Sommaire de décision réglementaire portant sur Welireg

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été déposée pour Welireg (belzutifan) afin d’élargir son indication au traitement des patients adultes atteints de carcinome rénal avancé à la suite d’un traitement par inhibiteurs des points de contrôle immunitaire et thérapies anti-angiogéniques.

Après examen du dossier de données soumis, Santé Canada a autorisé Welireg avec la modification suivante de l’indication :

Welireg est approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome rénal avancé (CRA) à la suite d’un traitement par un inhibiteur du récepteur de la mort programmée-1 (PD-1) ou du ligand de la mort programmée-1 (PD-L1), et d’un inhibiteur de la tyrosine kinase du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF-TKI).

L’efficacité du belzutifan a été évaluée à partir de l’étude de phase 3 LITESPARK-005 (MK-6482-005), ci-après désignée « Étude 005 », qui a inclus un total de 746 participants atteints de carcinome rénal avancé (CRA). Les participants ont été répartis aléatoirement selon un ratio 1:1 pour recevoir soit 120 mg de belzutifan (374 participants), soit 10 mg d’évérolimus (372 participants), une fois par jour. Tous les participants avaient reçu antérieurement un traitement ciblant PD-1/L1 et VEGF ou son récepteur, seul ou en combinaison, et pouvaient avoir reçu jusqu’à trois lignes de traitement. L’évérolimus a été considéré comme un bras témoin acceptable, car il représentait le traitement standard au moment où l’étude a débuté.

L’étude 005 comportait deux critères principaux d’évaluation : la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité central indépendant en aveugle (BICR) selon RECIST v1.1, et la survie globale (SG). Les critères secondaires comprenaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DdR), également évalués par le BICR.

L’étude 005 a atteint le critère prédéfini de supériorité en matière de SSP lors de la première analyse intermédiaire (IA1). Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été démontrée pour le belzutifan comparé à l’évérolimus, avec un rapport de risque (HR) de 0,75 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,63 à 0,90); p = 0,00077. La SSP médiane était de 5,6 mois (IC : 3,9 à 7,0) dans le bras belzutifan et de 5,6 mois (IC à 95 % : 4,8 à 5,8) dans le bras évérolimus. Lors de l’IA2, le belzutifan a continué de montrer une amélioration cliniquement significative de la SSP avec un HR de 0,74 (IC à 95 % : 0,63 à 0,88). Plusieurs analyses de sensibilité ont confirmé la robustesse de l’estimation de la SSP à l’IA1.

Les résultats de la SG à l’IA1 étaient en faveur du belzutifan par rapport à l’évérolimus et ont continué à montrer un bénéfice à l’IA2, bien que les données de SG soient immatures et non statistiquement significatives (HR = 0,88; IC à 95 % : 0,73 à 1,07; p unilatéral = 0,09941). Aucun effet négatif sur la SG n’a été observé.

La confirmation du TRO par le BICR était un critère secondaire clé. Le TRO dans le bras belzutifan a démontré une amélioration cliniquement significative par rapport au bras évérolimus à l’IA2 : 22,7 % (IC à 95 % : 18,6 à 27,3) contre 3,5 % (IC à 95 % : 1,9 à 5,9).

La majorité des réactions indésirables associées au belzutifan ont été gérées par des soins de soutien et/ou des ajustements de dose, et étaient cohérentes avec le profil d’innocuité connu. Les taux d’incidence ajustés à l’exposition, les modifications de dose et les taux d’interruption étaient plus faibles pour le belzutifan que pour l’évérolimus, ce qui soutient un profil d’innocuité plus favorable.

Les effets indésirables pendant le traitement (EIPT) les plus fréquemment (≥10 %) observés dans le bras belzutifan comprenaient : anémie, fatigue, douleurs musculosquelettiques, nausées, constipation, vomissements, douleurs abdominales, hypoxie, céphalées et étourdissements. Les effets indésirables cliniquement significatifs moins fréquents comprenaient des troubles de la vision et une prise de poids. Les EIPT de grade ≥3 (≥2 %) observés avec le belzutifan comprenaient : anémie (33 %), hypoxie (11 %), fatigue (3 %), douleurs musculosquelettiques (2 %), dyspnée (2 %), hémorragie (3 %) et COVID-19 (2 %).

Des événements indésirables graves (EIG) ont été rapportés chez 42 % des participants traités par belzutifan. Les EIG les plus fréquents (≥2 %) étaient l’hypoxie (8 %), l’anémie (5 %) et l’hémorragie (3 %). Les réactions indésirables ayant entraîné un arrêt définitif du traitement ont été rapportées chez 6 % des participants sous belzutifan et 15 % sous évérolimus. L’hypoxie (1 %) était la cause la plus fréquente d’arrêt dans le bras belzutifan. Les EIPT ayant entraîné des modifications ou réductions de dose ont été rapportés chez 44 % des participants sous belzutifan contre 14 % sous évérolimus. Les EIPT les plus fréquents ayant entraîné des modifications de dose (≥2 %) étaient : anémie, hypoxie, fatigue, diarrhée, hémorragie, étourdissements, dyspnée et épanchement pleural.

Les différences de tolérance entre les populations gériatriques et plus jeunes ont été indiquées dans la monographie de produit (MP). Les risques d’exposition accrue au belzutifan chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur lent pour UGT2B17 ou UGT2B17 et CYP2C19 (plus fréquent dans la population asiatique) ont été atténués par une recommandation de surveillance étroite.

Les risques ont été communiqués dans la MP approuvée et continueront d’être surveillés après la mise en marché, conformément au Plan de gestion des risques (PGR), incluant des activités de pharmacovigilance de routine et non-routine, ainsi que deux études de sécurité portant sur : 1) l’anémie due à une diminution de l’érythropoïétine, l’hypoxie et l’innocuité à long terme; 2) l’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Le PGR est jugé acceptable.

L’effet de l’alimentation sur la pharmacocinétique du belzutifan n’a pas été jugé cliniquement significatif. Les données de biodisponibilité comparative ont montré qu’un repas riche en graisses et en calories n’avait pas d’impact significatif sur la vitesse et l’étendue de l’exposition au belzutifan pour la formulation commerciale de Welireg.

L’étiquetage final et la monographie de produit datés du 5 décembre 2024 ont été jugés acceptables.

Les résultats soutiennent l’utilisation de Welireg comme option de traitement de deuxième intention chez les patients ayant déjà été traités par un VEGF-TKI en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (PD-1 ou PD-L1).

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude est favorable pour le comprimé de 40 mg de Welireg pour l’indication recommandée, lorsqu’il est utilisé selon les conditions d’utilisation décrites dans la monographie de produit approuvée. Une autorisation de mise en marché (AMM) est recommandée.

Pour plus de détails sur Welireg, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.