Sommaire de décision réglementaire portant sur Abilify Maintena / Abilify Asimtufii

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle visait l’obtention d’une autorisation de mise en marché à l’égard d’une nouvelle suspension injectable à libération prolongée d’aripiprazole, Abilify Asimtufii, qui procure une dose plus élevée et une durée d’action plus longue et est offert en seringues préremplies de 960 milligrammes (mg)/3,2 millilitres (ml) et de 720 mg/2,4 ml pour l’administration par injection intramusculaire dans le traitement de la schizophrénie chez les patients adultes et en monothérapie pour le traitement d’entretien du trouble bipolaire de type 1 chez les adultes.

Dans le supplément à une présentation de drogue nouvelle, le promoteur demandait l’approbation d’Abilify Asimtufii (960 mg et 720 mg), une nouvelle suspension injectable à libération prolongée d’aripiprazole à dose et durée d’action augmentées, qui procure des niveaux d’exposition thérapeutique à l’aripiprazole pendant 2 mois après l’administration par voie intramusculaire dans le muscle fessier. Le promoteur commercialise actuellement des comprimés oraux d’aripiprazole (Abilify), ainsi qu’une suspension injectable à libération prolongée qui assure une exposition thérapeutique à l’aripiprazole pendant 1 mois après l’administration dans le muscle fessier ou deltoïde (Abilify Maintena, 400 mg et 300 mg). Une approche d’appariement de l’exposition (étude visant la transposition de données pharmacocinétiques [PK]), combinée à une évaluation de l’innocuité, étayait l’application à Abilify Asimtufii des indications approuvées d’Abilify Maintena pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et en monothérapie pour le traitement d’entretien du trouble bipolaire de type 1 chez les adultes. Le recours à l’approche d’appariement de l’exposition était justifié par l’existence de données sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la molécule d’aripiprazole, établies pour différentes préparations et diverses populations de patients, par l’entremise des essais cliniques sur l’aripiprazole par voie orale et sur Abilify Maintena, et la commercialisation des deux produits pendant plus de 10 ans.

Une étude de phase 1b ouverte, randomisée, d’une durée de 32 semaines a servi d’essai clinique pivot en ce qui concerne la pharmacocinétique et l’innocuité d’Atubilify Atubilify. Cette étude a permis de comparer l’innocuité, la tolérabilité et la biodisponibilité de 4 doses d’Abilify Asimtufii 960 mg, administré tous les 2 mois (8 semaines), et de 8 doses d’Abilify Maintena 400 mg, administré une fois par mois (4 semaines), chez des adultes atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire de type 1 dont l’état clinique était stable au moment de l’inscription. L’étude a démontré que la biodisponibilité de l’aripiprazole était comparable entre Abilify Maintena 400 mg et le lot d’Abilify Asimtufii 960 mg employé dans l’essai clinique. Les données sur l’innocuité reposaient sur un nombre suffisant de patients et sur des évaluations pertinentes de l’innocuité des antipsychotiques atypiques et des produits administrés par voie intramusculaire. Ces données indiquaient qu’Abilify Asimtufii 960 mg et Abilify Maintena 400 mg étaient tolérés de façon similaire dans les deux populations de patients, après plusieurs administrations dans le muscle fessier au cours des 32 semaines de traitement comprises dans l’étude. L’étude comprenait des mesures pertinentes pour évaluer l’efficacité des traitements antipsychotiques chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Toutefois, de par sa conception, elle ne permettait pas une évaluation rigoureuse de l’efficacité (étude ouverte, aucun groupe placebo, aucune comparaison statistique prévue entre les groupes de traitement). Par conséquent, on ne peut affirmer que cette étude a démontré qu’Abilify Asimtufii 960 mg avait une efficacité potentielle ou réelle comparable à celle d’Abilify Maintena 400 mg. En revanche, les données cliniques qui avaient sous-tendu l’autorisation d’Abilify Maintena, ainsi que les données de l’étude pharmacocinétique pivot établissant la biodisponibilité similaire de l’aripiprazole dans les deux préparations, portent à croire que les deux préparations pourraient avoir une efficacité comparable dans les populations de patients indiquées. Les données cliniques et les données non cliniques examinées relativement à la nouvelle préparation ne présentaient pas de lacunes. Un modèle pharmacocinétique de population, élaboré précédemment pour l’aripiprazole avec les données pharmacocinétiques de l’aripiprazole oral et d’Abilify Maintena, a été mis à jour avec les données pharmacocinétiques provenant des études sur la nouvelle préparation d’aripiprazole en suspension injectable à libération prolongée. La façon dont le modèle était conçu rendait possible son utilisation pour les simulations sur lesquelles ont reposé l’ensemble des recommandations posologiques proposées pour Abilify Asimtufii. Toutefois, l’absence de certains renseignements en lien avec la présentation et l’interprétation des simulations empêchaient l’évaluation des recommandations posologiques proposées pour Abilify Asimtufii (consultation auprès de l’Unité de la biostatistique, de l’épidémiologie et de la pharmacométrie [UBEP]).

