Sommaire de décision réglementaire portant sur Baxdela

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) – nouvelle substance active (NSA) a été déposée par Xediton Pharmaceuticals Inc. afin d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Baxdela (delafloxacine) pour les indications suivantes :

Baxdela est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) causées par les microorganismes sensibles suivants : Staphylococcus aureu (y compris les souches résistantes à la méthicilline [SARM] et sensibles à la méthicilline [SASM]), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, le groupe Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermediu et Streptococcus constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa.

Baxdela est également indiqué chez les adultes pour le traitement de la pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (PBAC) causée par les microorganismes sensibles suivants : Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline [SASM] seulement), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila et Mycoplasma pneumoniae.

Le schéma posologique recommandé pour Baxdela est de 300 mg par voie intraveineuse (IV) toutes les 12 heures, administré par perfusion sur une période de 60 minutes, ou de 450 mg par voie orale (PO) toutes les 12 heures. La durée totale du traitement est de 5 à 14 jours pour les infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) et de 5 à 10 jours pour la pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (CABP), selon le jugement du professionnel de la santé traitant.

La présentation de la demande de drogue nouvelle (DDN) pour Baxdela a été déposée et acceptée pour examen dans le cadre de la politique d’examen prioritaire de Santé Canada, en réponse à la montée de la résistance aux antimicrobiens.

La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Baxdela repose sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens étrangers réalisés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références supplémentaires.

Les infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) sont des infections bactériennes de la peau et des tissus sous-jacents, pouvant inclure la cellulite/l’érysipèle, l’infection de plaie, l’abcès cutané majeur et l’infection de brûlure. La majorité des ABSSSI sont causées par des bactéries à Gram-positif (p. ex., Staphylococcus aureus, y compris le S. aureus résistant à la méthicilline [SARM]). La pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (CABP) est une infection bactérienne aiguë des poumons contractée en dehors du milieu hospitalier. La bactérie la plus fréquemment responsable de la CABP est Streptococcus pneumoniae. Le traitement des ABSSSI et de la CABP dépend de plusieurs facteurs (p. ex., type et gravité de l’infection, profils locaux de résistance microbienne et antimicrobienne, présence de comorbidités chez le patient, etc.) et nécessite généralement une antibiothérapie.

Baxdela (delafloxacine) est un antibiotique anionique de la classe des fluoroquinolones. Comme les autres fluoroquinolones, la delafloxacine cible la synthèse de l’ADN. Elle inhibe à la fois la gyrase bactérienne (topoisomérase II) et la topoisomérase IV, sans inhiber la topoisomérase II humaine in vitro. La delafloxacine possède une activité antibiotique à large spectre, avec une activité puissante contre les espèces bactériennes à Gram-positif et à Gram-négatif in vitro.

La principale source de données probantes soutenant l’efficacité et l’innocuité de Baxdela pour le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI et de CABP provient de trois essais pivots de phase 3. Les études RX-3341-302 et RX-3341-303 ont été menées chez des patients atteints d’ABSSSI, et l’étude ML-3341-306 chez des patients atteints de CABP. Les trois études pivots de phase 3 ont été conçues pour répondre aux exigences réglementaires distinctes de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Les caractéristiques démographiques et cliniques de base des patients étaient généralement équilibrées entre les deux groupes de traitement de chaque étude respective et représentaient collectivement les populations cibles pour les indications proposées.

Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI)

Les études RX-3341-302 et RX-3341-303 étaient des essais de phase 3, multicentriques, randomisés, à double insu, à double placebo, contrôlés par traitement actif et conçus pour démontrer la non-infériorité (NI). L’étude RX-3341-302 a évalué l’efficacité et l’innocuité de Baxdela 300 mg par voie intraveineuse (IV) toutes les 12 heures comparativement à la vancomycine ± aztréonam (V/A), tandis que l’étude RX-3341-303 a évalué Baxdela 300 mg IV toutes les 12 heures pour 6 doses avec un passage obligatoire à Baxdela 450 mg par voie orale (PO) toutes les 12 heures, comparé à V/A chez des patients adultes atteints d’ABSSSI. La durée du traitement dans les deux études variait de 5 à 14 jours. Un total de 1 510 patients (étude 302 : n = 660, étude 303 : n = 850) ont été randomisés (1:1) et inclus dans la population en intention de traiter (ITT) (Baxdela n = 754, V/A n = 756).

