Sommaire de décision réglementaire portant sur Opzelura

Le but de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Opzelura, déposée par Incyte Corporation. Cette présentation visait Opzelura (crème de ruxolitinib à 1,5 %) pour le traitement topique du vitiligo non segmentaire chez les patients âgés de 12 ans et plus, ainsi que pour le traitement topique de la dermatite atopique chez les patients âgés de 12 ans et plus dont la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sur ordonnance ou lorsque ces traitements ne sont pas recommandés.

Après examen du dossier de données soumis, Santé Canada a autorisé Opzelura pour les indications suivantes : traitement topique du vitiligo non-segmentaire chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus, et traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus dont la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques conventionnels sur ordonnance (corticostéroïdes topiques, inhibiteurs topiques de la calcineurine) ou lorsque ces traitements ne sont pas recommandés.

Le promoteur a consenti au partage d’informations entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

L’indication proposée pour le vitiligo est appuyée par des données provenant de deux études de phase 3 en double aveugle, randomisées, multicentriques et contrôlées contre le véhicule, menées chez des patients âgés de 12 ans et plus ayant reçu un diagnostic clinique de vitiligo non segmentaire. Les deux études de phase 3 comprenaient une période de traitement en double aveugle contrôlée par véhicule, suivie d’une période d’extension en ouvert, d’une durée respective de 24 et 28 semaines.

Un total de 673 participants ont été randomisés dans les deux études de phase 3 (330 et 343 participants dans les études INCB-18424-306 et INCB-18424-307, respectivement). La population étudiée, incluant des patients âgés de 12 à 17 ans (11 %) et de 65 ans et plus (7 %), représentait une diversité de types de peau, reflétant la population générale atteinte de vitiligo non-segmentaire, et comprenait des participants atteints de vitiligo non-segmentaire de longue date (durée moyenne depuis le diagnostic : 14,69 ans). Les essais de phase 3 ont recruté des sujets présentant des zones dépigmentées affectant ≥ 0,5 % de la surface corporelle faciale (F-BSA), un indice F-VASI ≥ 0,5, une surface corporelle non faciale ≥ 3 %, un indice T-VASI ≥ 3 %, et une surface corporelle totale atteinte (zones faciales et non faciales, incluant les mains, les pieds, les membres supérieurs et inférieurs, et le tronc) allant jusqu’à 10 % de la surface corporelle. Les patients appliquaient une fine couche d’Opzelura deux fois par jour sur les zones affectées.

L’efficacité a été évaluée à l’aide de l’indice VASI. Plus précisément, le F-VASI a été utilisé pour le vitiligo facial et le T-VASI pour le vitiligo corporel total. Le VASI est une mesure composite du pourcentage d’atteinte du vitiligo (% de la surface corporelle) et du « degré de dépigmentation » pour chaque région affectée, estimé aux pourcentages les plus proches suivants : 0 %, 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 90 % ou 100 %. Le critère principal d’efficacité était la proportion de sujets atteignant une amélioration de 75 % du F-VASI à la semaine 24 (F-VASI75). Ce critère a été atteint à la semaine 24; le F-VASI75 était significativement plus élevé dans le groupe Opzelura comparé au véhicule (p< 0,001) (Opzelura : 29,8 % et 30,9 % dans les études 306 et 307, respectivement ; véhicule : 7,4 % et 11,4 %, respectivement). Les résultats du F-VASI75 à la semaine 24 étaient cohérents entre les différents sous-groupes, incluant l’âge, le sexe, la race et les régions géographiques, ainsi que selon différentes hypothèses de gestion des données manquantes.

L’efficacité d’Opzelura dans le traitement du vitiligo est également appuyée par les critères secondaires clés contrôlés pour la multiplicité, incluant la proportion de sujets atteignant une amélioration de 50 % du F-VASI, de 90 % du F-VASI, de 50 % du T-VASI, et un score de 4 ou 5 à l’échelle de visibilité du vitiligo (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible » ou « plus visible du tout »). La proportion de participants atteignant ces critères secondaires clés à la semaine 24 était significativement plus élevée chez les participants ayant appliqué Opzelura comparativement à ceux ayant appliqué le véhicule.

