Sommaire de décision réglementaire pour Welireg

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) faisant l’objet d’une évaluation prioritaire a été déposé pour obtenir l’autorisation de commercialisation de l’indication élargie de Welireg pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui nécessitent un traitement pour les hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) associés, ou les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp) non métastatiques ne nécessitant pas de chirurgie immédiate.

De plus, la monographie de produit (MP) de Welireg a été mise à jour avec des données d’efficacité et d’innocuité à plus long terme d’une durée médiane de 37,7 mois, à partir de l’étude pivot 004 pour la population cible actuellement approuvée, soit les patients adultes atteints de la maladie de VHL nécessitant un traitement pour un carcinome à cellules rénales (CCR) non métastatique associé, ne nécessitant pas de chirurgie immédiate.

Welireg a été évalué dans le cadre de l’étude pivot 004 de phase 2 a un seul bras en cours, chez 61 patients adultes atteints de la maladie de VHL et présentant au moins une tumeur solide mesurable localisée au rein, et qui ne nécessitaient pas de chirurgie immédiate. Les patients inscrits comprenaient ceux atteints de tumeurs associées à la maladie de VHL, telles que les lésions pancréatiques, les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp), des hémangioblastomes du système nerveux central (HB SNC) et des hémangioblastomes rétiniens, selon le comité d’examen indépendant (CEI) central. Welireg a été administré par voie orale à une dose de 120 mg (3 comprimés de 40 mg) une fois par jour jusqu’à l’apparition d’une toxicité liée au traitement inacceptable ou jusqu’à la progression de la maladie. La date de clôture des données était le 1^er avril 2022, avec une durée médiane de suivi de 37,7 mois, ce qui représente environ 16 mois de suivi supplémentaires par rapport à l’ensemble original de données de la présentation de drogue nouvelle (PDN).

Le paramètre principal d’efficacité pour le carcinome à cellules rénales (CCR) associé à la maladie de VHL était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1) basé sur l’évaluation du comité d’examen indépendant (CEI) utilisant les procédures d’évaluation intégrée en radiologie et oncologie. Les résultats secondaires d’efficacité étaient la durée de la réponse, le temps de réponse, la survie sans progression (SSP), le temps jusqu’à la chirurgie pour le CCR associé à la maladie de VHL, et l’efficacité dans les tumeurs non-CCR associées à la maladie de VHL (hémangioblastomes rétiniens et des HB du SNC, tumeurs du pancréas, de la glande surrénale, du sac endolymphatique et cystadénomes épididymaires). Des paramètres secondaires supplémentaires comprenaient l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du belzutifan. Les analyses d’efficacité exploratoires ont inclus l’évaluation du nombre de patients subissant une intervention chirurgicale ou des procédures pour leurs tumeurs liée au CCR ou non-CCR, l’évaluation du nombre de patients développant un CCR métastatique et le taux de croissance linéaire.

Le Belzutifan a montré un TRO cliniquement significatif de 44 % chez les participants atteints de HB du SNC, avec 8 % obtenant une réponse complète (RC) et 36 % obtenant une réponse partielle (RP). La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte. D’après les estimations de Kaplan-Meier, la majorité des répondants (90 %) sont demeurés en phase de réponse pendant ≥12 mois. Le temps médian de réponse était de 5,4 mois. L’évaluation des HB du SNC associés à la maladie de VHL a été réalisée selon deux méthodologies basées sur la mesure de la tumeur solide et de la composante kystique, ou uniquement sur la tumeur solide. Les données qui reposent sur une plus grande importance de la composante tumorale et kystique ont été considérées comme appropriées à inclure dans la division d’étiquetage.

Le Belzutifan a montré un TRO cliniquement significatif de 90,9 % chez les patients atteints de TNEp associée à la maladie de VHL, dont 31,8 % ont obtenu des RC et 59,1 % ont obtenu des RP. La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte. Selon les estimations de Kaplan-Meier, 100 % des répondants sont demeurés en phase de réponse pendant ≥12 mois. Le temps médian de réponse relativement long de 8,2 mois suggère une cinétique de réponse lente, ce qui pourrait sous-estimer les bénéfices de Welireg. L’absence de croissance tumorale significative, une survie sans progression (SSP) médiane non atteinte et un taux de croissance linéaire post-traitement négatif suggèrent que les patients ont peut-être bénéficié cliniquement même s’ils n’ont pas atteint de RP ou de RC; cependant, les conclusions basées sur ces critères doivent être interprétées avec prudence étant donné qu’il s’agit d’une étude à un seul groupe. Le besoin de chirurgie est potentiellement évité ou retardé chez les participants dont la taille de la tumeur diminue ou n’augmente pas. Le délai médian jusqu’à la chirurgie pour les lésions pancréatiques associées à la maladie de VHL n’a pas été atteint.

