Sommaire de décision réglementaire portant sur Evrysdi

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle, déposé à l’égard de Evrysdi (risdiplam) dans le cadre de la Politique sur l’évaluation prioritaire, vise l’ajout des nourrissons de moins de deux mois à l’indication existante chez les enfants.

L’ajout des nourrissons de moins de deux mois est étayé par les données de l’étude de phase II RAINBOWFISH.

RAINBOWFISH est une étude clinique ouverte à groupe unique dont la réalisation est en cours auprès de 26 nourrissons, de la naissance à l’âge de 6 semaines (à la première dose), qui ont reçu un diagnostic génétique d’amyotrophie spinale, mais qui ne présentent pas encore de symptômes. L’efficacité chez les patients atteints d’amyotrophie spinale présymptomatique a été évaluée après 12 mois de traitement par Evrysdi, puis d’après les critères d’évaluation secondaires seront obtenus à 24 mois.

Dans l’étude RAINBOWFISH, l’âge médian des patients à la première dose était de 25 jours (plage : 16 à 41 jours). Ces patients étaient porteurs soit de 2 copies (9 patients), de 3 copies (13 patients) ou d’au moins 4 copies (5 patients) du gène SMN2. La population de l’analyse principale de l’efficacité était composée de 5 nourrissons porteurs de 2 copies du gène SMN2.

Tous les patients ont fait l’objet d’une évaluation de l’efficacité à la visite du mois 12, après quoi 3 patients ont abandonné l’étude (pour recevoir une thérapie génique) avant 16 mois de traitement. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients qui, dans la population de l’analyse principale de l’efficacité, étaient capables de tenir la position assise sans soutien pendant au moins 5 secondes après 12 mois de traitement. Une proportion cliniquement et statistiquement significative de patients a atteint ce seuil dans la population de l’analyse principale de l’efficacité (80 %; 4/5) et dans la population en intention de traiter (96,2 %; 25/26).

Aucun critère secondaire clé n’a été désigné parmi les divers critères d’évaluation établis relativement à la fonction motrice, à l’alimentation et à la survie. Dans l’ensemble, les résultats étaient significativement différents de ceux des témoins historiques : à 12 mois, tous les patients étaient en vie sans ventilation permanente; tous pouvaient encore se nourrir par voie orale; et tous présentaient une amélioration de la motricité globale, notamment la capacité de se tenir debout (84 %; 21/26) et de marcher (46 %; 12/26). La description finale convenue dans la section Essais cliniques de la monographie de produit comprenait le critère d’évaluation principal (population de l’analyse principale de l’efficacité et population en intention de traiter), ainsi qu’une courte liste de trois critères secondaires; le texte indique de façon appropriée, comme dans la monographie des deux autres traitements modificateurs de l’amyotrophie spinale, que le médicament influence fortement, mais ne normalise pas l’état des patients, et qu’il subsiste des incertitudes quant à l’étendue et à la durée de l’efficacité.

La durée d’exposition médiane était de 20 mois. Le profil d’innocuité correspondait à celui observé précédemment chez les nourrissons dans l’étude FIREFISH (étude ouverte sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité chez des nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type 1 âgés entre 1 et 7 mois).

Les données pharmacocinétiques provenant du petit échantillon de l’étude RAINBOWFISH ont été combinées à l’ensemble de données ayant précédemment servi à l’élaboration du modèle pharmacocinétique de population (PK Pop). Le modèle PK Pop de référence actualisé appuie une dose quotidienne de 0,15 milligramme par kilogramme (mg/kg) chez les nourrissons présymptomatiques, et cette dose passe à 0,2 mg/kg à l’âge de 2 mois. Cependant, comme l’a constaté Santé Canada, le modèle PK Pop indique également que l’exposition supérieure observée précédemment dans l’étude FIREFISH n’était pas une simple anomalie attribuable aux données limitées, c’est-à-dire qu’une surexposition tendait à se produire pendant plusieurs mois chez les patients symptomatiques qui avaient entrepris le traitement à la dose de 0,2 mg/kg par jour entre l’âge de 2 et 5 mois. Le dépistage est depuis peu obligatoire chez les nouveau-nés au Canada. Cela signifie qu’essentiellement tous les nourrissons ayant 2 copies du gène SMN2 (et bon nombre de ceux en ayant 3 copies ou plus) entreprendront un traitement modificateur de la maladie peu après la naissance, avant l’apparition des symptômes. La mise en garde actuelle concernant la surexposition possible au risdiplam n’est plus requise, mais les renseignements concernant cette caractéristique marquée du profil pharmacocinétique sont conservés dans la monographie de produit.

Le dossier de présentation comprenait également le rapport final de l’étude JEWELFISH, une étude ouverte de phase II sur la tolérabilité, d’une durée de 24 mois, auprès de patients atteints d’amyotrophie spinale, âgés de 6 mois à 60 ans, qui avaient déjà reçu un traitement contre cette maladie. Sur 173 patients, 76 avaient précédemment reçu du nusinersen (Spinraza) et 14 de l’AVXS-101 (Zolgensma). Aucun signal relatif à l’innocuité n’a été relevé au cours des deux années de collecte de données qui ont suivi l’évaluation de la demande initiale (présentation de drogue nouvelle) concernant Evrysdi.

Avec l’obtention des données sur l’innocuité et l’efficacité tirées de l’étude RAINBOWFISH chez les nourrissons présymptomatiques, l’élargissement de l’indication aux nourrissons de moins de 2 mois est étayé. Le profil avantages-méfaits-incertitudes d’Evrysdi (risdiplam) demeure positif lorsque l’utilisation est conforme aux conditions décrites dans la monographie de produit approuvée. Un avis de conformité est donc recommandé.

Pour avoir de plus amples renseignements sur Evrysdi, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.