Sommaire de décision réglementaire portant sur Voranigo

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était de permettre à Servier Canada Inc. d’obtenir une autorisation de commercialisation pour les doses de 10 milligrammes (mg) et de 40 mg de Voranigo (vorasidenib) pour administrations orales (dose recommandée de 40 mg une fois par jour).

La proposition d’indication était pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome principalement non rehaussé porteur d’une mutation sensible de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou de l’isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus à la suite d’une intervention chirurgicale. Après examen, l’indication finale acceptée pour Voranigo (vorasidenib) était le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome de grade 2^a porteur d’une mutation sensible de l’IDH1 ou de l’IDH2 chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus à la suite d’une intervention chirurgicale.

^aSystème de classification de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2016, 2021.

Le traitement au moyen de Voranigo devrait être amorcé après la confirmation d’une mutation de l’IDH1 ou de l’IDH2 par l’intermédiaire d’un test validé.

La PDN pour Voranigo a été déposée et acceptée aux fins d’examen conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire. On a effectué cet examen dans le cadre du projet Orbis de type A, une initiative du centre d’excellence en oncologie de la Food and Drug Administration des États‑Unis. Le project Orbis fournit un cadre pour la présentation et l’examen simultanés des médicaments oncologiques entre les partenaires internationaux. Pour cet examen, la FDA des États‑Unis a collaboré avec l’Australian Therapeutic Goods Administration (TGA), l’Agence brésilienne de réglementation sanitaire (ANVISA), Santé Canada, SwissMedic de la Suisse et le ministère de la Santé d’Israël (IMoH). La décision réglementaire canadienne concernant l’examen du vorasidenid était fondée sur une évaluation critique du dossier de données présentée à Santé Canada.

Les gliomes (astrocytomes ou oligodendrogliomes) sont les tumeurs cérébrales malignes primaires les plus courantes et les mutations de l’IDH1 et de l’IDH2 se produisent dans environ 80 % et 4 % des tumeurs de grade 2 et de grade 3, respectivement. Ces tumeurs surviennent chez des patients jeunes, autrement en bonne santé, dont l’âge médian est d’environ 40 ans (intervalle de 12 à 75 ans), et réduisent leur espérance de vie globale. Les gliomes de bas grade (GBG) sont des tumeurs continues à croissance indolente qui évoluent habituellement sur plusieurs mois ou années, mais, au fil du temps, peuvent provoquer un effet de masse sur les structures cérébrales environnantes. L’IDH fait partie du cycle de Krebs normal – une mutation de cet enzyme étant un gain de fonction entraînant une surproduction de 2‑hydroxyglutarate (2‑HG). La production de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) est modifiée dans les gliomes présentant des mutations de l’IDH, ce qui peut rendre les tumeurs plus sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. C’est la raison pour laquelle les patients atteints de néoplasmes ayant des mutations de l’IDH vivent habituellement plus longtemps. Le mécanisme d’action du vorasidenib consiste en un inhibiteur puissant, sélectif, réversible, qui pénètre dans le cerveau et inhibe à la fois les protéines mutantes de l’IDH1 et de l’IDH2.

Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour les gliomes diffus de grade 2 présentant une mutation de l’IDH et les traitements actuellement disponibles sont limités et adaptés du contexte des gliomes de grade supérieur. Ces traitements ne sont pas curatifs et sont associés à des effets toxiques à court et à long terme, y compris un déclin neurocognitif. Après une résection chirurgicale maximale sans danger, l’observation et l’attente sont considérées comme étant la norme de soins.

L’étude pivot Indigo (étude AG881‑C‑004) était une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo. On a évalué l’efficacité chez un total de 331 patients atteints d’un astrocytome ou d’un oligodendrogliome de grade 2 présentant une mutation sensible de l’IDH1 ou de l’IDH2 après la chirurgie (n = 168 patients qui ont reçu du vorasidenib et n = 163 patients qui ont reçu un placebo). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 40 mg de vorasidenib par voie orale une fois par jour, soit un placebo par voie orale une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ont été autorisés à passer à Voranigo après une progression radiographique documentée de la maladie. lLes patients ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur, y compris une chimiothérapie ou une radiothérapie ont été exclus.

