Sommaire de décision réglementaire portant sur Ringza

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Ringza (acétate de ségestérone/éthinylestradiol, 103 mg/17,4 mg, dispositif contraceptif vaginal) (c.-à-d. l’anneau à libération prolongée Ringza) était d’obtenir une autorisation réglementaire pour la prévention de la grossesse chez les femmes aptes à procréer.

L’indication approuvée, après examen, était la suivante :

« Ringza (dispositif vaginal à base d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol) est indiqué pour la prévention de la grossessechez les femmes aptes à procréer .

Ringza n’a pas été suffisamment étudié chez les femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 29,0 kg/m² ».

Deux essais cliniques (études 300A et 300B) indépendants, multicentriques, ouverts, de phase 3 d’une durée 13 cycles (52 semaines) ont été menés dans le but principal d’évaluer l’efficacité contraceptive et l’innocuité de Ringza en tant que nouveau dispositif d’administration de contraceptif utilisé pendant 13 cycles consécutifs. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la régulation du cycle, les schémas de saignement et l’acceptabilité de Ringza. Chaque participante utilisait un seul anneau à libération prolongée Ringza pendant 13 cycles (1 an) ; des remplacements étaient autorisés en cas de perte de l’anneau. Chaque cycle comprenait 21 jours de traitement (anneau en place) suivis de 7 jours sans traitement (anneau retiré). Les essais de phase 3 ont inclus des femmes en bonne santé, sexuellement actives, âgées de 18 à ≤ 40 ans, avec des cycles menstruels réguliers. Les femmes présentant les conditions suivantes ont été exclues : IMC > 29,0 kg/m², tabagisme chez les femmes de plus de 35 ans, grossesse connue ou soupçonnée, hypertension, antécédents personnels ou familiaux de thrombose veineuse ou thromboembolie, cancer suspecté ou connu du sein, cancer de l’endomètre ou autre néoplasie estrogéno-dépendante, dépression sévère diagnostiquée, alcoolisme ou toxicomanie, tumeurs hépatiques, maladie hépatique active, antécédents d’ictère cholestatique.

Le critère principal d’efficacité était l’indice de Pearl (IP) chez les femmes de 18 à 35 ans. L’IP a été calculé uniquement à partir des grossesses confirmées survenues pendant le traitement (entre la date d’insertion du premier anneau et 7 jours après le retrait du dernier). La probabilité cumulative de grossesse par cycle a été calculée selon l’analyse de Kaplan-Meier. La régulation du cycle, les schémas de saignement et le retour à la fertilité ont également été évalués.

Selon l’ensemble des données des deux études pivots, 2 111 femmes âgées de 18 à 35 ans ont complété 17 427 cycles évaluables de 28 jours (sans contraception de secours). Le taux de grossesse global, évalué par l’indice de Pearl, était de 2,98 (confiance de intervalle [IC] à 95 % : 2,13 à 4,06) pour 100 années-femmes d’utilisation de Ringza. Après un an d’utilisation (13 cycles), la probabilité cumulative de ne pas devenir enceinte pendant ou dans les 7 jours suivant l’utilisation de Ringza était de 0,9749 (IC à 95 % : 0,9654 à 0,9818). La probabilité cumulative de grossesse était de 0,0251 (IC à 95 % : 0,0346 à 0,0182). Ringza était efficace à 97,5 % pour prévenir les grossesses selon l’analyse de Kaplan-Meier.

Le schéma de saignement observé dans les deux essais était conforme à un saignement de privation hormonal planifié tous les 28 jours. Des saignements programmés et/ou des spottings ont été rapportés par 97,9 % des femmes entre les jours 22 et 28 (période sans anneau). Entre 5,4 % et 9,7 % des femmes ont signalé des saignements non programmés par cycle. Entre 12,9 % et 21,4 % ont signalé des saignements et/ou spottings non prévus par cycle. Durant les cycles 1 à 13, les femmes ont rapporté moins d’un jour de saignement non programmé et moins d’un jour de saignement et/ou spotting non prévus.

L’utilisation de Ringza ne nuit pas à la fertilité future. Le retour à la fertilité a été évalué chez 290 femmes (147 de l’étude 300A et 143 de l’étude 300B) qui souhaitaient une grossesse ou ont opté pour une méthode de contraception non hormonale après l’étude. Les 290 femmes (100 %) ont signalé un retour à la fertilité dans les 6 mois suivant l’arrêt de Ringza (défini comme le retour des menstruations ou une grossesse). Le profil d’efficacité de Ringza est fidèlement reflété dans la monographie de produit (MP) sous la section « 14 Études Cliniques ».

