Sommaire de décision réglementaire portant sur Alyftrek

L’objet de cette présentation de drogue nouvelle était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Alyftrek, déposée par Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated.

Cette demande concernait Alyftrek (vanzacaftor calcium/tezacaftor/deutivacaftor), comprimés de 4 mg /20 mg /50 mg et de 10 mg /50 mg /125 mg, administrés par voie orale, pour le traitement de la fibrose kystique chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant au moins une mutation F508del du gène du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) ou une autre mutation réactive du gène CFTR. Le promoteur a proposé un total de 302 autres mutations dans la monographie du produit. Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Alyftrek pour l’indication proposée, mais en limitant la liste à 265 mutations CFTR autres que F508del.

Le promoteur a consenti au partage de renseignements entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

La fibrose kystique (FK) est causée par des mutations du gène du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), ce qui entraîne une diminution de la quantité ou de la fonction de la protéine CFTR à la surface cellulaire. CFTR est un canal de transport du chlorure.

Alyftrek est un produit à dose fixe combinant le vanzacaftor (VNZ), le tezacaftor (TEZ) et le deutivacaftor (D-IVA), indiqué dans le traitement de la fibrose kystique chez les patients de 6 ans et plus présentant certaines mutations CFTR. VNZ et TEZ, des correcteurs CFTR, améliorent le traitement et le transport de CFTR vers la surface cellulaire, tandis que D-IVA est un potentialisateur de CFTR qui augmente l’activité de transport anionique de la protéine CFTR à la surface de la cellule.

L’efficacité et l’innocuité d’Alyftrek ont été évaluées dans deux études randomisées, contrôlées par elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA), multicentriques, d’une durée de 52 semaines (Études 102 et 103) chez des patients atteints de FK âgés de 12 ans et plus. Tous les sujets ont reçu ELX/TEZ/IVA, traitement standard actuel, pendant une période de rodage de 4 semaines, puis ont été randomisés (1:1) pour recevoir Alyftrek (20/100/250 mg) une fois par jour ou ELX/TEZ/IVA (dose approuvée). Des patients présentant des mutations différentes ont été inclus dans les études, la majorité ayant une copie de la mutation F508del. Au total, 42 patients de l’étude 103 présentaient au moins une mutation réactive à la triple combinaison et aucune mutation F508del. Les patients ne tolérant pas ELX/TEZ/IVA ont été exclus de l’étude. La majorité avaient déjà reçu d’autres modulateurs CFTR avant l’étude.

Alyftrek a démontré sa non-infériorité par rapport à ELX/TEZ/IVA dans les deux essais cliniques sur le changement absolu du VEMS (volume expiratoire maximal/seconde) prédictif en pourcentage (ppFEV1), une mesure de la fonction pulmonaire, sur 24 semaines. Le critère secondaire principal, soit le changement absolu du taux de chlorure sudoral de base à la semaine 24, a montré une diminution (amélioration) avec Alyftrek par rapport à ELX/TEZ/IVA dans les deux études (-8,4 mmol/L et -2,9 mmol/L dans les études 102 et 103 respectivement). Le taux de chlorure sudoral mesure l’effet du traitement sur la fonction CFTR, mais ne se corrèle pas toujours avec les résultats cliniques. Les autres critères secondaires, comme le taux d’exacerbations pulmonaires et le score du questionnaire respiratoire FK révisé, appuient l’efficacité d’Alyftrek, bien que leur interprétation soit limitée en raison d’un manque de contrôle de multiplicité.

L’innocuité, la pharmacodynamie et la tolérabilité ont été évaluées chez les enfants de 6 à 11 ans lors d’une étude ouverte de 24 semaines. L’efficacité chez ces patients pédiatriques a été extrapolée des résultats chez les adolescents et adultes, la maladie étant identique et les niveaux d’exposition similaires.

Pour les patients présentant des mutations CFTR non évaluées dans les essais cliniques, l’efficacité d’Alyftrek repose principalement sur la réactivité démontrée in vitro de chaque mutation dans un test de transport du chlorure utilisant des cellules thyroïdiennes de rat exprimant les protéines CFTR individuelles. Le test a démontré un potentiel d’Alyftrek pour l’ amélioration de la fonction de 135 mutations CFTR, y compris F508del. De plus, la réactivité de 118 autres mutations repose sur des études in vitro antérieures ayant montré une réponse aux composants ivacaftor et/ou tezacaftor/ivacaftor. Au total, 266 mutations CFTR ont été acceptées dans la monographie du produit, en grande partie sur la plausibilité biologique, en plus des données cliniques pour certaines. Les 37 mutations exclues sont connues pour ne pas causer la FK, conservent une fonction élevée dans le test in vitro, ou ne produisent probablement pas de protéine CFTR entière. Pour la mutation N1303K, la réactivité in vitro a été démontrée dans des cellules bronchiques dérivées de patients, pas dans le système FRT.

Les données cliniques et in vitro de cette soumission soutiennent généralement l’efficacité d’Alyftrek chez les patients présentant la mutation F508del et les mutations non-F508del évaluées. L’efficacité d’Alyftrek pour les patients avec mutations évaluées uniquement in vitro, ou avec IVA et TEZ/IVA, est attendue tant que la mutation permet la production de protéine CFTR. Les mutations qui ne causent pas la FK ont été exclues de la monographie, conformément à l’indication.

La base de données sur l’innocuité d’Alyftrek était jugée adéquate et a démontré une innocuité comparable à ELX/TEZ/IVA dans le développement clinique chez les enfants de 6 ans et plus, les adolescents et les adultes. Cependant, en raison de la conception des essais pivots (rodage ELX/TEZ/IVA, exclusion des patients intolérants envers ELX/TEZ/IVA, absence de groupe placebo), il existe des limites aux données d’innocuité. De plus, la majorité des sujets prenaient déjà ELZ/TEZ/IVA ou d’autres modulateurs CFTR. Toutefois, les données soutiennent l’innocuité d’Alyftrek. Les effets indésirables (EI) signalés étaient comparables entre les deux groupes. Les réactions indésirables les plus fréquents dans les études 102 et 103 étaient les céphalées, la diarrhée, l’éruption cutanée, et l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase. Les élévations des tests de la fonction hépatique ont également été observées avec d’autres modulateurs CFTR. Les questions d’innocuité identifiées figurent dans la monographie du produit. L’innocuité chez les enfants de 6 à 11 ans était cohérente avec celle observée chez les adolescents et adultes.

Les études précliniques de pharmacologie et de toxicologie ont été menées conformément aux exigences réglementaires et ont montré aucune préoccupation d’innocuité pour VNZ ou D-IVA. Les données précliniques sur TEZ avaient été évaluées lors d’une soumission antérieure.

Un plan de gestion des risques (PGR) pour Alyftrek a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable. Les risques ont été communiqués dans la monographie approuvée et continueront d’être surveillés de routine après la mise en marché, conformément au PGR.

Les données de chimie et de fabrication soumises ont démontré que la substance active et le produit final peuvent être fabriqués de façon constante selon les spécifications approuvées.

Les données de biodisponibilité comparative ont montré qu’un repas riche en graisses et en calories a un impact significatif sur la vitesse et l’étendue de l’exposition à VNZ, TEZ et D-IVA dans la formulation commerciale d’Alyftrek.

L’étiquetage final et la monographie du produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le rapport bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Alyftrek 4/20/50 mg et 10/50/125 mg pour l’indication approuvée, selon les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie du produit. Un avis de conformité a été recommandé.

Pour obtenir plus de détails sur Alyftrek, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la Critères de recherche - Recherche de produits pharmaceutiques en ligne.