Sommaire de décision réglementaire portant sur Vabomere

On a déposé cette présentation de drogue nouvelle (PDN) afin d’obtenir l’autorisation de commercialisation de Vabomere (méropénème et vaborbactam) pour le traitement des infections bactériennes chez les adultes : avec ou sans bactériémie connexe, infections compliquées des voies urinaires, y compris la pyélonéphrite, infections compliquées intra‑abdominales et pneumonie nosocomiale, y compris la pneumonie associée au ventilateur, et les infections causées par des organismes à Gram négatif chez les adultes ayant des options de traitement limitées.

Le 18 avril 2024, Santé Canada a communiqué un avis d’insuffisance (ADI) au promoteur, car celui‑ci avait présenté par inadvertance le rapport intérimaire sur l’étude 506, qui incluait 39 patients et avait été publié en 2016, au lieu de présenter le rapport final sur les 77 patients, publié en 2017. La réponse à l’ADI du promoteur a fourni le rapport final sur l’étude 506.

La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Vabomere a été fondée sur une évaluation critique de la trousse de données présentée à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis et par l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont servi de références supplémentaires.

Vabomere est une combinaison de méropénème, un antibiotique de la classe des carbapénèmes, et de vaborbactam, un inhibiteur des β‑lactamases qui empêche l’inactivation du méropénème par les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC), en particulier. Les KPC causent souvent une résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries. Les infections causées par des bactéries résistantes aux carbapénèmes, comme les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (ERC), sont rares, mais elles sont associées à une morbidité et une mortalité élevées. Vabomere pour le traitement des infections bactériennes résistantes aux carbapénèmes répond à un besoin médical non comblé au Canada.

Le promoteur a présenté des données provenant de deux essais cliniques pivots de phase 3 (études 505 et 506) afin d’appuyer l’efficacité et l’innocuité de Vabomere pour deux indications :

• infection compliquée des voies urinaires (ICVU) et pyélonéphrite aiguë (PA) (étude 505); et

• infections causées par les ERC productrices de KPC, y compris les ICVU et les PA, les infections compliquées intra‑abdominales (ICIA), la pneumonie nosocomiale (PN), y compris la pneumonie associée au ventilateur (PAV), et la bactériémie (étude 506).

Cependant, à la suite de l’examen, les principales données probantes qui ont appuyé l’efficacité et l’innocuité de Vabomere pour l’indication recommandée provenaient de l’essai contrôlé randomisé de phase 3, l’étude 506, effectué chez des adultes atteints ou soupçonnés d’être atteints d’infections graves aux ERC.

L’étude 505, un essai de non‑infériorité multicentrique, randomisé, à double insu et à double placebo a permis de comparer l’efficacité et l’innocuité de Vabomere (2 g de méropénème et 2 g de vaborbactam) par rapport à la pipéracilline combinée au tazobactam (4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam) administrés toutes les huit heures chez 545 adultes atteints d’ICVU et de PA. Après l’administration d’au moins 15 doses du médicament à l’étude par voie intraveineuse (IV), les patients pouvaient passer à la lévofloxacine par voie orale. Un des paramètres d’efficacité co‑primaires était le succès global (guérison clinique ou amélioration et éradication microbiologique) à la fin du traitement IV chez les patients en intention de traiter modifiée sur le plan microbiologique (m‑MITT) (patients ayant reçu le médicament à l’étude et ayant un uropathogène au niveau de référence). L’autre était l’éradication microbienne au moment de l’essai fondé sur la guérison (une semaine après le traitement IV), chez les patients m‑MITT et évaluables sur le plan microbiologique (ME) (la population ME incluait les patients en m‑MITT sans violations clés des critères d’inclusion et d’exclusion). Il y a eu 1,6 % des infections traitées au moyen de Vabomere qui étaient résistantes au méropénème et 0,5 % étaient des ERC produisant des KPC. Parmi les patients MITT, 59 % étaient atteints d’une pyélonéphrite et 40 % d’une ICVU; 66 % étaient des femmes. L’âge moyen était de 54 ans.

