Sommaire de décision réglementaire pourtant sur Veozah

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée pour obtenir l’autorisation de mise en marché de Veozah (fézolinétant) pour le traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à graves associés à la ménopause. La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Veozah était fondée sur une évaluation critique de la trousse de données soumise à Santé Canada.

La ménopause, qui survient à l’âge moyen de 51,4 ans, est définie comme l’arrêt permanent de la fonction ovarienne, après 12 mois consécutifs d’aménorrhée. Elle est fréquemment accompagnée de symptômes vasomoteurs (SVM), tels que des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes, touchant jusqu’à 80 % des femmes.

Au Canada, l’hormonothérapie ménopausique (THM) est le traitement principal et le plus efficace contre les SVM. Elle peut être administrée sous différentes formes: orale, transdermique ou vaginale. Cependant, la THM présente des contre-indications ainsi que des risques graves pour la santé. Notamment, l’œstrogénothérapie non compensée peut augmenter le risque de cancer de l’endomètre et la thérapie combinée d’œstrogène et de progestérone celui de cancer du sein. Par conséquent, des options non hormonales, telles que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), la gabapentine et la clonidine offrent un traitement alternatif pour les SVM. Parmi ces options, la clonidine est la seule thérapie non hormonale approuvée pour les SVM au Canada. Ces traitements alternatifs, cependant, ne sont généralement pas aussi efficaces que la THM.

L’évaluation de l’efficacité de Veozah repose sur deux essais pivots de phase III conçus de manière identique. Dans les études 2693-CL-0301 et 2693-CL-0302, un total de 341 (174 et 167, respectivement) femmes post-ménopausiques ont reçu Veozah à 45 mg, tandis que 342 (175 et 167, respectivement) ont reçu un placebo. Les 4 paramètres co-principaux à l’appui de l’indication étaient les mêmes dans les deux études : la variation par rapport au scénario de référence de la fréquence et de la gravité des SVM modérés à graves aux semaines 4 et 12. En ce qui a trait aux 4 paramètres co-principaux liés aux SVM, Veozah à 45 mg a atteint une importance statistique de manière systématique par rapport au placebo dans les deux études de la semaine 4 à la semaine 12. Dans l’étude 2693-CL-0301, Veozah a réduit la fréquence des SVM de 5,39 épisodes à la semaine 4 et de 6,44 épisodes à la semaine 12, par rapport aux réductions de 3,32 et de 3,90 épisodes observées avec le placebo. Dans l’étude 2693-CL-0302, Veozah a réduit la fréquence de 6,26 et 7,50 épisodes aux semaines 4 et 12 respectivement, comparativement à 3,72 et 4,97 épisodes avec le placebo. Veozah a également réduit la gravité quotidienne des SVM de 0,46 et de 0,57 point aux semaines 4 et 12 dans l’étude 2693-CL-0301, tandis que les mêmes réductions avec le placebo étaient de 0,27 point et de 0,37 point, respectivement. Dans l’étude 2693-CL-0302, les réductions de la gravité quotidienne des SVM étaient de 0,61 et 0,77 point aux semaines 4 et 12 avec Veozah, contre 0,32 et 0,48 point avec le placebo.

La réduction de la fréquence des bouffées de chaleur avec Veozah était également cliniquement significative dans les deux études, la diminution de celles-ci par rapport au placebo dépassant 2 épisodes par jour. À la semaine 4, les différences de réduction de la fréquence des bouffées de chaleur étaient de 2,1 épisodes dans l’essai 2693-CL-0301 et de 2,6 épisodes dans l’essai 2693-CL-0302, cet effet demeurant constant jusqu’à la semaine 12, les différences étant de 2,6 et 2,5 épisodes, respectivement.

En plus des 2 essais pivots, une étude d’innocuité à long terme contrôlée par placebo de 52 semaines (étude 2693-CL-0304) a fourni les données d’innocuité principales pour Veozah. Dans la phase de 12 semaines contrôlée par placebo des études pivots 2693-CL-0301 et 2693-CL-0302, les réactions indésirables à un médicament (RIM) les plus courantes chez les patientes traitées par Veozah à 45 mg par rapport aux patientes traitées par placebo (≥ 2 % et plus fréquentes que le placebo) étaient des élévations du taux de transaminases aux épreuves hépatiques (3,2 % contre 2,6 %) et des douleurs abdominales (2,1 % contre 2,0 %).

