Sommaire de décision réglementaire portant sur Alsitek

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN), déposée par AB Science S.A., visait à obtenir l’autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Alsitek (mésylate de masitinib). Le promoteur souhaitait faire approuver sa présentation d’Alsitek pour le traitement des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans le cadre de la Demande de prise en considération préalable en vertu de la politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C). Des lacunes importantes ont été identifiées au cours de l’examen, ce qui a empêché la poursuite de l’examen; un avis d’insuffisance (ADI) a été émis le 9 décembre 2022. Bien que le promoteur ait fourni des réponses à l’ADI, celles-ci étaient inadéquates pour envisager l’approbation d’Alsitek pour le traitement de la SLA dans la population de patients visée. Dans l’ensemble, les réponses du promoteur n’ont pas suffi à lever les principales objections liées à la présentation, et un ADI-retrait a été émis.

Le seul essai clinique pivot, soit l’étude AB10015 d’une durée de 48 semaines, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de deux doses d’Alsitek (3 milligrammes par kilogramme par jour [mg/kg/jour] et 4,5 mg/kg/jour) par rapport à un placebo, en complément du riluzole dans le traitement des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA), a soulevé plusieurs préoccupations majeures lors de l’examen initial de la présentation de drogue nouvelle (PDN). Malgré des résultats statistiquement significatifs pour le critère d’évaluation principal prédéterminé et certains des critères d’évaluation secondaires prédéterminés pour Alsitek 4,5 mg/kg/jour dans le sous-groupe des progresseurs normaux (principale population étudiée prédéterminée), des objections/lacunes majeures ont été soulevées, ce qui a donné lieu à des incertitudes quant à la conduite de l’étude AB10015, la qualité et la fiabilité des données, et l’effet déclaré du traitement par Alsitek, qui ont empêché de tirer une conclusion sur le profil avantages-risques-incertitudes global d’Alsitek. Par conséquent, la position globale exprimée dans les commentaires de l’avis d’insuffisance (ADI) était qu’un essai clinique de phase 3 bien mené, démontrant des preuves d’efficacité statistiquement et cliniquement significatives et un profil d’innocuité acceptable d’Alsitek, était nécessaire pour établir le profil avantages-risques-incertitudes d’Alsitek afin d’envisager une autorisation de mise sur le marché au Canada. Plusieurs lacunes majeures dans les données de pharmacologie clinique, les études de sécurité cardiovasculaire et les données non cliniques ont également été identifiées dans l’ADI. En outre, le plan de gestion des risques (PGR) a également été jugé inacceptable.

Dans sa réponse à l’ADI, le promoteur n’a pas fourni de nouvelles études cliniques non examinées.

Les informations présentées en guise de réponse aux objections majeures et aux autres préoccupations liées à l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité consistaient en des publications justifiant des modifications au protocole; des discussions approfondies sur les mesures correctives élargies prises en réponse aux audits de l’étude (par des auditeurs externes et les conclusions de l’inspection des bonnes pratiques cliniques (BPC) de l’Agence européenne des médicaments [EMA], de Santé Canada et d’Infarmed [Portugal]); une étude d’impact de centaines d’écarts au protocole des critères d’admissibilité; de nouvelles analyses des données d’efficacité dans un sous-groupe de patients défini a posteriori, « avant toute perte de fonction »; et des informations/motifs incomplets pour justifier le nombre accru d’événements indésirables (EI) liés à l’arrêt cardiorespiratoire et d’EI respiratoires graves chez les patients ayant reçu Alsitek. La plupart des problèmes d’efficacité/d’innocuité identifiés dans l’ADI n’ont pas été traités de manière adéquate et n’ont pas été résolus. De plus, les mesures correctives importantes prises par le promoteur pour répondre aux nombreux problèmes identifiés par les auditeurs externes et lors des inspections des BPC n’ont pas corrigé les lacunes dans la conduite de l’étude qui ont pu compromettre la qualité et la fiabilité des données sur l’efficacité et l’innocuité dans le cadre de l’unique essai pivot.

Pour répondre aux objections majeures liées aux lacunes dans les données pharmacologiques cliniques, le promoteur a soumis un nouveau rapport pharmacocinétique de population et un nouveau rapport décrivant l’analyse des paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints de SLA dans le cadre de l’étude AB10015, de nouvelles données (rapports auxiliaires liés à l’étude de bilan massique AB17001), ainsi que des justifications dans ses réponses. Les réponses étaient insuffisantes pour déterminer si le schéma posologique proposé est approprié pour le traitement de la SLA dans la population de patients proposée. Dans l’ensemble, les réponses du promoteur n’étaient pas suffisantes pour lever les principales objections liées à la pharmacocinétique clinique.

