Sommaire de décision réglementaire portant sur Amivas-Artesunate

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) – Nouvelle substance active (NSA) a été déposée par Amivas Ireland Pharmaceuticals Inc. afin d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour l’artésunate (Amivas-Artesunate) aux fins de l’indication suivante:

Amivas-Artesunate est indiqué pour le traitement initial du paludisme grave chez les patients adultes et pédiatriques.

Le schéma posologique recommandé pour Amivas-Artesunate est de 2,4 mg/kg par voie intraveineuse (IV) toutes les 12 heures, administré par perfusion sur une période de 60 minutes, pour un total de 3 doses au cours des 24 premières heures (toutes les 12 heures), puis, au besoin, une fois par jour pendant les jours suivants du traitement. La durée totale du traitement est laissée à la discrétion du professionnel de la santé traitant.

La PDN pour l’artésunate a été déposée et acceptée aux fins d’examen dans le cadre de la Politique d’examen prioritaire de Santé Canada.

La décision réglementaire canadienne concernant l’examen d’Amivas-Artesunate repose sur une évaluation critique du dossier de données soumis à Santé Canada. Les principales sources de données à l’appui de l’efficacité et de l’innocuité d’Amivas-Artesunate proviennent de deux essais cliniques randomisés de phase 3 menés chez des patients atteints de paludisme grave: l’un dans une population asiatique principalement adulte, et l’autre dans une population pédiatrique africaine. L’examen étranger réalisé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire.

Le paludisme est une maladie transmise par les moustiques et causée par des protozoaires du genre Plasmodium. Plasmodium falciparum est l’espèce la plus répandue et la plus pathogène, souvent associée à des formes graves de la maladie et à des décès. Selon le Rapport mondial sur le paludisme 2024 de l’Organisation mondiale de la Santé, 263 millions de cas de paludisme ont été recensés en 2023. Le paludisme est endémique dans plus de 90 pays, mais il ne l’est ni au Canada ni aux États-Unis.

Le Canada rapporte environ 100 cas de paludisme grave par année, généralement chez des personnes ayant récemment voyagé dans des régions où le paludisme est endémique. Le paludisme grave est habituellement causé par une parasitémie à Plasmodium, presque toujours P. falciparum, et répond à au moins un des neuf critères cliniques suivants: 1) coma évalué selon l’échelle de Glasgow ou de Blantyre, 2) choc circulatoire, 3) bicarbonate sanguin anormal, 4) hématocrite anormal en présence de parasitémie à P. falciparum, 5) jaunisse visible et parasitémie à P. falciparum, 6) azote uréique sanguin anormal, 7) parasitémie asexuée à P. falciparum, 8) glycémie plasmatique anormale, ou 9) détresse respiratoire.

L’artésunate et son métabolite actif, le dihydroartésunate (DHA), contiennent un pont endoperoxyde qui augmente le stress oxydatif et inhibe la synthèse des protéines et des acides nucléiques, ce qui est associé à une réduction de la croissance et de la survie de P. falciparum.

Les principales données probantes à l’appui de l’efficacité et de l’innocuité de l’artésunate proviennent de deux essais pivots ouverts, multicentriques de phase 3: l’essai SEAQUAMAT (Southeast Asian Quinine and Artesunate Malaria Trial) et l’essai AQUAMAT (African Quinine and Artesunate Malaria Trial), menés chez des patients atteints de paludisme grave (diagnostic initial posé par le clinicien, confirmé après randomisation). Dans SEAQUAMAT, environ 7 % des patients avaient moins de 15 ans et l’âge moyen était de 28 ans. Dans AQUAMAT, tous les patients avaient moins de 15 ans, avec un âge moyen de 2,9 ans dans le groupe quinine (intervalle: 1,7 à 4,3 ans) et de 2,8 ans dans le groupe artésunate (intervalle: 1,6 à 4,2 ans). Les tailles d’échantillon étaient de 1 461 (SEAQUAMAT) et 5 425 (AQUAMAT). Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit l’artésunate, soit la quinine, qui représentait le traitement de référence à l’époque (2003-2005 pour SEAQUAMAT et 2005-2010 pour AQUAMAT). La dose d’artésunate était de 2,4 mg/kg administrée à l’admission à l’hôpital (0 h), à 12 h, à 24 h, puis une fois par jour jusqu’à ce qu’un traitement oral soit possible. Le critère principal des deux études était la mortalité toutes causes confondues à l’hôpital dans la population en intention de traiter (jusqu’au congé ou pendant une semaine).

