Sommaire de décision réglementaire portant sur Xeljanz

Le but de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était d’ajouter une nouvelle indication pour l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIP) et l’arthrite psoriasique juvénile (APsJ) pour Xeljanz 5 mg deux fois par jour (BID). À la suite de l’examen, l’indication recommandée pour Xeljanz était :

Xeljanz (tofacitinib) est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (positive ou négative pour le facteur rhumatoïde [FR], oligoarthrite étendue et l’arthrite juvénile idiopathique sans manifestations générales), et de l’arthrite psoriasique juvénile (APsj) chez les enfants pesant ≥ 40 kg qui ont répondu de manière inadéquate ou sont intolérants aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou lorsque l’usage de ces thérapies est déconseillé.

L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est une arthrite inflammatoire chronique et progressive d’étiologie inconnue, dont le début survient avant l’âge de 16 ans et dont les manifestations persistent pendant ≥ 6 semaines. Selon les caractéristiques observées durant les six premiers mois, l’AJI est catégorisée en sept sous-types : polyarthrite avec facteur rhumatoïde (FR) positif ou négatif, forme systémique (AJIs), oligoarthrite (persistante ou étendue), arthrite psoriasique juvénile (APsJ), arthrite associée à l’enthésite (AAE) et arthrite indifférenciée. Le traitement pharmacologique de l’AJI vise à atténuer les symptômes et à favoriser la rémission de la maladie, et inclut des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticoïdes et des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).

Un SPDN a été soumis afin d’appuyer l’approbation de Xeljanz (tofacitinib) pour le traitement de l’AJI polyarticulaire active (AJIp) et de l’APsJ. La soumission initiale proposait un schéma posologique pour les patients âgés de 2 à < 18 ans avec le comprimé approuvé de 5 mg deux fois par jour (BID) ou une nouvelle formulation de solution orale (1 mg/ml) selon le poids corporel, à dose équivalente BID. L’étude A3921354 menée chez des adultes en bonne santé a démontré la bioéquivalence entre la formulation en comprimé de 5 mg et une dose équivalente (c.-à-d. 5 ml) de la solution à 1 mg/ml. Lors de l’examen, le promoteur a retiré la demande concernant la formulation en solution pour des raisons commerciales (et non liées à l’innocuité ou à l’efficacité), et a limité la posologie proposée aux comprimés de 5 mg pour les patients de ≥ 40 kg.

L’efficacité du tofacitinib a été évaluée principalement dans le cadre d’une étude multicentrique, randomisée, en retrait, de Phase 3 bien conçue d’une durée de 44 semaines (A3920014), chez des patients âgés de 2 à < 18 ans atteints d’AJIp active (c.-à-d. FR+, FR-, oligoarthrite étendue, AJIs sans manifestations systémiques) ayant eu une réponse inadéquate à ≥ 1 ARMM, ainsi que des participants atteints d’APsJ et d’AAE avec oligoarthrite n’ayant pas répondu adéquatement aux AINS. L’étude A3920014 a recruté 225 participants, qui ont reçu au moins une dose de tofacitinib (~38 % solution et ~62 % comprimés) durant la phase ouverte de 18 semaines. Vingt-et-un (9,3 %) patients ont abandonné la phase ouverte en raison d’une réponse insuffisante, et 185 participants ont terminé la phase ouverte. Cent soixante-treize (76,9 %) participants ont atteint une réponse ACR30 (American College of Rheumatology) à la fin de la phase ouverte de l’étude A3921104 et étaient admissibles à la phase en double insu de 26 semaines; 88 participants ont été randomisés au tofacitinib et 85 au placebo.