Dans la période de 52 semaines contrôlée par placebo de l’étude 2693-CL-0304, un total de 1 220 femmes (609 traitées par Veozah à 45 mg) ont reçu du fézolinétant une fois par jour. Les RIM déclarées chez au moins 2 % des femmes traitées par Veozah à 45 mg étaient les maux de tête (9,7 % contre 9,5 %), l’augmentation du taux de transaminases hépatiques (5,3 % contre 4,8 %), les douleurs abdominales (4,4 % contre 2,1 %), la diarrhée (3,9 % contre 2,6 %), l’insomnie (3,9 % contre 1,8 %), les nausées (3,1 % contre 2,5 %), la fatigue (2,8 % contre 2,6 %) et les bouffées de chaleur (2,5 % contre 1,6 %).

Les taux de transaminases hépatiques élevés ont été identifiées comme une préoccupation significative en matière d’innocuité. Dans l’étude de 52 semaines, des élévations de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produites chez 2,0 % des patientes traitées par Veozah à 45 mg, contre 1,0 % chez celles qui recevaient le placebo. Aucun cas de la loi de Hy n’a été observé. Un cas grave d’élévation de l’AST (> 20 x LSN) a été observé dans l’étude 293-CL-0301, et bien que la plupart des élévations des enzymes hépatiques n’ont pas entraîné de symptômes et se sont résolues sans complications, le risque de dommages au foie dans une population plus large demeure une incertitude.

Suivant la mise en marché, des cas d’hépatotoxicité graves mais réversibles ont été signalés dans les premières semaines de traitement: des élévations des transaminases (plus de 10 fois la LSN) souvent accompagnées d’une augmentation de la bilirubine et/ou de la phosphatase alcaline ont été observées. Des symptômes tels que de la fatigue, du prurit, de la jaunisse, une urine foncée ou des douleurs abdominales ont parfois été observés.Une évaluation initiale et une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement sont recommandées dans la monographie de produit afin d’atténuer ce risque.

Une différence numérique dans le nombre de cas de malignité entre les groupes Veozah et placebo a été observée dans l’étude 2693-CL-0304. Cependant aucune donnée probante claire ne relie Veozah à un risque accru de malignité. En ce qui concerne l’innocuité pour l’endomètre, dans les trois études de phase III, l’incidence d’hyperplasie ou de malignité de l’endomètre est demeurée faible (≤ 1 %), en dessous de la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % (≤ 4 %). D’après des études sur les animaux, on ne s’attend pas à ce que le fézolinétant soit génotoxique ou carcinogène à des doses cliniquement pertinentes.

Le fézolinétant est principalement métabolisé par le CYP1A2. Après son administration orale, la majorité de la dose a été excrétée dans l’urine. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs forts ou modérés du CYP1A2 et du fézolinétant est contre-indiquée. L’utilisation du fézolinétant n’est pas recommandée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave. Le fézolinétant est contre-indiqué chez les personnes atteintes d’une insuffisance rénale grave ou d’une maladie rénale en phase terminale. La nourriture n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’ampleur de l’absorption du fézolinétant. Veozah peut être administré avec ou sans nourriture.

Dans des études animales sur la toxicité embryofœtale avec le fézolinétant, une létalité embryonnaire est survenue à des doses élevées dépassant la dose thérapeutique humaine chez des rats et des lapins, mais aucune tératogénicité n’a été observée. Veozah est contre-indiqué pendant la grossesse. Les composants dérivés du fézolinétant ont été transférés dans les tissus de rats nourrissons par le lait maternel. Dans l’étude du développement prénatal et postnatal, le fézolinétant a retardé la maturation reproductive des mâles chez les rats. L’utilisation de Veozah chez les femmes qui allaitent n’est pas recommandée. Étant donné que la population cible du traitement est constituée de femmes post-ménopausiques, les effets sur la reproduction et le développement ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Les renseignements sur les caractéristiques chimiques et la fabrication présentés pour Veozah ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon uniforme pour répondre aux spécifications approuvées.

Un plan de gestion des risques (PGR) pour Veozah a été soumis par Astellas Pharma Canada inc. à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR vise à décrire les problèmes connus d’innocuité potentiels, à présenter le plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, l’utilisation de Veozah est jugée favorable selon l’évaluation avantages-risques chez les femmes post-ménopausiques pour le traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à graves associés à la ménopause tels que décrits dans la monographie de produit.

Pour plus de détails sur Veozah, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.