L’étude SEAQUAMAT a été interrompue prématurément en raison des bienfaits observés, avec environ deux tiers des patients prévus recrutés. Dans la population en intention de traiter, la mortalité était de 14,7 % (107/730) dans le groupe artésunate contre 22,4 % (164/731) dans le groupe quinine (rapport des cotes (RC) ajusté selon le site: 0,60 [IC à 95 % : 0,45 à 0,78]; p = 0,0002). Chez les patients atteints de paludisme grave confirmé, la mortalité était de 19,8 % (101/509) avec l’artésunate contre 28,1 % (152/541) avec la quinine (RC ajusté: 0,64 [IC à 95 %: 0,48 à 0,87]; p = 0,0031).

Dans AQUAMAT, la mortalité dans la population en intention de traiter était de 8,5 % (230/2712) dans le groupe artésunate contre 10,9 % (297/2713) dans le groupe quinine (RC : 0,75 [IC à 95 % : 0,63 à 0,90]; p = 0,0022). Chez les patients atteints de paludisme grave confirmé, la mortalité était de 9,9 % (226/2280) avec l’artésunate contre 12,4 % (291/2338) avec la quinine (RC: 0,77 [IC à 95 % : 0,64 à 0,93]; p = 0,0055).

Dans SEAQUAMAT, les effets indésirables émergents (EIE) les plus fréquents (> 2 % et plus fréquents que dans le groupe quinine) dans le groupe artésunate étaient la dialyse (8,2 % vs 6,6 %) et la fièvre bilieuse hémoglobinurique (6,7 % vs 4,5 %). Dans AQUAMAT, les EIE les plus fréquents étaient l’anémie aiguë (5,7 % vs 4,6 %), le coma (5,1 % vs 3,5 %), les convulsions (10,1 % vs 8,3 %) et l’hypoglycémie (2,8 % vs 1,8 %). Dans SEAQUAMAT, la fréquence des séquelles neurologiques persistantes au congé était de 1 % (24/706) dans le groupe artésunate et de 0,3 % (23/737) dans le groupe quinine. Dans AQUAMAT, chez les survivants atteints de paludisme cérébral évalués à 28 jours, la fréquence des séquelles neurologiques persistantes était de 2,4 % dans le groupe artésunate et de 2,3 % dans le groupe quinine. L’étude CDC-060, une étude d’extraction rétrospective des données ouverte à bras unique menée aux États-Unis, a rapporté des EIE tels que l’anémie (65 %), l’élévation des transaminases (27 %), l’élévation de l’AST (22 %) et l’hyperbilirubinémie (14 %). Les réactions indésirables post-commercialisation comprenaient l’anémie hémolytique post-artésunate (AHPA), ainsi que la pancréatite et l’anémie hémolytique auto-immune. L’AHPA est définie comme une diminution de 10 % de l’hémoglobine par rapport à la valeur initiale jusqu’à un mois après le traitement par artésunate intraveineuse (IV). Des cas d’anémie hémolytique post-traitement suffisamment graves pour nécessiter une transfusion ont été signalés. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit recommande une surveillance de l’hémolyse différée post-artésunate.

La section Posologie et administration de la monographie de produit recommande qu’après l’arrêt de l’artésunate, tous les patients reçoivent un traitement complet d’une association médicamenteuse antipaludique orale appropriée. Elle recommande également que, pour les patients atteints de paludisme grave dû à Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, l’artésunate soit administré avec un agent actif contre les formes hépatiques hypnozoïtes, comme un médicament de la classe des 8-aminoquinoléines. Les résultats de l’étude de biodisponibilité comparative appuient l’administration de la poudre d’artésunate avec ou sans nourriture, sans restriction alimentaire. Une étude spécialisée QTc n’a pas été réalisée dans le cadre de cette PDN, et ceci a été indiqué dans la monographie de produit.

Les limites de la présentation seront abordées par des engagements post-commercialisation de phase IV demandés par la FDA, notamment une étude internationale descriptive à bras unique sur l’exposition à l’artésunate IV pendant la grossesse, visant à évaluer les risques et complications durant la grossesse, et les effets indésirable pour le fœtus, le nourrisson et le nouveau-né. Cette étude, d’une durée minimale de 7 ans, évaluera les effets chez les nourrissons pendant la première année de vie. Une étude sur la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses multiples chez des patients pédiatriques de 0 à 12 mois atteints de paludisme grave recevant 2,4 mg/kg d’artésunate injectable est également en cours. Un Plan de gestion des risques (PGR) pour l’artésunate a été soumis à Santé Canada.

Pour plus de détails sur Amivas-Artesunate, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.