Un avis d’insuffisance, émis en juillet 2023, signalait certaines lacunes relatives aux données sur la qualité et aux données fournies pour démontrer la comparabilité du site de fabrication du lot d’essai clinique d’Abilify Asimtufii 960 mg et du site prévu de fabrication du produit commercial. Lors d’un changement du site de fabrication d’un produit pharmaceutique ayant une forme posologique complexe, comme Abilify Asimtufii, il faut généralement présenter une étude clinique, des simulations effectuées à l’aide de modèles qui rendent compte de la corrélation in vitro-in vivo (IVIVC) ou une modélisation biopharmaceutique fondée sur la physiologie (PBBM) pour démontrer que le changement de site de fabrication n’a pas d’effet sur le rendement in vivo du produit médicamenteux. La comparaison des profils de dissolution in vitro présentée dans le supplément à une présentation de drogue nouvelle ne permettait pas d’établir adéquatement l’équivalence du produit commercial proposé et du médicament utilisé dans l’essai clinique pivot de pharmacocinétique. En plus des lacunes relevées lors des examens de la modélisation biopharmaceutique et de la qualité, deux demandes étaient formulées dans l’avis d’insuffisance : la présentation des renseignements manquants nécessaires à l’évaluation des simulations fondées sur la modélisation pharmacocinétique de population et des recommandations posologiques d’Abilify Asimtufii (consultation de l’UBEP); et l’inclusion des erreurs médicamenteuses comme risque potentiel dans le plan de gestion des risques (PGR) (Direction des produits de santé commercialisés [DPSC]). La réponse à l’avis d’insuffisance abordait de manière suffisante les préoccupations découlant des examens de la modélisation biopharmaceutique et de la qualité, de l’examen du PGR fait par la DPSC et de l’évaluation des simulations fondées sur la modélisation pharmacocinétique de population sur lesquelles reposait la posologie recommandée d’Abilify Asimtufii.

Les principaux outils d’atténuation des risques associés à Abilify Asimtufii sont la monographie de produit et le PGR. Le PGR proposé par le promoteur a été jugé acceptable par la DPSC. La DPSC demandera un rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV)/rapport périodique d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR), aux fins d’examen, deux ans après l’entrée d’Abilify Asimtufii sur le marché canadien. Pendant l’évaluation clinique de la réponse à l’avis d’insuffisance, des modifications ont été apportées à la monographie conjointe proposée pour Abilify Maintena et Abilify Asimtufii. D’après les données de simulation et de modélisation pharmacocinétique de population, en consultation avec l’UBEP, d’importantes modifications ont été apportées aux recommandations posologiques proposées pour Abilify Asimtufii. Les modifications requises comprenaient l’ajout d’une contre-indication chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et la recommandation d’éviter l’utilisation concomitante d’Abilify Asimtufii et des inhibiteurs puissants du CYP2D6. En effet, les expositions à l’aripiprazole prédites par simulation à la dose de 720 mg chez ces patients dépassaient largement les expositions prédites à la dose de 960 mg chez les autres patients. Abilify Asimtufii a été conçu pour assurer une exposition soutenue à l’aripiprazole sur une période de 2 mois et, d’après les expositions élevées prédites par simulation chez ces patients à la dose de 720 mg, il pourrait s’avérer impossible de réduire efficacement les concentrations de médicament en cas de problèmes de tolérabilité ou d’événement indésirable nécessitant l’arrêt du médicament. D’autres recommandations posologiques fondées sur les simulations ont aussi fait l’objet de modifications, à savoir l’indication des limites acceptables si l’administration est devancée ou retardée par rapport à l’intervalle posologique prévu de 8 semaines, et la conduite à tenir à la suite de doses manquées, en fonction du moment auquel les concentrations de médicament atteignent l’état d’équilibre. Les autres modifications apportées à la monographie d’Abilify Maintena et Abilify Asimtufii comprennent l’ajout de renseignements sur l’innocuité et la pharmacocinétique d’Abilify Asimtufii d’après l’étude pharmacocinétique pivot, l’ajout de renseignements sur l’exposition à l’aripiprazole prédite par simulation pour Abilify Asimtufii 960 mg par rapport à Abilify Maintena 400 mg, et la présentation des renseignements sur chaque produit séparément dans la section Posologie et Administration. Cette dernière mesure provisoire facilitera la consultation de cette section de la monographie conjointe et réduira au minimum le risque d’erreurs de posologie et d’administration d’ici à ce que le promoteur dépose, comme il s’est engagé à le faire, une présentation visant la création d’une monographie distincte pour chaque produit après l’avis de conformité.

Globalement, des révisions ont été apportées aux recommandations posologiques fondées sur les simulations pour Abilify Asimtufii, de même qu’à plusieurs autres aspects de la monographie d’Abilify Maintena et Abilify Asimtufii, de façon à ce qu’Abilify Asimtufii ait un profil avantages-méfaits acceptable dans les conditions d’utilisation proposées chez les patients adultes atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire de type 1.

Pour plus de détails sur Abilify Maintena et Abilify Asimtufii, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.