L’évaluation de l’innocuité d’Opzelura parmi les patients touchés par le vitiligo s’est basée sur une base de données intégrée de sécurité regroupant un essai de phase 2 et trois essais de phase 3.Au total, 789 patients atteints de vitiligo ont appliqué la crème de ruxolitinib, dont 546 ayant appliqué l’Opzelura (crème de ruxolitinib à 1,5 %) deux fois par jour pendant ≥ 52 semaines. Durant la période contrôlée contre le véhicule des essais cliniques, 683 patients ont été exposés à l’Opzelura pendant 24 semaines. Chez cette population, les événements indésirables émergent du traitement (TEAEs) les plus fréquents (≥ 1 % dans un groupe de traitement) survenus plus souvent dans le groupe Opzelura que dans le groupe véhicule étaient : acné au site d’application (Opzelura : 5,8 % vs véhicule : 1,3 %), prurit au site d’application (5,1 % vs 2,7 %), rhinopharyngite (4,2 % vs 2,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (2,9 % vs 2,2 %), céphalée (3,8 % vs 2,7 %), érythème au site d’application (1,6 % vs < 0,4 %), éruption cutanée au site d’application (1,6 % vs 0,9 %), grippe (1,3 % vs 0,4 %), fièvre (1,3 % vs 0 %), infection urinaire (1,3 % vs 0,4 %), augmentation de l’alanine aminotransférase (1,1 % vs 0,4 %), et desquamation au site d’application (1,1 % vs 0,4 %). Jusqu’à la semaine 24, les types et fréquences de TEAEs étaient généralement similaires entre les adolescents et les adultes, à l’exception de la rhinopharyngite, de la COVID-19 et des céphalées, qui étaient plus fréquentes chez les adolescents. Globalement, Opzelura était sécuritaire et bien toléré chez les participants âgés de 12 ans et plus ayant un diagnostic clinique de vitiligo non-segmentaire. Aucun TEAE fatal n’a été rapporté durant l’étude, et peu de participants ont présenté des TEAEs de grade 3 ou plus, des TEAEs ayant mené à l’arrêt du médicament à l’étude, ou des TEAEs ayant entraîné une interruption du traitement.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude est jugé acceptable pour la crème de ruxolitinib à 1,5 %, appliquée deux fois par jour pour le traitement du vitiligo non segmentaire jusqu’à un maximum de 10 % de la surface corporelle (BSA).

L’indication proposée pour la dermatite atopique est appuyée par des données provenant de deux études de phase 3 en double aveugle, randomisées, contrôlées contre le véhicule et multicentriques, menées chez des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de dermatite atopique légère à modérée (études INCB-1824-303 et INCB-1824-304). Sur la base des résultats d’une étude de détermination de dose, les doses de crème de ruxolitinib à 0,75 % et de crème Opzelura (ruxolitinib à 1,5 %) administrées deux fois par jour ont été évaluées dans les études pivots.

Les deux études comprenaient une période de 8 semaines en double aveugle contrôlée contre le véhicule de la crème, suivie d’une période de sécurité à long terme de 44 semaines en double aveugle chez des patients masculins et féminins âgés de 12 ans et plus. Un total de 631 patients (étude 303) et 618 patients (étude 304) ont été randomisés selon un ratio 1:2:2 pour recevoir la crème véhicule, la crème de ruxolitinib à 0,75 % ou la crème Opzelura pendant la période de 8 semaines contrôlée contre le véhicule. Environ 20 % des patients étaient âgés de 12 à moins de 18 ans et 9 % étaient âgés de 65 ans et plus. Les patients devaient présenter un score IGA (évaluation globale par l'investigateur – utilisant une échelle à 5 points mesurant la sévérité de la dermatite atopique) de 2 (légère) ou 3 (modérée) et un maximum de 20 % de BSA affectée. Après 8 semaines, les patients des groupes ruxolitinib ont poursuivi avec la même dose, tandis que ceux du groupe véhicule ont été randomisés dans l’un des groupes de traitement actif. Les patients devaient appliquer la crème sur un maximum de 20 % de BSA deux fois par jour.

Les critères principaux et secondaires d’efficacité ont été évalués à la semaine 8, à la fin de la période contrôlée par véhicule. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 avec une réduction d’au moins 2 points par rapport au départ (succès du traitement: IGA-TS).

Les résultats d’efficacité des deux études de phase 3 étaient généralement cohérents d’une étude à l’autre. Pour le critère principal, la proportion de participants atteignant l’IGA-TS à la semaine 8 était statistiquement significativement supérieure pour la crème Opzelura comparée à la crème véhicule (p < 0,0001). La différence de taux de réponse par rapport au véhicule était de 38,7 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 29,9, 47,4) dans l’étude 303, et de 43,7 % (IC à 95 % : 35,6, 51,8) dans l’étude 304.

