Sommaire de décision réglementaire portant sur Hepcludex

Le but de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Hepcludex (bulévirtide), déposée par Gilead Sciences Canada, Inc.

Cette présentation concernait Hepcludex (bulévirtide) en poudre de 2 mg pour solution injectable par voie sous-cutanée, destinée au traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite delta (VHD) chez les adultes atteints d’une maladie hépatique compensée. Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Hepcludex (bulévirtide) en poudre de 2 mg pour solution injectable par voie sous-cutanée pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite delta (VHD) chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée.

Cette présentation a été déposée et examinée dans le cadre de la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues.

L’hépatite delta chronique (HDC) est causée par un virus à acide ribonucléique (ARN) défectueux qui nécessite la présence de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs) pour sa réplication complète et sa transmission. Ainsi, cette forme d’hépatite ne survient que chez les personnes également infectées par le virus de l’hépatite B (VHB). La co-infection chronique par le VHB et le VHD est reconnue comme la forme la plus sévère d’hépatite virale, associée à une progression rapide vers la cirrhose et l’insuffisance hépatique, ainsi qu’à un risque significativement accru de carcinome hépatocellulaire comparativement à l’infection par le VHB seule. Actuellement, aucun traitement approuvé n’est disponible au Canada pour les personnes atteintes de HDC. Historiquement, l’interféron pégylé (PEG-IFN) a été utilisé hors indication chez les patients positifs à l’ARN du VHD. Toutefois, son utilisation est limitée en raison de sa toxicité et de sa faible tolérabilité.

Hepcludex (bulévirtide) est un lipopeptide composé de 47 acides aminés, myristoylé à l’extrémité N-terminale, et dérivé de la grande protéine d’enveloppe du VHB. Il se lie spécifiquement au polypeptide cotransporteur de taurocholate de sodium (NTCP) et agit comme un inhibiteur d’entrée puissant et sélectif du VHD dans les hépatocytes. De cette manière, l’infection de novo des hépatocytes est empêchée par inhibition de l’entrée. Il est administré par voie sous-cutanée (SC) une fois par jour (QD).

L’efficacité d’Hepcludex a été principalement évaluée dans l’essai pivot de phase III MYR301, une étude randomisée, ouverte, multicentrique, à groupes parallèles, évaluant l’efficacité et l’innocuité d’Hepcludex chez des patients adultes âgés de 18 à 65 ans avec une HDC et présentant une maladie hépatique compensée. Un total de 150 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio 1:1:1 dans un groupe de traitement différé (TD) (période d’observation de 48 semaines suivie d’Hepcludex 10 mg SC QD pendant 96 semaines) (N = 51), ou pour recevoir un traitement immédiat avec Hepcludex 2 mg SC QD pendant 144 semaines (N = 49) ou Hepcludex 10 mg SC QD pendant 144 semaines (N = 50). L’âge moyen (écart-type [ET]) des patients était de 42 ans (8,4), et la majorité était des hommes (57,3 %). La majorité des patients étaient blancs (82,7 %). Les niveaux moyens (ET) d’ARN du VHD étaient de 5,04 (1,336) log₁₀ UI/ml et les niveaux moyens d’alanine aminotransférase (ALAT) étaient de 111 (69) unités/Litre (U/L). La majorité des patients recevaient un traitement concomitant par voie orale contre le VHB (60,7 %), et la plupart avaient des antécédents de traitement par IFN (56,0 %). Environ la moitié des patients (47,3 %) présentaient une cirrhose au moment de la randomisation.

Après 48 semaines, Hepcludex 2 mg a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe TD pour atteindre une réponse combinée virologique (ARN du VHD indétectable ou diminution ≥ 2 log₁₀ UI/ml par rapport au départ) et biochimique (normalisation de l’ALAT). La proportion de patients (intervalle de confiance [IC] à 95 %) ayant atteint la réponse combinée à la semaine 48 dans le groupe Hepcludex 2 mg était de 44,9 % (30,7 %-59,8 %) comparativement à 2,0 % (0,0 %-10,4 %) dans le groupe TD (P < 0,0001). L’analyse statistique prédéfinie a comparé la proportion de patients ayant atteint un ARN du VHD indétectable à la semaine 48 dans le groupe de traitement Hepcludex 2 mg contre le groupe Hepcludex 10 mg comme principal critère secondaire d’efficacité. La différence de proportions de répondeurs à la semaine 48 avec un ARN du VHD indétectable entre Hepcludex 10 mg et Hepcludex 2 mg était de 7,8 % (IC à 96 % : -8,5 % à 24,3 %), ce qui n’était pas statistiquement significatif (P = 0,4139). Toutefois, 12,2 % (IC à 95 % : 4,6 %-24,8 %) des patients dans le groupe Hepcludex 2 mg ont atteint un ARN du VHD indétectable comparativement à aucun patient dans le groupe TD. Un bénéfice continu d’Hepcludex 2 mg a été observé tout au long de la période de traitement de 144 semaines de l’essai pivot, et les résultats d’un essai de phase II de soutien (MYR203) étaient généralement cohérents avec ceux de l’essai pivot pour démontrer le bénéfice d’Hepcludex 2 mg chez les patients atteints de HDC et de maladie hépatique compensée.