Le succès global après le traitement IV était de 98,4 % chez les patients traités au moyen de Vabomere et de 94,0 % chez les patients traités à l’aide de la pipéracilline combinée au tazobactam : il s’agit d’une différence de 4,5 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,7 %, 9,1 %). La tendance à l’éradication était plus élevée avec Vabomere qu’avec la pipéracilline combinée au tazobactam dans les populations m‑MITT (66,7 % par rapport à 57,7 %) et ME (66,3 % par rapport 60,4 %). Les différences de traitement dans les populations m‑MITT et ME étaient non inférieures, 9,0 % (IC à 95 % : -0,9 %, 18,7 %) et 5,9 % (-4,2 %, 16 %) respectivement avec une marge de non‑infériorité de -15 %.

Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient les maux de tête (8,8 %), la phlébite et les réactions au site d’infusion (4,4 %) ainsi que la diarrhée (3,3 %). Il y a eu un cas grave et un cas potentiellement mortel de réactions indésirables liées à l’infusion qui ont été énumérés dans l’encadré « Mises en garde et précautions ». Autres mises en garde et précautions comprennent des réactions d’hypersensibilité, des convulsions et une réduction des taux sériques d’acide valproïque (risque potentiel de crises d’épilepsie).

L’étude 506 était une étude multicentrique, randomisée et ouverte effectuée chez des adultes atteints d’infections à ERC : ICVU, PA, ICIA, PN bactérienne, PAV bactérienne ou bactériémie. Les 77 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 afin de comparer un traitement de sept à 14 jours au moyen de Vabomere (n = 52) et la « meilleure thérapie disponible » (n = 25). L’étude a été arrêtée prématurément en raison de son avantage après l’inscription de 75 patients, soit la moitié de l’échantillon prévu. Les 75 patients MITT ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude et constituaient la population principale d’innocuité. Parmi les patients MITT, 45 % avaient une ICVU ou une PA, 36 % avaient une bactériémie, 9 % avaient une PN bactérienne ou une PAV bactérienne et 9 % avaient une ICIA. Les patientes comptaient pour 43 % de l’effectif de patients et elles avaient un âge moyen de 63 ans. Il y a 73 % des patients qui présentaient un score de comorbidité de Charlson ≥ 5, 43 % présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique, 37 % étaient atteints de diabète et 32 % étaient immunodéprimés. Les agents pathogènes les plus courants étaient Klebsiella pneumoniae (81 %) et Escherichia coli (13 %). À l’exception d’un patient ayant reçu la meilleure thérapie disponible et de cinq patients du groupe traité au moyen de Vabomere qui présentaient des carbapénémases de classe B et D de la classification d’Ambler (qui ne devraient pas être sensibles au vaborbactam), les carbapénémases identifiées dans les ERC étaient des KPC.

Dans l’analyse ponctuelle de la population regroupée mECR‑MITT, la guérison clinique était de 59 % chez les patients traités au moyen de Vabomere (19 patients sur 32) par rapport à 27 % chez les patients traités à l’aide de la meilleure thérapie disponible (quatre patients sur 15); le taux de mortalité toutes causes confondues au 28^e jour était de 16 % pour le groupe traité au moyen de Vabomere (cinq patients sur 32) et de 33 % pour le groupe traité à l’aide de la meilleure thérapie disponible (cinq patients sur 15). Dans la population d’innocuité, le taux de mortalité en cours d’étude dans les 60 jours était de 20 % pour le groupe traité au moyen de Vabomere (10 patients sur 50) et de 24 % pour le groupe traité à l’aide de la meilleure thérapie disponible (six patients sur 25). Chez les patients mERC‑MITT, le taux d’éradication à la visite de fin de traitement était de 9 % pour ceux traités au moyen de Vabomere (trois patients sur 32) et de 27 % pour ceux traités à l’aide de la meilleure thérapie disponible (quatre patients sur 15).

Les réactions indésirables à un médicament les plus fréquentes (≥ 10 %) étaient les infections opportunistes fongiques (16 % par rapport à 4 %), les hémorragies gastro‑intestinales (14 % par rapport à 0 %), les troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif (12 % par rapport à 0 %), la diarrhée (12 % par rapport à 16 %) et l’hypokaliémie (10 % par rapport à 8 %). Le chercheur n’a pas considéré qu’une hémorragie gastro‑intestinale mortelle causée par l’usage concomitant d’héparine était liée au médicament à l’étude. Cependant, étant donné la fréquence accrue des hémorragies gastro‑intestinales, on a inclus ce risque dans l’étiquetage. De plus, des mises en garde dans la monographie de produit en raison de la présence du méropénème dans la combinaison ont été ajoutées à la section Mises en garde et précautions et comprenaient des réactions d’hypersensibilité mortelles, des convulsions et un usage prudent en cas de co‑administration avec l’acide valproïque et le divalproex de sodium.