Les deux critères d’évaluation principaux, soit la réponse objective après le début du traitement et la réponse évaluée par l’investigateur (guérison), ont été atteints dans chacune des deux études pivots de phase 3 sur les ABSSSI. La réponse objective a été évaluée entre 48 et 72 heures (± 2 heures) après le début du traitement. La réponse clinique était définie comme une réduction ≥20 % de la taille de la lésion, déterminée par planimétrie numérique de l’érythème en bordure. Dans l’étude RX-3341-302, la proportion de patients considérés comme répondeurs cliniques à 48–72 heures était de 78,2 % dans le groupe Baxdela contre 80,9 % dans le groupe V/A. La différence de taux de réponse objective était de -2,6 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -8,8, 3,6). Dans l’étude RX-3341-303, la proportion de patients avec une réponse objective à 48–72 heures était de 83,7 % dans le groupe Baxdela contre 80,6 % dans le groupe V/A. La différence de taux de réponse était de 3,1 % (IC à 95 % : -2,0, 8,3). La limite inférieure (LI) de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non-infériorité (MNI) prédéfinie de -10,0 % dans les deux études, démontrant que Baxdela IV et IV/PO était non inférieur à V/A dans le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI.

Le second critère principal était la réponse évaluée par l’investigateur à la visite de suivi (FU) (c.-à-d. 14 ± 1 jours). La guérison était définie comme la résolution complète de tous les signes et symptômes initiaux d’ABSSSI. La réponse de succès (c.-à-d. guérison ou amélioration) constituait une analyse de sensibilité du critère principal, où l’amélioration était définie comme la persistance de certains symptômes, mais une amélioration suffisante pour qu’aucun traitement antimicrobien supplémentaire ne soit nécessaire. Dans RX-3341-302, la proportion de patients avec une réponse de guérison à la FU dans la population ITT était de 52,0 % dans le groupe Baxdela contre 50,5 % dans le groupe V/A. La différence de taux de réponse était de 1,5 % (IC à 95 % : -6,1, 9,1). Dans RX-3341-303, la proportion de patients avec une réponse de guérison à la FU était de 57,7 % dans le groupe Baxdela contre 59,7 % dans le groupe V/A, avec une différence de taux de réponse de -2,0 % (IC à 95 % : -8,6, 4,6). Baxdela était non inférieur à V/A puisque la LI de l’IC à 95 % était supérieure à la MNI prédéfinie de -10,0 %. Les analyses de sensibilité basées sur la réponse de succès (RX-3341-302 : groupe Baxdela 81,6 %, groupe V/A 83,3 %, différence : -1,7 % [IC à 95 % : -7,6, 4,1] ; RX-3341-303 : groupe Baxdela 87,2 %, groupe V/A 84,8 %, différence : 2,5 % [IC à 95 % : -2,2, 7,2]) étaient également cohérentes avec les résultats de non-infériorité de Baxdela comparé à V/A dans le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI.

Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (CABP)

L’étude ML-3341-306 était un essai de phase 3, multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par traitement actif et conçu pour démontrer la non-infériorité de Baxdela IV/PO comparé à la moxifloxacine chez des patients adultes atteints de CABP. Les patients ont reçu Baxdela 300 mg IV toutes les 12 heures pour au moins 6 doses, avec la possibilité de passer à Baxdela 450 mg PO toutes les 12 heures par la suite. La durée du traitement variait de 5 à 10 jours. La première analyse principale a été réalisée dans la population ITT et comprenait un total de 859 patients randomisés (1:1) (Baxdela n = 431, moxifloxacine n = 428). La deuxième analyse principale a été réalisée dans la population ITT modifiée (ModITT), définie comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude et appartenant à la classe de risque III ou supérieure selon le Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT). La population ModITT comprenait 746 patients (Baxdela n = 376, moxifloxacine n = 370). Les deux critères principaux ont été atteints dans l’étude ML-3341-306.

Le premier critère principal était la réponse clinique précoce (ECR), définie comme une amélioration à 96 heures (± 24 heures) après la première dose du médicament à l’étude d’au moins deux des symptômes suivants : douleur thoracique pleurétique, fréquence ou sévérité de la toux, quantité et qualité des expectorations, et dyspnée, sans aggravation d’aucun autre symptôme. Dans la population ITT, le taux d’ECR était de 88,9 % dans le groupe Baxdela contre 89,0 % dans le groupe moxifloxacine. La différence de taux de réponse était de -0,2 % (IC à 95 % : -4,4, 4,1). La limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non-infériorité (MNI) prédéfinie de -12,5 %, démontrant que Baxdela était non inférieur à la moxifloxacine dans le traitement des patients adultes atteints de CABP.