L’ensemble des données d’innocuitée ont démontré que les réactions indésirables (RI) les plus fréquentes (≥ 2 %) comprenaient : céphalées (26,0 %), nausées (18,2 %), pertes vaginales (10,5 %), spasmes utérins (9,7 %), hémorragie intermenstruelle/métrorragies (6,9 %), sensibilité mammaire (5,8 %), vomissements (4,7 %), infections urinaires (4,0 %), candidose vulvovaginale (3,0 %), migraines (3,3 %), étourdissements (2,5 %), baisse de libido (3,0 %), sautes d’humeur (2,6 %) et acné (2,9 %). Au total, 51 sujets ont présenté 55 événements indésirables graves (EIG) liés au traitement, incluant : thrombose veineuse profonde (2), embolie pulmonaire (1), thrombose veineuse cérébrale (1), appendicite (3), douleurs abdominales, lymphadénite, pneumonie, avortement, trouble bipolaire, cholélithiase/cholécystectomie et hypersensibilité (2 cas chacun). Quatre événements thromboemboliques veineux (ETEV) non mortels ont été signalés. Trois de ces cas concernaient des femmes avec des facteurs de risque : 2 avec un IMC > 29 kg/m² et 1 avec une mutation du facteur V Leiden et âgée de 39 ans. Les 4 femmes ont récupéré. Les a-a-RI-a-b les plus fréquentes menant à l’arrêt du traitement étaient : métrorragie/ménorragie (1,7 %), expulsion de l’anneau (1,4 %), céphalées/migraines (1,3 %) et pertes vaginales/infections mycosiques (1,3 %). Le profil d’innocuité est bien reflété dans la MP sous « 8 Effets Indésirables ».

L’efficacité clinique de Ringza n’a pas été évaluée chez les femmes de moins de 18 ans ni chez celles de plus de 40 ans. Les protocoles initiaux ont été initiés sans restriction quant à l’IMC, mais limitaient le poids à ≤ 95 kg. Après deux cas de thromboembolie veineuse chez des femmes avec un IMC > 29,0 kg/m², le comité de surveillance des données (DSMB) a recommandé d’exclure les femmes avec un IMC > 29,0 kg/m². L’efficacité de Ringza n’a donc pas été suffisamment étudiée dans cette population. Ces incertitudes sont reflétées dans la MP sous « 1 Indications ».

L’innocuité clinique de Ringza n’a pas été évaluée chez les populations suivantes : 1) femmes de plus de 35 ans fumeuses; 2) femmes hypertendues; 3) femmes avec une présence ou des antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques, antécédents de thrombose veineuse ou de thromboembolie; maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires; 4) femmes avec saignements génitaux anormaux non diagnostiqués, pertes vaginales, ou lésions/anomalies vaginales; 5) femmes avec un carcinome du sein, de l’endomètre ou autres néoplasmes estrogéno-dépendants connus ou soupçonnés; 6) femmes avec tumeurs hépatiques bénignes ou malignes, maladie hépatique active ou antécédents d’ictère cholestatique; 7) femmes avec une présence ou antécédents de dépression sévère; 8) femmes avec céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux. Ces incertitudes sont reflétées dans la MP sous « 2 Contre-Indications », « 3 Encadré sur les Mises en Garde et Précautions Importantes » et « 7 Mises en Garde et Précautions ». Quatre ETEV ont été signalés pendant le développement clinique. L’États-Unis Food and Drug Administration (FDA) a estimé un taux d’ETEV de 24,1 pour 10 000 années-femmes (IC à 95 % : 6,6 à 61,7), supérieur à celui observé dans les essais d’autres contraceptifs hormonaux combinés. Ce taux présente une incertitude importante, comme en témoigne l’intervalle de confiance large. Étant donné que les essais pivots n’étaient pas conçus pour évaluer les événements rares comme les ETEV, une étude d’innocuité post-commercialisation a étédemandée pour évaluer ce risque dans la population générale d'utilisatrices de Ringza. Santé Canada demande également que cette étude soit soumise dès qu’elle sera disponible.

La Direction des dispositifs médicaux (DDM) a examiné le composant dispositif de Ringza (anneau en élastomère de silicone sans les noyaux stéroïdiens) et a conclu que l’innocuité de ce composant était appuyée par une description adéquate du dispositif et des matériaux, des essais en laboratoire, des tests de dureté (duromètre), des tests microbiologiques, des études sur la durée de conservation, des essais de biocompatibilité, des tests d’emballage, une étude de transport et une évaluation de l’utilisabilité. Une autorisation de mise en marché (AMM) est recommandée pour cette présentation du point de vue de la qualité.

Le promoteur a soumis un modèle de corrélation in vitro/in vivo (IVIVC) de niveau C multiple afin d’établir la pertinence biologique de la méthode de dissolution in vitro et de démontrer que le produit commercial proposé est comparable aux produits précédemment fabriqués et utilisés dans les essais cliniques de phase 3. Le modèle IVIVC de niveau C multiple a corrélé la libération des substances actives (acétate de ségestérone et éthinylestradiol) avec l’aire sous la courbe (ASC) correspondante à plusieurs moments du premier cycle d’utilisation (sur un total possible de 13 cycles). Les légères différences lors de l’augmentation et l’amélioration du procédé ne devraient pas entraîner de différences significatives en matière d’innocuité et d’efficacité du produit.

Un Plan de gestion des risques (PGR) pour Ringza (dispositif vaginal à base d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol) a été soumis à Santé Canada et examiné par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC). Le PGR est jugé acceptable.

L’ensemble des données soumises dans cette PDN (nouvelle substance active) appuient l’innocuité et l’efficacité de Ringza (dispositif vaginal à base d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol) pour l’indication de prévention de la grossesse chez les femmes aptes à procréer (18 ans et plus). Le profil bénéfice-risque de Ringza pour l’indication, la posologie et le mode d’administration recommandés est favorable.

La monographie de produit de Ringza (dispositif vaginal à base d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol), datée du 11 décembre 2024 (numéro de séquence 0027), a été examinée et révisée afin de refléter fidèlement l’efficacité, l’innocuité, la qualité et les incertitudes identifiées dans cette PDN.

Pour plus de détails sur Ringza, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.