Une limitation des données provenant de l’étude 505 a fait en sorte que le succès global et l’éradication microbienne au moyen de Vabomere n’étaient ni inférieurs ni supérieurs par rapport à la pipéracilline combinée au tazobactam pour les cas d’ICVU et de PA non sélectionnés. Seulement 1,6 % des patients étaient résistants au méropénème et 0,5 % avaient des ERC produisant des KPC; ainsi, la contribution du vaborbactam à l’efficacité observée par l’intermédiaire de son mécanisme d’action principal d’inhibition des KPC était incertaine. Le méropénème seul est approuvé au Canada pour le traitement de l’ICVU. L’ajout du vaborbactam au méropénème ajoute des risques d’innocuité liés aux réactions indésirables aux médicaments et au potentiel de résistance aux antimicrobiens. En l’absence de résistance anticipée aux carbapénèmes et de sensibilité au vaborbactam, on n’a pas établi l’avantage net de l’ajout du vaborbactam au méropénème. De même, le méropénème seul a été approuvé pour les ICIA, la PN, la PAV et la bactériémie et il n’y avait aucune donnée probante directe ou indirecte d’un avantage net de l’ajout du vaborbactam au méropénème en l’absence de résistance aux carbapénèmes.

Les données pharmacologiques cliniques et non cliniques ont appuyé l’indication recommandée.

Le vaborbactam est un inhibiteur non β‑lactame de β‑lactamases sérine de classe A et de classe C, y compris les KPC. Il agit en formant un adduit covalent avec les β‑lactamases et est stable à l’hydrolyse médiée par les β‑lactamases. Le vaborbactam n’avait aucune activité antibactérienne observable. Il n’inhibe pas les carbapénémases de classe D comme OXA‑48 ou les métallo‑β‑lactamases de classe B comme la métallo‑β‑lactamase de New Delhi (NDM) et la métallo‑β‑lactamase encodée par l’intégron de Vérone (VIM). En ce qui a trait à la résistance, il y avait des données probantes indiquant que les mécanismes de résistance qui ont une incidence sur l’activité antibactérienne du méropénème combiné au vaborbactam comprennent les métallo‑β‑lactamases et les oxacillinases au moyen d’une activité des carbapénémases, des mutations des porines ayant une incidence sur la perméabilité de la membrane externe, de la surexpression des pompes d’efflux et de l’augmentation du nombre de copies du gène produisant les KPC (blaKPC).

Selon la totalité des données probantes, y compris l’expérience acquise avec le méropénème seul, les analyses de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique et microbiologiques du méropénème combiné au vaborbactam, et le traitement de l’ICVU et de la PA au moyen de Vabomere au cours de l’étude 505 ainsi que du traitement de l’ERC au cours de l’étude 506. En raison de l’insatisfaction du besoin pour le traitement des infections bactériennes résistantes aux carbapénèmes, l’indication a été restreinte au traitement de l’UCVU/PA, de la PN/PAV, de l’ICIA, de la bactériémie connexe et d’autres infections à Gram négatif ayant des options de traitement limitées, étant connues ou soupçonnées d’être résistantes aux carbapénèmes et sensibles à Vabomere.

Xediton Pharmaceuticals Inc. a présenté un plan de gestion des risques (PGR) pour Vabomere (méropénème et vaborbactam) à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le cadre de pharmacovigilance et, le cas échéant, à faire état des mesures qui seront mises en place pour atténuer autant que possible les risques liés au produit.

En résumé, selon les données probantes examinées et dans le contexte du besoin défini, rare et non satisfait, Vabomere présentait un profil d’innocuité acceptable et gérable dans sa population cible. Le profil global avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Vabomere était favorable. Par conséquent, on a recommandé l’autorisation de commercialisation de Vabomere.

Pour plus de détails sur Vabomere, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.