La majorité des réponses non cliniques à l’ADI n’étaient pas suffisantes pour reprendre l’examen de la présentation. Pour répondre aux préoccupations liées à l’innocuité soulevées lors de l’examen toxicologique non clinique initial, il a été recommandé de réviser la monographie du produit Alsitek afin qu’elle tienne compte des préoccupations soulevées.

Dans la réponse à l’ADI, le promoteur a généralement répondu à tous les commentaires de l’ADI concernant le PGR canadien proposé, mais des révisions ont été recommandées à la suite de l’examen du PGR proposé.

Un examen des données sur l’innocuité tirées de l’étude AB10015 a été réalisé. Cet examen était centré sur les préoccupations en matière d’innocuité que le promoteur a proposé de mettre en évidence dans la rubrique Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit proposée d’Alsitek. Le masitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), et plusieurs des EI le plus souvent signalés avec Alsitek par rapport au placebo lors de l’étude AB10015 étaient des effets de classe connus des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), notamment : EI gastro-intestinaux, EI cutanés/éruptions, EI causant de l’œdème, quelques EI cardiovasculaires, élévations des transaminases, anémie, neutropénie, protéinurie et hypophosphatémie. Plusieurs de ces effets de classe nécessiteraient une surveillance étroite pour atténuer les préjudices graves. Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’Alsitek chez les femmes atteintes de la SLA qui sont enceintes ou qui allaitent, et des études toxicologiques non cliniques ont révélé des anomalies fœtales. La caractérisation du profil d’innocuité cardiovasculaire d’Alsitek n’a pas été concluante. Le masitinib est destiné à être utilisé en association avec le riluzole. Il y a un certain chevauchement des effets indésirables signalés avec les deux médicaments, par exemple des élévations des transaminases et de la bilirubine et des EI hépatiques, une réduction des globules blancs, des globules rouges et de l’hémoglobine (anémie), et une pneumopathie interstitielle (PI).

La plupart des effets indésirables liés à la classe des ITC signalés avec l’emploi d’Alsitek étaient liés à la dose, et la majorité d’entre eux ont été signalés le plus souvent au cours des 2 à 4 premiers mois de traitement. Dans l’étude AB10015, l’évolution dans le temps de l’effet d’Alsitek sur la variation par rapport à la valeur initiale du score total moyen à l’échelle ALSFRS-R (variable primaire d’efficacité) a montré qu’en moyenne, un retard d’environ 9 mois était observé avant d’obtenir un bienfait thérapeutique. Autrement dit, il n’était possible de voir une différence entre Alsitek 4,5 mg/kg/jour et le placebo qu’aux semaines 36 et 48. Cela donne à penser que pendant les premiers mois de traitement, certains patients ne ressentent que les EI de l’association Alsitek + riluzole et n’observent aucun ralentissement significatif du déclin de leurs fonctions, comparativement aux patients traités par le riluzole seulement. Certains des EI signalés au cours des six premiers mois de traitement par Alsitek dans le cadre de l’étude AB10015 étaient des EI graves (hépatite d’origine médicamenteuse probable [critères de la loi de Hy remplis] et hépatite de type auto-immun avec jaunisse légère, et deux réactions indésirables cutanées graves [SCAR] potentielles) qui sont, dans de rares cas, signalés après une exposition cumulative importante dans un contexte post-commercialisation, et qui ne devraient généralement pas se produire dans le cadre d’un essai clinique où l’exposition des patients est limitée. Dans le contexte d’une maladie évolutive comme la SLA, qui peut être terminale dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic, ces observations ne laissent pas présager un profil avantages-risques favorable à l’utilisation d’Alsitek. L’efficacité et certains aspects importants du profil d’innocuité clinique d’Alsitek pour le traitement de la SLA demeurent incertains et nécessitent une caractérisation plus poussée dans le cadre d’études supplémentaires. Plusieurs préjudices sont également associés à Alsitek, ce qui indique que le profil d’innocuité n’est pas acceptable dans le contexte d’une efficacité incertaine.

En conclusion, lors de l’examen de la présentation d’Alsitek, des lacunes ou des omissions importantes ont été relevées relativement à des informations cliniques et non cliniques, ce qui empêche de poursuivre l’examen. Par conséquent, un avis d’insuffisance-retrait (ADI-R) a été recommandé. Les examens cliniques, non cliniques, de la qualité et de l’étiquetage n’étaient pas terminés au moment où de l’ADI-R a été émis, et les commentaires sur les lacunes relevées jusqu’à présent ont été inclus dans l’ADI-R.

AB Science S.A. a présenté à Santé Canada une demande de réévaluation le 9 mai 2024. Le promoteur a retiré sa demande de réévaluation le 22 octobre 2024, alors que le processus de réévaluation était en cours.