Le deuxième critère principal était le résultat clinique évalué par l’investigateur au moment du test de guérison (TOC), soit 5 à 10 jours après la dernière dose du médicament à l’étude. Le succès clinique était défini comme la résolution ou la quasi-résolution des symptômes de CABP présents au début de l’étude, sans recours à un autre traitement antimicrobien pour l’infection actuelle, et sans apparition de nouveaux symptômes associés à la CABP. Dans la population ModITT, le taux de succès clinique au TOC était de 91,0 % dans le groupe Baxdela contre 89,2 % dans le groupe moxifloxacine, avec une différence de 1,1 % (IC à 95 % : -3,2, 5,5). Baxdela était non inférieur à la moxifloxacine, la limite inférieure de l’IC à 95 % étant supérieure à la MNI prédéfinie par l’EMA de -10,0 %.

Dans les trois études pivots de phase 3, la population microbiologique ITT (MITT) comprenait tous les patients randomisés chez qui un pathogène de référence connu pour causer l’ABSSSI ou la CABP avait été identifié au départ. Les résultats cliniques (c.-à-d. réponse objective à 48–72 heures et réponse évaluée par l’investigateur à la visite de suivi pour l’ABSSSI, et ECR à 96 heures et résultat clinique au TOC pour la CABP) selon le pathogène initial étaient généralement comparables entre le groupe Baxdela et le groupe comparateur, y compris pour les pathogènes les plus fréquents : S. aureus (y compris SARM) pour l’ABSSSI et S. pneumoniae pour la CABP.

Les effets indésirables émergents liés au traitement (TEAE) les plus fréquemment rapportés dans le groupe Baxdela étaient la diarrhée (7,8 %) et les nausées (7,6 %) dans les études ABSSSI regroupées, et la diarrhée (4,7 %) et l’élévation des transaminases (3,0 %) dans l’étude CABP. D’autres TEAE rapportés dans le groupe Baxdela avec une fréquence ≥2 % comprenaient les infections, l’extravasation au site de perfusion, les céphalées, les vomissements et la fièvre. La majorité des TEAE étaient d’intensité légère ou modérée. Des effets indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez <1 % des patients dans les groupes Baxdela des études ABSSSI et CABP. Le nombre de décès était comparable entre les groupes de traitement de chaque étude, et aucun décès dans le groupe Baxdela n’a été jugé lié au médicament à l’étude. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié lors de l’examen des effets indésirables d’intérêt particulier, choisis en fonction des préoccupations médicales associées à la classe des fluoroquinolones. Une étude dédiée sur le QTc (RX-3341-111) n’a révélé aucune prolongation du QTc, et la monographie de produit de Baxdela a été étiquetée en conséquence.

Les données issues des trois études pivots de phase 3 ont démontré la non-infériorité de Baxdela par rapport au comparateur dans le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI et de CABP. Sur la base des informations examinées, Baxdela présente un profil d’innocuité acceptable et gérable pour la population visée.

L’exposition à l’excipient sulfobutyléther-β-cyclodextrine (SBECD) contenu dans la formulation injectable de Baxdela augmente significativement chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère. Étant donné que les marges de sécurité du SBECD sont incertaines, une surveillance étroite de la créatinine sérique est recommandée chez ces patients. De plus, les données d’efficacité et d’innocuité des comprimés de Baxdela chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont limitées, et ces patients devraient être étroitement surveillés pendant le traitement oral. Enfin, Baxdela n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale en raison du manque de données et de l’exposition accrue attendue à la delafloxacine et au SBECD (formulation IV uniquement). Aucun ajustement posologique de Baxdela (injectable ou comprimés) n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, aucun effet du sexe, de la race, de l’âge, du poids corporel ou de l’état pathologique n’a été observé sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la delafloxacine. Aucun ajustement posologique n’est donc requis en fonction de ces facteurs. Ces informations figurent dans la monographie de produit de Baxdela.

Les résultats de l’étude de biodisponibilité comparative appuient l’administration proposée des comprimés de Baxdela avec ou sans nourriture, sans restriction alimentaire.

Aucun problème de qualité significatif n’a été relevé lors de cet examen.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Un Plan de gestion des risques (PGR) pour Baxdela a été soumis par Xediton Pharmaceuticals Inc. à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR vise à décrire les problèmes de sécurité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures mises en place pour minimiser les risques associés au produit.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Baxdela pour les indications recommandées, lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions d’utilisation énoncées dans la monographie de produit. Par conséquent, un Avis de conformité (AC) a été recommandé.

Pour plus de détails sur Baxdela, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.