Le vorasidenib a démontré une activité clinique importante sur les critères d’évaluation principaux et secondaires clés de l’efficacité. Plus précisément, le vorasidenib a atteint son paramètre principal avec une amélioration statistiquement importante de la survie sans progression (SSP) (définie comme étant la période allant de la répartition aléatoire jusqu’à la première occurrence de la progression radiologique de la maladie selon les critères RANO‑LGG [Response Assessment in Neuro‑Oncology for Low Grade Glioma] conformément à l’examen central indépendant à l’insu [ECII] ou jusqu’au décès toutes causes confondues, selon la première éventualité) chez les patients atteints de gliomes de grade 2 non rehaussé présentant une mutation de l’IDH par rapport à un placebo, avec un rapport des risques (RR) de 0,39 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,27; 0,56; p = 0,000000067). Il a également démontré une amélioration statistiquement importante du principal paramètre secondaire, le temps avant l’intervention suivante (TTNI) (défini comme étant le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le début du premier traitement anticancéreux ultérieur ou le décès toute cause confondue) par rapport au placebo avec un RR de 0,26 (IC à 95 %, 0,15, 0,43; p = 0,000000019), indiquant un délai dans la nécessité d’une autre intervention qui confirme davantage le bénéfice clinique en retardant la progression de la maladie.

Le profil d’innocuité de Voranigo a été principalement soutenu par l’étude pivot Indigo (étude AG881‑C‑004) qui a fait participer 167 patients ayant reçu au moins une dose de 40 mg de vorasidenib. Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 10 %), y compris les anomalies de laboratoire signalées, étaient une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) (36,5 %), une augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST) (24,6 %), une augmentation de la gamma‑glutamyl transférase (GGT) (13,2 %) et la diarrhée (12,0 %). Ces réactions étaient réversibles après la modification de la dose ou l’abandon du traitement.

Les réactions indésirables les plus courantes de grade 3 et plus étaient une augmentation de l’ALT (9,6 %), une augmentation de l’AST (4,2 %) et une augmentation de la GGT (2,4 %). Des réactions indésirables graves ont été signalés chez 0,6 % des patients ayant reçu Voranigo. La réaction indésirable grave la plus courante était une augmentation de l’ALT (0,6 %). On a signalé un abandon définitif du traitement au moyen de Voranigo chez 3 % des patients. La réaction indésirable de grade 3 et plus la plus courante ayant entraîné l’abandon définitif a été une augmentation de l’ALT (3,0 %). Il y a 18,6 % des patients traités au moyen de Voranigo qui ont interrompu le traitement en raison d’une réaction indésirable. Les réactions indésirables les plus courantes ayant nécessité une interruption de la dose étaient une augmentation de l’ALT (14,4 %) et une augmentation de l’AST (6,0 %). Il y a eu 10,2 % des patients qui ont dû procéder à des réductions de dose de Voranigo en raison d’une réaction indésirable. La réaction indésirable la plus courante nécessitant une réduction de dose était une augmentation de l’ALT (7,8 %).

On n’a constaté aucun décès pendant la durée de l’essai pivot.

On devrait pouvoir utiliser le vorasidenib jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’effets toxiques, et ce, pendant une période prolongée. L’innocuité à long terme de vorasidenib est inconnue, mais elle sera surveillée après la commercialisation, y compris pour les patients pédiatriques. Dans l’ensemble, on considère que le profil d’innocuité de Voranigo est acceptable et gérable.

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh) qui ont reçu du vorasidenib n’ont pas eu de modifications cliniquement pertinentes des concentrations totales ou libres (non liées) de vorasidenib et des paramètres pharmacocinétiques (PK). On n’a pas étudié la pharmacocinétique et l’innocuité du vorasidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child‑Pugh).

La modélisation de la PK de la population a démontré que les covariables importantes pour les niveaux d’exposition au vorasidenib étaient le sexe, le poids corporel et la race. Les patients ayant un faible poids corporel (p. ex., de 40 à 60 kilogrammes [kg]) avaient tendance à avoir des niveaux d’exposition (C_max, surface sous la courbe de concentration (SSC) et C_résiduelle) environ 36 % plus élevés que ceux du groupe de référence. Dans les études animales à doses répétées, on a jugé que certains des effets liés au vorasidenib observés chez les deux espèces étaient pertinents pour les humains, comme l’hypertrophie hépatocellulaire et les modifications des enzymes hépatiques, les modifications de certains paramètres hématologiques (p. ex., numération des globules rouges et numération des réticulocytes) et de coagulation (p. ex., fibrinogène), ainsi que les réactions indésirables sur les organes reproducteurs (chez les deux espèces). On a observé des réactions neuromusculaires (comme des tremblements et la diminution du tonus musculaire), cutanées (comme la rougeur et l’hyperplasie) et rénales (comme la dégénérescence tubulaire) dans les groupes des deux espèces (rats et singes) traités au moyen de doses moyennes ou élevées et ces réactions pourraient être pertinentes pour les humains. Le vorasidenib ne présente aucun risque génotoxique aux concentrations ou aux doses maximales recommandées. Les principaux résultats de toxicité sur la fertilité étaient des événements indésirables sur les organes reproducteurs des rats et des rates (c.‑à‑d. des modifications du poids des organes et des observations microscopiques) à des doses de 5 mg/kg/jour ou plus (environ 29 fois la dose humaine maximale recommandée [DHMR] quotidienne d’après la SSC).

