Sommaire de décision réglementaire portant sur Zoladex LA

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) pour Zoladex à action prolongée (LA) a été déposé afin d’obtenir une autorisation de mise sur le marché pour une nouvelle indication pour le cancer du sein à un stade précoce ou avancé. Après examen, l’indication approuvée de Zoladex LA était pour la prise en charge du cancer du sein de stade précoce à récepteurs d’oestrogènes (ER)-positif présentant un t risque élevé de récidive ou du cancer du sein de stade avancé chez les femmes pré- et périménopausées. La conversion de la monographie de produit au modèle principal a également été mise en œuvre.

Ce SPDN pour Zoladex LA 10,8 mg a été déposé pour demander une autorisation de mise sur le marché pour une nouvelle indication pour le cancer du sein précoce et avancé. L’ingrédient pharmaceutique actif du Zoladex est goséréline, un décapeptide semblable à l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante, naturelle et qui provoque la suppression de la production des hormones sexuelles. La formulation à action prolongée de Zoladex LA est administrée par injection sous-cutanée toutes les 12 semaines plutôt que toutes les 4 semaines comme c’est le cas pour Zoladex 3,6 mg. Zoladex 3,6 mg est déjà approuvé pour le cancer du sein à un stade précoce ou avancé.

À l’appui de la nouvelle indication, le promoteur a mené un essai clinique pivot de phase II et un essai clinique pivot de phase III; il a notamment comparé l’innocuité et l’efficacité de Zoladex LA à celle de Zoladex 3,6 mg injecté chez des patientes préménopausique atteintes de cancer du sein récepteur d’œstrogènes (ER)-positif, lorsqu’il est administré concomitamment avec 20 mg de tamoxifène par jour. L’étude D8664C00004 était un essai de phase II, ouvert, randomisé et non inférieur mené auprès de 170 patients atteints d’un cancer du sein à un stade précoce. La variable principale était l’air sous la courbe (ASC) (4 à 24 semaines) de la concentration sérique d’estradiol (E₂). Le rapport AUC E₂ du groupe Zoladex LA/groupe de 3,6 mg était de 0,974 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,799 à 1 188) et la limite supérieure de l’IC à 95 % était inférieure à la marge de non-infériorité de 1,25. Par conséquent, la non-infériorité de Zoladex LA par rapport à Zoladex 3,6 mg en termes de suppression de l’ E₂ a été démontrée. Toutes les variables secondaires, y compris les niveaux sériques d’ E₂ et d’hormone folliculo-stimulant (FSH), le pourcentage de patients ayant des niveaux moyens d’ E₂ inférieurs à 30 pg/ml (considéré comme le seuil de niveau ménopausique), l’absence de menstruation et la survie sans maladie (SSM) au point temporel de 24 semaines, ont montré une comparabilité en efficacité entre Zoladex LA et goséréline de 3,6 mg. L’étude D8666C00001 était un essai de phase III ouvert, randomisé et non inférieur mené auprès de 222 patients atteints d’un cancer du sein à un stade avancé. L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) à 24 semaines. Soixante-sept patients (61,5 %) dans le groupe Zoladex LA et 68 patients (60,2 %) dans le groupe de 3,6 mg étaient sans progression au point temporel de 24 semaines. L’IC à 95 % pour la différence de 1,29 était de -11,40 à 13,90. Par conséquent, la non-infériorité de Zoladex LA par rapport à Zoladex 3,6 mg a été démontrée. Les variables secondaires, y compris le taux de réponse objective (TRO), défini comme une réponse complète ou partielle basée sur les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) à 24 semaines, la concentration moyenne sérique d’ E₂ et la concentration moyenne sérique de FSH, ont montré une comparabilité en efficacité entre le Zoladex LA et Zoladex 3,6 mg. Il est important de noter que le taux de percée des niveaux d’ E₂ ou d’évasion hormonal était très faible dans les deux groupes des deux études.

