Sommaire de décision réglementaire portant sur Tafinlar

Deux présentations distinctes de supplément à une présentation de drogue nouvelle pour Mekinist (tramétinib) et Tafinlar (mésylate de dabrafénib) ont été déposées auprès de Santé Canada afin de soutenir l’usage de Mekinist et Tafinlar en combinaison pour deux nouvelles indications de drogue. (1) Traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d’un gliome de bas grade (GBG) porteur d’une mutation BRAF V600E qui nécessitent un traitement à action générale, et (2) traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d’un gliome de haut grade (GHG) porteur d’une mutation BRAF V600E qui ont reçu au moins un traitement antérieur de radiothérapie et/ou chimiothérapie. Les deux indications sont soutenues par un seul essai clinique pivot de phase II (CDRB436G2201; désigné sous le nom de G2201). Ces présentations ont été déposées et acceptées aux fins d’examen conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire. Le promoteur a consenti à l’échange de renseignements entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’une voie d’examen harmonisée.

L’efficacité clinique et l’innocuité des indications proposées ont été principalement soutenues par une étude mondiale de phase 2, ouverte, à deux cohortes (G2201) qui a évalué le dabrafenib en association avec le trametinib (D + T) chez les enfants et les adolescents atteints de gliomes de bas grade (GBG) ou de haut grade (GHG) porteur d’une mutation BRAF V600.

La cohorte de patients atteints deGBG était une cohorte faisant l’objet d’une étude ouverte, composée de 110 patients âgés de 1 à 17 ans atteints de GBG porteur d’une mutation BRAF V600E qui nécessitaient un traitement à action générale. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour recevoir un traitement ciblé D + T (N = 73) ou une chimiothérapie au carboplatine plus vincristine (C + V) (N = 37). À la progression de la maladie (PM), les patients randomisés pour C + V pourraient passer au traitement D + T.

La cohorte de patients atteints de GHG était une cohorte faisant l’objet d’une étude à un seul groupe et ouverte composée de 41 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans atteints de GHG porteur d’une mutation BRAF V600E, qui ont rechuté, progressé ou n’ont pas répondu au traitement de première ligne.

Dans les deux cohortes, la posologie de D + T était basée sur l’âge et le poids du patient, avec une administration orale de dabrafenib deux fois par jour et de trametinib une fois par jour jusqu’à la PM, la perte de bénéfice clinique ou la toxicité inacceptable. Les réponses tumorales ont été mesurées en utilisant les critères RANO.

L’efficacité dans la cohorte de patients atteints de GBG a été démontrée par une amélioration statistiquement significative des critères d’efficacité primaires et secondaires, à savoir le taux de réponse globale (TRG; la somme des réponses complètes [RE] et partielles [RP]) et la survie sans progression (SSP), respectivement, dans le groupe D + T par rapport au groupe C + V. Dans le groupe D + T, le TRG était de 46,6 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 34,8; 58,6) comparé à 10,8 % dans le groupe C + V (IC à 95 % : 3,0; 25,4) évalué par un comité d’examen indépendant (CEI), avec un rapport de cotes de 7,19 (IC à 95 % : 2,3; 22,4) et une valeur de p unilatérale <0,001. L’analyse de la SSP par le CEI a donné une réduction estimée de 69 % du risque de PM ou de décès (rapport des risques [RR] : 0,31 (IC à 95 % : 0,17; 0,55; p<0,001) dans le groupe D + T. La SSP médiane était de 20,1 mois et de 7,4 mois dans les groupes D + T et C + V, respectivement. Chez les 9 patients qui ont basculé vers le traitement D + T, le taux de réponse objective évalué par le CEI était de 33,3 % (IC à 95 % : 7,5; 70,1).