La dose recommandée de vorasidenib pour les patients atteints d’un gliome porteur de mutations de l’IDH1 ou de l’IDH2 est de 40 mg (F2) prise par voie orale une fois par jour (QD). On n’a observé aucun effet clinique important avec la nourriture (repas faible en gras par rapport à la prise à jeun). L’effet potentiel d’une augmentation de l’exposition au vorasidenib après l’administration de Voranigo avec la prise d’aliments est inconnu, car le produit proposé a été administré dans des conditions de jeûne modifiées dans l’étude pivot de phase 3 Indigo. On propose de prendre Voranigo dans des conditions de jeûne modifié (restriction alimentaire pendant deux heures avant et une heure après la prise).

L’utilisation concomitante avec l’oméprazole n’a entraîné aucun effet important sur l’exposition au vorasidenib. Les études sur les interactions médicamenteuses (IM) ont démontré que l’on devrait éviter l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP1A2 avec Voranigo et qu’il faut envisager d’autres traitements. Il faut également éviter l’administration concomitante de Voranigo avec des inducteurs modérés du CYP1A2 et un produit du tabac fumé (un inducteur connu du CYP1A), avec des substrats du CYP2C19 et du CYP3A4, puisqu’une faible variation de la concentration plasmatique de ces médicaments peut en réduire l’efficacité.

L’un des problèmes soulevés au cours de l’examen était l’inclusion de l’indication pédiatrique pour les patients de 12 ans et plus étant donné qu’aucune donnée clinique n’était disponible. Les GBG pédiatriques présentant une mutation de l’IDH1/2 sont extrêmement rares, mais peuvent causer un fardeau de la maladie important chez les enfants dont les seules options de traitement actuelles sont l’utilisation hors indication de médicaments et de radiation adaptés du contexte des gliomes de haut grade. Ces traitements actuels ont une morbidité importante, à la fois à court et à long terme, pour une population pédiatrique. Ainsi, le traitement de ces tumeurs demeure un besoin médical non comblé important. Dans l’étude pivot (étude Indigo, AG881‑C‑004), les patients âgés de 12 ans et plus étaient admissibles à participer. Cependant, il n’y avait qu’un seul patient adolescent inscrit. Au cours de la levée de l’insu, on a déterminé que ce patient se trouvait dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Par conséquent, aucune donnée clinique n’était disponible pour la population adolescente. Compte tenu de la rareté des mutations de l’IDH dans les gliomes de type adulte survenant chez les enfants ou les adolescents, on considère qu’il est impossible d’effectuer des études adéquates auprès des enfants et des adolescents. Conformément aux lignes directrices E11 de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), la physiopathologie et les similitudes biologiques attendues dans le comportement et la réponse des GBG diffus de type adulte qui surviennent chez les patients âgés de 12 à 18 ans sont raisonnablement similaires. De plus, au moyen d’une approche d’appariement de l’exposition, on a réalisé des simulations de la PK du vorasidenib chez les patients adolescents, montrant que les expositions adultes pouvaient être appariées avec l’exposition de 40 mg chez les patients adolescents pesant 40 kg et plus ou l’exposition de 20 mg chez les patients adolescents pesant moins de 40 kg, tandis que les patients pesant entre 40 kg et 50 kg pourraient avoir une exposition plus élevée. Cela pourrait entraîner un risque plus élevé d’une augmentation des enzymes hépatiques chez la population adolescente féminine pesant entre 40 kg et 50 kg. Cette incertitude a été explicitement présentée dans la monographie de produit. Sur la base de l’ensemble des données, y compris la similitude des maladies entre les adultes et les enfants, et l’acceptabilité de la modélisation de la PK, on a jugé que l’extrapolation pédiatrique pour les patients 12 ans et plus était acceptable.

Le promoteur (Servier Canada Inc.) a présenté un plan de gestion des risques (PGR) pour Voranigo (vorasidenib) à Santé Canada. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes connus et potentiels en matière d’innocuité, à présenter le schéma de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Pris dans leur ensemble, il y avait des données probantes substantielles démontrant un profil avantage‑risque favorable pour le vorasidenib pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome de grade 2 porteur d’une mutation sensible de l’isocitrate déshydrogénase‑1 (IDH1) ou de l’isocitrate déshydrogénase‑2 (IDH2) chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus à la suite d’une intervention chirurgicale. En fonction des renseignements examinés, Voranigo a présenté un profil d’innocuité acceptable et gérable en tenant compte des populations visées. D’après le profil avantages‑risques‑incertitude du produit, on a recommandé d’accorder l’autorisation de Voranigo.

Pour plus de détails sur Voranigo, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.