Sommaire de décision réglementaire portant sur Qalsody

Cette présentation de drogue nouvelle a été déposée par Biogen Canada Inc. en vue de l’obtention d’une autorisation de mise en marché concernant Qalsody (tofersen) pour le traitement des adultes atteints de la sclérose latérale amyotrophique associée à une mutation du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1).

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie invalidante et mortelle qui évolue rapidement et qui est causée par la dégénérescence des motoneurones dans le cortex, le tronc cérébral et la moelle épinière. Elle entraîne une faiblesse progressive, et la mort survient en raison d’une insuffisance respiratoire dans les 3 à 5 ans suivant l’apparition des symptômes. La dégénérescence des axones entraîne une fuite de neurofilaments dans le liquide céphalorachidien (LCR) et le sang. On croit que la diminution des taux de neurofilaments signale un ralentissement de la neurodégénérescence; il s’agirait ainsi d’un indicateur pronostique de la progression de la maladie et d’un signe probant de l’effet du traitement. La SLA attribuable à des mutations du gène SOD1 (SLA-SOD1), un sous-type génétique de la SLA qui se caractérise par l’accumulation d’une forme toxique de la protéine SOD1 entraînant la perte de motoneurones, se traduit par une perte de force et de fonction puis par le décès. Cette forme de la maladie représente de 1 % à 2 % des cas de SLA (environ 40 personnes au Canada) et est caractérisée par de nombreux types de mutations hautement variables. Le tofersen est un oligonucléotide antisens conçu pour cibler expressément la SLA-SOD1 : il se lie à l’ARNm de SOD1 et le dégrade, ce qui réduit la synthèse de la forme toxique de la protéine SOD1. Il s’ensuit une diminution de la neurodégénérescence, comme l’indiquent les taux de neurofilaments utilisés en tant que biomarqueurs, ce qui, par hypothèse, stabilise ou retarde la progression de la maladie.

Qalsody était généralement bien toléré chez les souris et les singes, et il a entraîné une diminution des taux de la protéine SOD1 chez ces derniers. Les observations non cliniques potentielles pouvant être associées à une efficacité clinique réduite qui ont été relevées lors de l’évaluation pharmacodynamique comprennent le fait que la réduction des taux de la protéine SOD1 observée après le traitement de souris transgéniques par Qalsody n’était pas aussi marquée que la réduction observée des taux d’ARNm de SOD1 et qu’elle ne persistait pas dans le temps. De plus, Qalsody n’a pas prolongé le délai entre l’apparition de la maladie et le décès chez les souris transgéniques, ce qui donne à penser que, bien que Qalsody puisse retarder l’apparition de la maladie, il n’a pas eu d’effet sur la progression de celle-ci une fois le processus enclenché.

L’information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Qalsody indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

Efficacité

L’efficacité du tofersen dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique associée à une mutation de la superoxyde dismutase 1 (SLA-SOD1) a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase 3 à double insu contrôlée par placebo d’une durée de 28 semaines (étude 101, partie C) menée auprès de 108 patients atteints de SLA et présentant une mutation confirmée de SOD1, qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 100 milligrammes (mg) de Qalsody (n = 72), soit un placebo (n = 36), plus les soins standard. Le schéma posologique consistait en trois doses d’attaque de 100 mg de tofersen administrées en bolus intrathécal (IT) à deux semaines d’intervalle, suivies de doses de 100 mg administrées en bolus IT toutes les quatre semaines. À la fin de la partie C de l’étude 101, les patients pouvaient participer à l’étude 102 en cours, une étude de prolongation ouverte visant à évaluer l’innocuité à long terme de Qalsody à la dose de 100 mg (n = 139). Ces études ont été conçues de façon qu’il soit possible d’évaluer le passage des patients de l’étude 101 à l’étude 102. Les données de la partie C de l’étude 101 ont été intégrées à celles des études 101 et 102 à la semaine 52 pour la population en intention de traiter, afin qu’il soit possible de comparer l’efficacité chez les patients répartis aléatoirement pour recevoir Qalsody dans la partie C de l’étude 101 (début hâtif) et chez ceux répartis de façon aléatoire pour recevoir le placebo (début tardif) (n = 147). L’évaluation de l’efficacité était exploratoire; aucun test statistique officiel n’a été réalisé pour l’analyse intégrée de l’efficacité.