Une revue rétrospective (des images radiographiques obtenues pour l’évaluation du CCR lié à la maladie de VHL) a été réalisée pour évaluer les lésions pancréatiques. Certains désaccords sont survenus parmi les lecteurs du CEI et entre les chercheurs et le CEI. Cela est probablement dû à des différences dans l’identification des TNEp par les différents lecteurs plutôt qu’à la mesure de ces tumeurs.

Cet SPDN incluait également une efficacité mise à jour dans la population atteinte de CCR associé à la maladie de VHL, basée sur une date de clôture des données du 1^er avril 2022, avec une durée médiane de suivi de 37,7 mois, ce qui représente environ 16 mois de suivi supplémentaires par rapport à l’ensemble initial de données de la présentation de drogue nouvelle (PDN). Grâce à un suivi plus long, on a observé une augmentation du TRO de 63,9 % (avec 6,6 % de RC et 57,4 % de RP), soutenue par une tendance positive constante des paramètres secondaires, une durée de réponse médiane non atteinte et 100 % des patients ayant une réponse ≥12 mois, en plus d’un temps médian de réponse de 11,1 mois. Ces données appuient les bénéfices à long terme continus de Welireg dans cette population de patients cible.

À partir du 1^er avril 2022, selon la date de clôture des données, la durée médiane d’exposition était de 37,3 mois, avec 90 % des personnes exposées pendant 18 mois ou plus. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient l’anémie, la fatigue, les maux de tête, les étourdissements, les nausées, la dyspnée, la myalgie, la constipation, les douleurs articulaires et la vision floue. Dans l’ensemble, le profil d'innocuité mis à jour de Welireg reste acceptable pour le traitement des patients adultes atteints de HB du SNC ou de TNEp non métastatique associés à la maladie de VHL qui ne nécessitent pas de chirurgie immédiate. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés grâce à l’étiquetage, y compris une surveillance adéquate et des modifications de dose. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence le risque de toxicité embryofœtale.

Une version 3.0 de l’annexe du Plan de gestion des risques (PGR) propre au Canada datée du 01 décembre 2022 a été examinée par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) qui a recommandé de continuer à surveiller les événements de troubles de la vision dans les rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR) et les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV). Dans l’ensemble, le PGR est acceptable.

L’objectif de la gestion actuelle de la maladie associée à la maladie de VHL en utilisant la chirurgie ou des procédures locales est de prévenir les métastases liées à un CCR ou à une TNEp, ou d’améliorer le développement des symptômes associés au HB du SNC tout en préservant la fonction normale des organes. Les patients atteints de la maladie de VHL sont généralement pris en charge par une surveillance à vie et de multiples interventions chirurgicales et procédures sur les différents organes, ce qui contribue à une morbidité et une mortalité importantes. Les interventions chirurgicales et les procédures locales ne sont pas curatives, elles sont limitées et les récidives sont fréquentes. Il n’existe aucun traitement pharmaceutique approuvé au Canada pour les patients atteints de HB du SNC ou de TNEp associées à la maladie de VHL dans un contexte localisé. Il existe un besoin non satisfait pour un traitement par voie systémique qui offre un avantage cliniquement significatif pour le HB du SNC ou la TNEp associés à la maladie de VHL et qui peut retarder ou éviter la nécessité d’une intervention chirurgicale.

Welireg est actuellement approuvé pour traiter les patients atteints de CCR associé à la maladie de VHL, et bon nombre de ces patients présentent plusieurs tumeurs et kystes dans d’autres organes, y compris le système nerveux central et le pancréas. Tous les patients inscrits à l’étude 004 pivot présentaient d’autres tumeurs non-CCR associées à la maladie de VHL. Bien que l’étude n’ait pas été principalement conçue pour évaluer l’efficacité de ces tumeurs non-CCR (étant donné l’évaluation rétrospective de ces tumeurs), les paramètres d’efficacité secondaires pour le HB du SNC ou la TNEp associés à la maladie de VHL ont été évalués, dans le cadre d’une étude à un seul groupe, avec la même approche statistique que pour le paramètre principal. À ce titre, les données probantes substantielles des réponses tumorales observées dans le HB du SNC ou la TNEp associés à la maladie de VHL qui figurent dans ce SPDN sont cliniquement significatives pour tous les types de tumeurs sur une période de plus de 3 ans de suivi. Ce bénéfice est démontré par une réduction de la taille de la tumeur (comme en témoignent les données probantes de la réponse objective). Les toxicités associées à Welireg sont bien gérées grâce à une étiquetage révisée. Selon un profil avantage-effet indésirable-incertitude favorable, un Avis de conformité (AC) est recommandé pour Welireg relativement à l’indication élargie proposée.

Pour plus de détails sur Welireg, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.