Les résultats des critères secondaires clés contrôlés pour la multiplicité, soit la proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 75 % du score de l’indice de surface et de gravité de l’eczéma (EASI75: « Eczema Area and Severity Index » ), et la proportion de sujets ayant obtenu une amélioration ≥ 4 points de l’échelle numérique de démangeaison (NRS) de 11 points, ont montré une amélioration statistiquement significative plus importante pour la crème Opzelura comparée à la crème véhicule dans les deux études.

La base de données de sécurité des études de phase 3 sur la dermatite atopique comprenait 1 249 patients âgés de 12 ans et plus atteints de dermatite atopique, recrutés dans les deux études de phase 3 de 52 semaines (études 303 et 304), ayant reçu au moins une dose d’Opzelura. Globalement, 90 % des patients ont complété la période de 8 semaines contrôlée par véhicule, et peu de patients traités avec la crème Opzelura (< 1 %) ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable émergent du traitement (TEAE). L’incidence des TEAEs était similaire entre le groupe Opzelura (27 %) et le groupe crème véhicule (33 %). L’incidence des TEAEs graves ou sévères était faible dans tous les groupes de traitement, et aucun décès n’a été rapporté. Les TEAEs les plus fréquents dans le groupe Opzelura, et survenant à des taux plus élevés que dans le groupe véhicule, étaient la rhinopharyngite, l’infection des voies respiratoires supérieures et les céphalées. Tous les TEAEs ont été rapportés chez moins de 3 % des patients du groupe Opzelura. Il n’y avait pas de différence significative dans le profil de sécurité chez les patients âgés de 12 à 18 ans ou chez ceux de 65 ans et plus. Aucune tendance cliniquement significative n’a été observée dans les évaluations hématologiques, biochimiques ou des signes vitaux.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude est jugé acceptable pour la crème de ruxolitinib à 1,5 %, appliquée deux fois par jour pour le traitement de la dermatite atopique légère à modérée sur des lésions actives couvrant jusqu’à un maximum de 20 % de la surface corporelle.

Le ruxolitinib est un inhibiteur des Janus kinases 1 et 2 (JAK). Des événements indésirables d’intérêt particulier associés aux inhibiteurs de JAK ont été identifiés dans le programme clinique portant sur le vitiligo et/ou la dermatite atopique, incluant des cytopénies, le zona, des infections virales cutanées, des cancers et des événements thromboemboliques. Dans l’analyse pharmacocinétique réalisée avec Opzelura chez des patients atteints de vitiligo et/ou de dermatite atopique, des concentrations plasmatiques de ruxolitinib ont été quantifiables chez tous les sujets. Bien que l’exposition systémique après application topique d’Opzelura soit généralement inférieure à celle observée après administration orale de ruxolitinib, certains patients des essais de phase 3 ont présenté une exposition plasmatique dépassant la concentration inhibitrice à 50 % (CI50) pour l’inhibition de JAK1/2. L’analyse pharmacocinétique a montré un chevauchement des plages d’exposition entre le ruxolitinib topique à 1,5 % BID et le ruxolitinib 5 mg administré par voie oral. Par conséquent, la possibilité d’effets systémiques après administration topique de la crème Opzelura deux fois par jour ne peut être exclue. Les effets systémiques de classe des inhibiteurs de JAK, y compris le ruxolitinib, sont adéquatement identifiés dans la monographie de produit.

Les risques ont été communiqués dans la monographie de produit approuvée et continueront d’être surveillés après la mise en marché, conformément au Plan de gestion des risques, avec des activités de pharmacovigilance de routine.

Un Avis de non-conformité (ANC) a été émis par Santé Canada en raison de lacunes dans la qualification toxicologique des impuretés et des impuretés extractibles dans Opzelura, ce qui a eu un impact négatif sur le profil bénéfice-risque-incertitude d’Opzelura, en plus de modifications d’étiquetage de la monographie de produit liées à l’efficacité et à l’innocuité d’Opzelura identifiées lors de l’examen. En réponse à l’ANC, le promoteur a soumis des données toxicologiques et des approches pour la qualification toxicologique des impuretés et des impuretés extractibles dans Opzelura, ce qui a permis de répondre aux objections soulevées par Santé Canada. Le promoteur a également répondu et s’est conformé aux modifications d’étiquetage de la monographie de produit liées à l’efficacité et à l’innocuité d’Opzelura, ce qui a permis de répondre aux objections d’étiquetage appropriées soulevées par Santé Canada.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication soumis pour Opzelura ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière constante selon les spécifications approuvées.

À la suite de l’examen et des révisions demandées, l’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude a été jugé favorable pour Opzelura (crème de ruxolitinib à 1,5 %) pour les indications approuvées lorsqu’utilisé selon les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, un Avis de conformité a été recommandé.

Pour plus de détails sur Opzelura, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.