Dans la partie C de l’étude 101, le seuil de signification statistique n’a pas été atteint en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire de l’efficacité, à savoir la variation entre le score initial et le score à la semaine 28 sur l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la SLA révisée (ALSFRS-R) chez les patients dits « à progression rapide », un sous-groupe modifié de la population en intention de traiter défini en fonction du type de mutation SOD1 et de la pente prérandomisation sur l’échelle ALSFRS-R. Cependant, les résultats ont révélé une différence de 1,2 point en faveur de Qalsody (n = 39) par rapport au placebo (n = 21) (p = 0,97). De plus, des tendances systématiquement favorables à Qalsody ont été observées à la semaine 28 en ce qui concerne la réduction des taux de protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien (LCR), une mesure indirecte de l’interaction du médicament avec la cible qui contribue à la dégénérescence neuronale dans les cas de SLA-SOD1, ainsi que des taux plasmatiques de neurofilaments. L’effet de Qalsody sur la protéine SOD1 devrait prévenir la dégénérescence des motoneurones en réduisant la libération de neurofilaments dans le LCR et le sang, ce qui devrait stabiliser ou retarder la progression de la maladie. Les analyses d’efficacité appuyant les bienfaits de Qalsody sont fondées sur les taux plasmatiques de neurofilaments, un critère d’évaluation de substitution qui n’a pas encore été validé pour la prédiction des bienfaits cliniques, mais qui a été accepté comme biomarqueur de la neurodégénérescence. Cependant, l’évaluation des taux plasmatiques de neurofilaments repose notamment sur des données mécanistes et sur la plausibilité biologique de l’effet de Qalsody en fonction de sa pharmacologie et de la physiopathologie de la SLA-SOD1. La relation entre les réductions des taux de SOD1 dans le LCR et des taux plasmatiques de neurofilaments provoquées par Qalsody, et le fait que le déclin fonctionnel, selon le score ALSFRS-R, survient plus tardivement, suggèrent également un ralentissement ou une stabilisation de la neurodégénérescence. Ainsi, les neurofilaments sont considérés comme étant raisonnablement susceptibles de prédire des bienfaits cliniques chez les patients atteints de SLA-SOD1.

L’effet de Qalsody sur la protéine SOD1 devrait prévenir la dégénérescence des motoneurones en réduisant la libération de neurofilaments dans le LCR et le sang, ce qui devrait stabiliser ou retarder la progression de la maladie. Les analyses d’efficacité appuyant les bienfaits de Qalsody sont fondées sur les taux plasmatiques de neurofilaments, un critère d’évaluation de substitution qui n’a pas encore été validé pour la prédiction des bienfaits cliniques, mais qui a été accepté comme biomarqueur de la neurodégénérescence. Cependant, l’évaluation des taux plasmatiques de neurofilaments repose notamment sur des données mécanistes et sur la plausibilité biologique de l’effet de Qalsody en fonction de sa pharmacologie et de la physiopathologie de la SLA-SOD1.

La relation entre les réductions des taux de SOD1 dans le LCR et des taux plasmatiques de neurofilaments provoquées par Qalsody, et le fait que le déclin fonctionnel, selon le score ALSFRS-R, survient plus tardivement, suggèrent également un ralentissement ou une stabilisation de la neurodégénérescence. Ainsi, les neurofilaments sont considérés comme étant raisonnablement susceptibles de prédire des bienfaits cliniques chez les patients atteints de SLA-SOD1.

Après la levée de l’insu concernant les résultats de l’étude 101 C, des analyses exploratoires ont été réalisées a posteriori avec les données intégrées des études 101 et 102 à la semaine 52. Ces analyses, dans lesquelles on a utilisé les taux plasmatiques initiaux de neurofilaments comme covariable et on a redéfini les sous-groupes à progression rapide, ont révélé une différence plus marquée entre les traitements, favorisant l’instauration hâtive du traitement par le tofersen. L’effet du traitement par le tofersen sur les neurofilaments était également plus marqué dans les cas de progression rapide de la maladie, définis par des valeurs initiales plus élevées en ce qui concerne les taux plasmatiques de neurofilaments. Bien qu’aucune analyse de la signification statistique n’ait pu être effectuée pour les résultats, étant donné que le critère d’évaluation primaire de l’efficacité n’avait pas atteint le seuil de signification statistique, les données à plus long terme suggèrent que le traitement par Qalsody a un effet, et les différences numériques sont favorables à Qalsody sur le plan de la fonction, des résultats cliniques et des taux de biomarqueurs.