Le critère d’efficacité principal de l’étude A3921104 était la survenue d’une poussée de la maladie chez les participants AJIp durant la phase en double insu à la semaine 44/fin de l’étude; les participants APsJ et AAE étaient exclus de l’analyse statistique selon la planification. L’étude a atteint son critère principal avec une survenue statistiquement plus faible de poussées dans le groupe tofacitinib AJIp (n = 21; 29,2 %) comparativement au groupe placebo (n = 37; 52,9 %). Les critères secondaires clés et additionnels étaient considérés comme des éléments de soutien pour l’efficacité du tofacitinib chez les patients AJIp. L’analyse intérimaire de l’étude d’extension LTE A3921145 (jusqu’au mois 66) était généralement cohérente avec les résultats de l’étude A3921104. La survenue de poussées à la semaine 44 chez les participants APsJ était similaire dans le groupe tofacitinib (n = 2; 28,3 %) mais plus élevée dans le groupe placebo (n = 6; 75,0 %) comparativement aux résultats AJIp. Compte tenu des données issues de la population AJIp et de l’indication chez l’adulte pour l’APs, une indication pour l’APsJ a été jugée acceptable. En revanche, aucune indication n’a été recherchée pour l’AAE, où la survenue de poussées était numériquement la même chez les participants AAE recevant le tofacitinib (n = 4; 44,4 %) ou le placebo (n = 4; 57,1 %).

L’innocuité du tofacitinib dans l’AJI a été établie à partir des études A3921104, A3921145 et de l’étude de Phase 1 à doses multiples A3921103; ces études incluaient 251 participants AJI, correspondant à 351 années-patient d’exposition au tofacitinib à la date de clôture des données. Cent quatre participants ont été exposés de façon continue au tofacitinib pendant plus de 12 mois, soit 253 années-patient. La majorité des participants étaient de sexe féminin (74,1 %), âgés de 12 à < 18 ans (58,6 %), blancs (88,0 %), pesant ≥ 40 kg (59,4 %) et ayant une polyarthrite FR+/- (64,1 %). Le profil d’innocuité du tofacitinib dans la population AJI était généralement comparable au profil établi chez les patients atteints de AR traités au tofacitinib. Les événements indésirables (EI) les plus courants (≥ 10 %) étaient des infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, les céphalées, l’AJI et les vomissements. Il y a eu 23 (9,2 %) événements indésirables graves (EIG), rapportés seulement une fois par terme préféré, à l’exception de l’AJI. Les EIG liés au traitement étaient principalement des infections et des infestations, mais incluaient aussi des troubles gastro-intestinaux et des troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif. Aucun décès ni EI d’intérêt particulier n’ont été signalés, sauf pour les infections graves (2,4 %) et le zona (1,3 %). Trois participants ont présenté des événements hépatiques légers ou modérés, jugés comme des lésions hépatiques induites par le médicament (possibles/probables). Il demeure une incertitude quant au risque d’EI à longue latence ou d’événements rares en raison du nombre limité et de la durée d’exposition des patients AJI au tofacitinib.

Le programme clinique AJI pour le tofacitinib n’a pas été conçu pour évaluer les effets potentiels du tofacitinib sur la croissance osseuse sur une période appropriée. Une pharmacovigilance continue sera utile pour surveiller les éventuels changements développementaux. Le plan de gestion des risques abordait les informations d’innocuité importantes, identifiait les risques potentiels/activités de pharmacovigilance et a été jugé acceptable par la Direction des produits de santé commercialisés.

L’indication a été limitée à l’utilisation de Xeljanz pour le traitement des patients AJIp ou APsJ ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux inhibiteurs du TNF, ou lorsque l’utilisation de ceux-ci est déconseillée. Outre les données incluses dans le programme clinique AJI, le promoteur a fourni des données appuyant l’inclusion de l’acné comme réaction indésirable post-commercialisation et un avertissement concernant la possibilité d’hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète; l’évaluateur n’a soulevé aucune objection à l’inclusion de ces risques dans la monographie du produit (MP) Xeljanz .

Selon les données disponibles, le rapport bénéfice-risque-incertitude global de Xeljanz 5 mg BID est jugé favorable pour le traitement de l’AJIp et de l’APsJ.

Pour plus de détails sur Xeljanz, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.