L’efficacité dans la cohorte de patients atteints de GHG a été démontrée par un taux de TRG de 56,1 % (IC à 95 % : 39,7; 71,5) évalué par le CEI. L’étude a atteint le seuil prédéterminé pour un résultat positif, qui exigeait que la limite inférieure de l’intervalle de confiance de 95 % soit supérieure à 20 %. Les réponses détectées semblaient durables, avec une durée médiane de réponse de 22,2 mois (IC à 95 % : 7,6, non estimable). Le TRG était cliniquement significatif, étant donné qu’historiquement les patients atteints de GHG ont un mauvais pronostic, avec des taux de réponse de 5 % à 12 % dans les populations atteintes de GHG en rechute ou réfractaires non sélectionnées sur le plan moléculaire. Les critères d’évaluation du temps jusqu’à l’événement (SSP et SG) n’ont pas pu être évalués de manière fiable dans un contexte d’étude à un seul groupe chez cette population de patients.

Le profil des événements indésirables de D + T chez les patients pédiatriques atteints de GBG et de GHG était généralement similaire au profil précédemment établi du traitement combiné chez les patients adultes atteints de mélanome et de cancer du poumon non à petites cellules. La majorité des événements indésirables de tous grades signalés chez au moins 10 % des patients dans l’essai pivot G2201 ont également été fréquemment signalés dans d’autres essais de D + T.

Les risques importants pour l’innocuité chez la population pédiatrique étaient similaires à ceux précédemment identifiés dans la population adulte, y compris la fièvre et les événements fébriles graves non infectieux, la dysfonction ventriculaire gauche, la thromboembolie veineuse, l’hypertension, l’hémorragie, l’hépatotoxicité, les toxicités oculaires et les toxicités cutanées. Un nouveau signal lié à l’innocuité de vélocité pondérale accrue a été identifié chez les patients pédiatriques, ce qui n’avait pas été observé auparavant. Étant donnée la courte durée de suivi dans l’étude, l’impact à long terme sur la croissance, ainsi que le risque à long terme de nouveaux cancers primaires, de cardiomyopathie et de toxicités oculaires, est incertain.

Les recommandations posologiques pour Tafinlar et Mekinist chez la population pédiatrique, pour les formulations liquides et solides, ont été adéquatement soutenues.

Des plans de gestion des risques (PGR) ont été soumis par le détenteur d’une autorisation de mise en marché (DAMM) pour Tafinlar et Mekinist. Après examen, les deux PGR étaient acceptables en apportant des modifications mineures. Pour Tafinlar, le DAMM est prié de mettre en place une liste de suivi propre aux événements indésirables pour le risque potentiel important lié à l’« innocuité chez les patients de moins de 18 ans (y compris les événements indésirables potentiels sur la maturation squelettique et la maturation sexuelle) » afin de mieux caractériser ou surveiller de près les effets potentiels du médicament sur cette population vulnérable afin d’éclairer de nouvelles stratégies d’atténuation des risques, si nécessaire. Pour Tafinlar et Mekinist, le DAMM est invité à soumettre des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR) et des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) après 2 et 4 ans de commercialisation au Canada en tant qu’activité de pharmacovigilance de routine, afin de permettre une surveillance continue de l’innocuité. Enfin, les résultats provisoires et définitifs sur l’innocuité tirés des études en cours, planifiées et après la mise en marché devraient être soumis dès qu’ils sont disponibles. L’outil principal d’atténuation des risques pour les deux produits est la monographie de produit.

Le matériel d’étiquetage examiné pour cette présentation a été jugé acceptable.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité et d’innocuité soutiennent l’usage du dabrafenib en association avec le trametinib pour le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de GBG porteur d’une mutation BRAF V600E qui nécessitent un traitement à action globale , ainsi que ceux atteints de GHG porteur d’une mutation BRAF V600E qui ont reçu au moins un traitement antérieur de radiothérapie et/ou chimiothérapie. Par conséquent, Tafinlar en association avec Mekinist est considéré comme ayant un profil avantages-risques positif selon les conditions d’utilisation proposées.

Pour plus de détails sur Tafinlar, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.