L’innocuité d’Hepcludex 2 mg pour le traitement des patients adultes atteints de HDC et de maladie hépatique compensée a été principalement évaluée dans l’essai pivot de phase III MYR301 (N = 49). Des données supplémentaires sur l’innocuité ont été obtenues à partir d’un résumé intégré de l’innocuité, qui comprenait des données regroupées de l’essai pivot et des études de soutien, y compris deux études de phase II (MYR203 et MYR204). Un total de 64 patients ont reçu une monothérapie par Hepcludex 2 mg pendant au moins 48 semaines dans les données regroupées.

Dans l’étude MYR301, les effets indésirables (EI) liés au traitement les plus fréquents au cours des 48 premières semaines dans le groupe Hepcludex 2 mg étaient : céphalées (9/49, 18,4 %), réactions au site d’injection (9/49, 18,4 %), prurit (6/49, 12,2 %), fatigue (5/49, 10,2 %), nausées (3/49, 6,1 %) et étourdissements (2/49, 4,1 %). La majorité des EI étaient de grade 1 ou 2 en termes de gravité. Les événements indésirables graves (EIG) observés dans chaque groupe de traitement à la semaine 48 étaient : groupe TD : 1/51 (2,0 %); groupe Hepcludex 2 mg : 2/49 (4,1 %); groupe Hepcludex 10 mg : 1/50 (2,0 %). Aucun des EIG survenus chez les patients recevant Hepcludex 2 mg n’a été jugé lié au traitement.

À la date de clôture des données pour l’analyse de l’innocuité à la semaine 48, aucun décès n’a été rapporté dans le programme de développement d’Hepcludex pendant l’étude. Un décès est survenu dans l’étude pivot à la semaine 144, chez un patient décédé d’un myélome à plasmocytes, et cet événement n’a pas été considéré comme lié à Hepcludex. Les résultats d’innocuité de la période de traitement contrôlée de 48 semaines de l’étude pivot MYR301 étaient cohérents avec le profil d’innocuité observé jusqu’à la semaine 144 et avec les données présentées dans le Résumé intégré de l’innocuité. De plus, le profil d’innocuité d’Hepcludex 2 mg est généralement considéré comme comparable chez les patients avec ou sans cirrhose.

Les principales considérations en matière d’innocuité pour Hepcludex, fondées sur son mécanisme d’action et les effets de classe, incluent l’élévation des sels biliaires et le risque d’exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement. Des élévations dose-dépendantes des sels biliaires ont été observées dans tous les groupes de traitement contenant Hepcludex. Peu ou pas d’accumulation a été observée sur la période de traitement de 144 semaines, les augmentations atteignant un plateau après la quatrième semaine. Les élévations des sels biliaires étaient généralement asymptomatiques, non associées à des conséquences cliniques, et réversibles à la fin du traitement par Hepcludex. Bien que les données de l’essai pivot disponibles au moment de la soumission portaient uniquement sur les périodes de traitement, plusieurs événements indésirables hépatiques post-traitement ont été observés au cours du programme de développement clinique antérieur. La majorité de ces EI étaient des augmentations de l’ALAT, de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT). Souvent, ils étaient associés à un rebond de l’ARN du VHD. La plupart étaient de grade 1 ou 2, asymptomatiques et se résolvaient spontanément.

Les études cliniques ont exclu les patients de plus de 65 ans, ceux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une maladie hépatique décompensée/insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C), une co-infection par le virus de l’hépatite C (VHC) ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ou les femmes enceintes. Par conséquent, la pharmacocinétique (PK) du bulévirtide dans ces populations est inconnue. Des études dédiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique sont en cours, mais non disponibles au moment de la soumission; l’étiquetage a donc été mis à jour pour refléter cette information. Les études cliniques ont inclus 60 patients présentant une insuffisance rénale légère, et une analyse PK de population a indiqué qu’aucun changement cliniquement significatif de l’exposition n’a été observé chez ces patients. De plus, 205 patients présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A; insuffisance hépatique légère) et aucun effet sur la PK du bulévirtide n’a été observé chez ces patients. La majorité des patients étaient blancs (> 80 %), ce qui limite les données PK pour les patients non blancs. L’analyse PK de population n’a pas identifié la race comme une covariable influençant significativement la PK du bulévirtide.

À la dose clinique proposée de 2 mg/jour, le bulévirtide atteint des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes chez les patients atteints de HDC, dépassant les concentrations démontrées pour bloquer l’infection par le VHD des hépatocytes humains in vitro. Dans les études cliniques de phase 2, le bulévirtide était sûr et bien toléré.

Dans une étude d’interaction médicamenteuse, les niveaux de substrats du NTCP (acides biliaires totaux et acide taurocholique) ont augmenté respectivement de 19,2 fois et 125 fois après l’administration de bulévirtide, ce qui est cohérent avec son mécanisme d’action. De plus, la coadministration de bulévirtide et de ténofovir a augmenté l’exposition au substrat du CYP3A4, le midazolam, d’environ 40 %. Aucun problème d’innocuité n’a été relevé, et les informations sur ces interactions médicamenteuses potentielles sont fournies dans la monographie de produit d’Hepcludex.

Globalement, l’examen des études de pharmacologie clinique n’a pas identifié de problèmes qui empêcheraient l’approbation d’Hepcludex pour la population cible. De même, le programme non clinique a été jugé adéquat pour appuyer l’approbation du bulévirtide pour l’indication proposée.

Pour plus de détails sur Hepcludex, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.