Étant donné que la majorité des patients dans les deux essais cliniques pivots étaient originaires de pays asiatiques, le promoteur a présenté les résultats d’un essai de Phase III supplémentaire, notamment l’Étude D8664C00008, qui a recruté à la fois des patients asiatiques et européens atteints d’un cancer du sein à un stade avancé; cependant, cet essai a été interrompu en raison d’un recrutement insuffisant. Bien que le paramètre principal de survie sans progression n’ait pas atteint de signification statistique en raison de la taille d’échantillon insuffisante, les résultats ont suggéré une suppression de l’ E₂ tout aussi efficace chez les patients traités par Zoladex LA et Zoladex 3,6 mg ainsi que parmi les différents sous-groupes ethniques. L’analyse pharmacocinétique de la population exposée à la goséréline réalisée sur les données des trois essais a été jugée non concluante pour à elle seule résoudre les préoccupations liées à l’ethnicité. Une approche de totalité des données probantes peut être utilisée pour aborder ces incertitudes. Étant donné que la non-infériorité de Zoladex LA par rapport à Zoladex 3,6 mg a été démontrée dans les deux essais asiatiques, que l’utilisation approuvée de Zoladex 3,6 mg pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé était fondée sur des études menées chez des patientes européennes et nord-américaines et que les résultats limités, mais favorables de l’utilisation de Zoladex LA dans l’étude D8664C00008 ont montré une efficacité similaire de la suppression de l’ E₂ entre Zoladex LA et Zoladex 3. 6 mg et parmi les différents sous-groupes ethniques, ainsi que les antécédents considérables de commercialisation à l’échelle mondiale de Zoladex LA et de Zoladex 3,6 mg pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé, il a été conclu que ZOLADEX LA devrait être aussi efficace que Zoladex 3,6 mg sous forme de dépôt dans la population canadienne atteinte d’un cancer du sein à un stade précoce ou avancé.

L’évaluation de l’innocuité réalisée dans les trois essais a montré que Zoladex LA était bien toléré et présentait un profil d’innocuité et de tolérabilité similaire à celui de Zoladex 3,6 mg dépôt chez les femmes pré- et périménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce ou avancé RH-positif. Les événements indésirables les plus courants déclarés dans les 3 essais comprenaient des bouffées de chaleur (allant de 13,9 à 70,6 %), une naso-pharyngite (8 à 60 %), des maux de tête (6,2 à 27,1 %), des arthralgies (0,9 à 21,2 %), une hyperhidrose (1,8 à 17,6 %), une raideur musculosquelettique (0,9 % à 17,6 %), des étourdissements (0 à 14,1 %) et des douleurs au dos (2 % à 15,3 %).

L’indication initialement proposée pour le cancer du sein à un stade précoce était considérée comme légèrement plus large que l’indication actuelle pour Zoladex 3,6 mg. Cependant, des changements récents dans la pratique médicale et dans les lignes directrices médicales des principaux réseaux professionnels d’oncologie médicale recommandent l’inclusion de l’inhibition de l’activité ovarienne dans le traitement du cancer du sein à un stade précoce. Des révisions à l’indication proposée ont été suggérées en raison du fort consensus qui se dégage à travers ces lignes directrices selon lequel l’usage de l’inhibition de l’activité ovarienne devrait se limiter aux patientes à haut risque de récidive dans le cadre du cancer du sein à un stade précoce, et ces révisions ont été acceptées par le promoteur.

Le Plan de gestion des risques (PGR) a été jugé acceptable à la suite d’un examen de niveau 1. Le PGR n’a pas justifié l’exécution d’un examen complet, car il n’y avait pas de changements significatifs dans l’innocuité de Zoladex LA par rapport à d’autres agonistes de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), qui justifieraient des révisions au plan de gestion des risques, ou qui pourraient avoir une incidence sur l’équilibre risque-bénéfice du produit pour l’indication proposée.

Les étiquettes intérieures et extérieures, la Partie III Renseignements sur les médicaments pour les patients et les documents pour l’encart informatif sont conformes aux exigences réglementaires nécessaires et sont conformes aux lignes directrices sur l’étiquetage. Ils étaient donc considérés comme acceptables.

Dans l’ensemble, les données des études soumises ont démontré un profile avantage-risque favorable de Zoladex LA pour le traitement des patientes préménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce présentant un risque élévé de récidive ou d’un cancer du sein à un stade avancé.

Pour plus de détails sur Zoladex LA, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.