Innocuité

La base de données sur l’innocuité de Qalsody comprend l’étude randomisée contrôlée par placebo menée auprès de 108 patients, ainsi que la base de données intégrée des 147 patients ayant reçu Qalsody à raison de 100 mg dans le cadre de l’étude 101 ou de l’étude 102. Dans l’étude 101, des événements indésirables (EI) connus pour être associés aux ponctions lombaires (maux de tête, douleur associée à l’intervention et syndrome post-ponction lombaire) sont survenus chez la plupart des patients, et de façon égale entre les groupes. Les effets indésirables non graves courants, signalés plus fréquemment qu’avec le placebo (tofersen; placebo), comprenaient les suivants : douleur (au dos, aux extrémités) (42 %; 22 %), fatigue (17 %; 6 %), arthralgie (14 %; 6 %), myalgie (14 %; 6 %), augmentation du nombre de globules blancs dans le LCR (14 %; 0 %), augmentation des taux de protéines dans le LCR (8 %; 3 %), céphalées (8 %; 0 %), raideur musculosquelettique (6 %; 0 %), névralgie (6 %; 0 %), pyrexie (4 %; 3 %), méningite aseptique (1 %; 0 %), radiculite (1 %; 0 %), myélite (2 %; 0 %).

La principale préoccupation en matière d’innocuité associée à Qalsody concerne des réactions neuro-inflammatoires graves, à savoir des cas de myélite (4/147), de radiculite (2/147), d’œdème papillaire/augmentation de la pression intracrânienne (4/147) et de méningite chimique (2/147), soit un total de 12 événements chez 10/147 patients. Ces réactions sont considérées comme étant gérables au moyen des tests diagnostiques et des traitements standard. Les symptômes étaient variables et disparaissaient entre 2 et 854 jours après leur apparition, la moyenne étant de 159 jours. Outre l’œdème papillaire, les réactions neuro-inflammatoires étaient corrélées avec des observations non cliniques, n’étaient signalées que chez les patients traités par le tofersen, avaient toutes une incidence plus élevée que prévu, présentaient des similitudes avec l’administration IT d’autres oligonucléotides antisens, et étaient toutes associées à une augmentation du nombre de globules blancs et des taux de protéines dans le LCR. Les autres effets potentiels associés à la classe des oligonucléotides antisens comprennent des risques de néphrotoxicité, de thrombocytopénie et d’anomalies de la coagulation, qui ne peuvent être exclus.

Les mesures d’atténuation des risques comprennent l’inscription des réactions neuro-inflammatoires graves et des effets de la classe des oligonucléotides antisens à la rubrique Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

Un plan de gestion des risques concernant Qalsody a été considéré comme acceptable par la Direction des produits de santé commercialisés pour décrire les problèmes connus et potentiels en matière d’innocuité, le schéma de surveillance et les mesures visant à atténuer les risques associés au produit.

Évaluation des avantages et des méfaits

Les données sur l’efficacité clinique sont considérées comme prometteuses plutôt que substantielles. L’essai clinique pivot n’a pas adéquatement démontré les bienfaits de Qalsody pour le traitement de la SLA-SOD1, étant donné que le critère d’évaluation primaire de l’efficacité n’a pas atteint le seuil de signification statistique. Cependant, les données révèlent une tendance favorable, ce qui laisse entendre un bienfait potentiel du traitement par Qalsody qui pourrait ralentir la progression de la maladie.

Un avis d’admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) a été délivré en raison d’une évaluation favorable des avantages-risques de Qalsody, le produit étant associé à des données prometteuses d’efficacité clinique, malgré ses limitations, et à un profil d’innocuité acceptable pour une affection grave et sévèrement débilitante mettant en jeu le pronostic vital. Il faudra obtenir d’autres données pour vérifier les bienfaits cliniques de Qalsody et en caractériser davantage le profil avantages-méfaits-incertitudes.

Les conditions énoncées dans l’AA-AC-C prévoient notamment la présentation, par le promoteur, d’une lettre d’engagement, dans laquelle il s’engage à mener les études de confirmation 102 et 303, à présenter les rapports d’avancement des essais de confirmation et à surveiller l’innocuité du médicament après sa commercialisation, ce qui comprend la publication annuelle d’un résumé du profil risques-avantages du médicament. Les conditions de l’avis d’admissibilité prévoient également la présentation d’une monographie de produit et de la version finale des renseignements destinés aux patients, conformément à la ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C).

Pour avoir de plus amples renseignements sur Qalsody, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.