de l’étude de phase 3 étaient limitées à 32 participants. Il n’y avait aucune préoccupation en matière d’innocuité parmi les participants pédiatriques. La proportion de participants ayant eu des EIT était similaire dans les groupes de participants âgés de neuf à 17 ans, de 18 à 64 ans et de 65 ans et plus. La gravité de la majorité des événements indésirables (EI) qui se sont produits dans les trois groupes d’âge était légère ou modérée. Aucun des participants du groupe des adolescents âgés de neuf à 17 ans n’a connu d’événements indésirables liés à la mousse de roflumilast à 0,3 %. L’analyse du sous‑groupe de la réussite du traitement selon le score IGA à la huitième semaine des participants âgés de neuf à 17 ans a démontré une tendance vers l’efficacité de la mousse de roflumilast à 0,3 % chez les participants pédiatriques (76,5 % des participants traités par roflumilast ont atteint la réussite du traitement selon le score IGA à la huitième semaine comparativement à 46,7 % des participants traités par l’excipient), mais l’efficacité n’a pas pu être établie en raison du nombre limité de participants.

Les incertitudes liées à l’innocuité et à l’efficacité des participants pédiatriques ont été atténuées en extrapolant les données d’innocuité et d’efficacité des participants adultes, conformément aux recommandations énoncées dans le document E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). L’homologation d’une indication pédiatrique était fondée sur les similitudes entre les enfants et les adultes dans i) la physiopathologie de la dermatite séborrhéique, ii) la réponse au traitement à la mousse de roflumilast à 0,3 %, et iii) les profils pharmacocinétiques (PK), d’efficacité et d’innocuité de la mousse de roflumilast à 0,3 %. L’indication pédiatrique aborde la prévalence de la dermatite séborrhéique en pédiatrie, car la pathogénie de la dermatite séborrhéique est étroitement liée à une activité accrue des glandes sébacées au début de la puberté, soit entre neuf et 13 ans. Les limites des données d’innocuité et d’efficacité en pédiatrie sont traitées dans la MP.

Étant donné que le roflumilast est largement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, l’utilisation concomitante du roflumilast avec des inhibiteurs systémiques du CYP3A4, y compris les contraceptifs oraux contenant de la gestodène et de l’éthinylestradiol, peut augmenter l’exposition systémique au roflumilast. Cependant, les évaluations des données présentées sur les femmes en âge de procréer (FAP) utilisant des contraceptifs oraux contenant de la gestodène et de l’éthinylestradiol (contraceptifs oraux combinés) par rapport aux FAP utilisant des formes de contraception non hormonale et autres formes hormonales n’ont démontré aucune donnée probante d’interaction médicamenteuse entre le roflumilast topique et l’utilisation concomitante de contraceptifs oraux combinés. Ces résultats concordent avec la littérature publiée démontrant que les contraceptifs oraux combinés n’ont aucun effet clinique in vivo sur l’activité du CYP3A4. Par conséquent, les renseignements concernant ce risque ont été supprimés de la monographie de produit.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Santé Canada a examiné un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour pour la mousse Zoryve et l’a jugé acceptable.

Les renseignements sur les caractéristiques chimiques et la fabrication présentés pour la mousse Zoryve ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon uniforme pour répondre aux spécifications approuvées.

Dans l’ensemble, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Zoryve (mousse de roflumilast à 0,3 % p/p) a été jugé favorable pour l’indication approuvée lorsqu’elle est utilisée dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. On a donc recommandé un avis de conformité (AC).

Pour plus de détails sur Zoryve, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.