Sommaire de décision réglementaire portant sur Trimbow

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée par Chiesi Farmaceutici S.p.A. afin d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Trimbow, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

Trimbow est une solution pour inhalation pressurisée destinée à l’inhalation orale, contenant 100 microgrammes (mcg) de dipropionate de béclométhasone/10 mcg de bromure de glycopyrronium/6 mcg de fumarate de formotérol dihydraté par activation dosée, pour le traitement d’entretien à long terme de l’obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et/ou l’emphysème, afin de réduire les exacerbations de la MPOC chez les patients ayant des antécédents de tels événements.

Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Trimbow pour l’indication suivante, en précisant que Trimbow doit être utilisé exclusivement chez les patients adultes atteints de MPOC qui ne sont pas adéquatement traités par des thérapies combinées doubles :

• Chez les patients adultes qui ne sont pas adéquatement traités par une combinaison d’un corticostéroïde inhalé (CSI) et d’un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action (BALA), ou par une combinaison d’un (BALA et d’un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (AMLA), pour le traitement d’entretien à long terme de l’obstruction des voies respiratoires chez les patients atteints de MPOC, y compris la bronchite chronique et/ou l’emphysème, afin de réduire les exacerbations de la MPOC chez les patients ayant des antécédents d’exacerbations.

L’innocuité et l’efficacité de Trimbow ont été principalement soutenues par le programme de développement clinique de phase 3 dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), mené avec le dipropionate de béclométhasone (DPB), le bromure de glycopyrronium (BG), le fumarate de formotérol dihydraté (FF) (100 microgrammes [mcg] de DPB, 10 mcg de BG et 6 mcg de FF par activation dosée), et comprenant deux études pivots contrôlées par un comparateur actif et d’une durée de 52 semaines.

Trimbow (DPB/BG/FF) a démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire (définie par le changement par rapport à la valeur initiale du volume expiratoire maximal moyen par seconde [VEMS] pré-dose à la semaine 26 et le changement par rapport à la valeur initiale du VEMS post-dose à 2 heures; deux des critères principaux) comparativement à DPB /FF. Trimbow a montré une amélioration numérique par rapport à DPB /FF à la semaine 26 pour la sévérité de la dyspnée, mesurée par la cote focale de l’index de dyspnée transitionnelle (IDT, troisième critère principal), mais sans atteindre la signification statistique. Les résultats relatifs à la fonction pulmonaire et au IDT à la semaine 52 étaient compatibles avec ceux observés à la semaine 26.

Trimbow a également démontré une réduction statistiquement significative du taux annuel d’exacerbations modérées/sévères (nécessitant un traitement par antibiotiques ou corticostéroïdes ou une hospitalisation) comparativement à indacaterol (IND)/BG (critère principal). Le délai avant la première exacerbation modérée/sévère de la MPOC ainsi que les analyses des exacerbations modérées et sévères (considérées séparément) ont montré une tendance vers un retard de survenue du premier événement et une réduction du taux d’exacerbation, mais sans atteindre la signification statistique. Même si non statistiquement significatif, Trimbow a amélioré le VEMS moyen pré-dose sur la période de traitement de 52 semaines comparativement à une combinaison antagoniste muscarinique à longue durée d’action (AMLA)/agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action (BALA) de 22 millilitres (ml) (p = 0,018).

Le profil d’innocuité global de Trimbow était généralement conforme aux effets de classe pharmacologique connus des corticostéroïdes inhalés (CSI), des AMLA et/ou des BALA. Lors des essais cliniques de phase 3 menés chez des patients atteints de MPOC sévère à très sévère, un total de 1 451 patients ont été traités avec Trimbow (DPB/BG/FF dose quotidienne totale 400/50/24 mcg), avec une durée moyenne d’exposition de 341 jours et 342 jours dans les deux études pivots, respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents liés au traitement étaient la candidose orale (1,2 %), les spasmes musculaires (0,6 %), la sécheresse buccale (0,5 %) et la dysphonie (0,3 %). Les questions d’innocuité sont détaillées dans la monographie du produit.

Des incertitudes subsistaient concernant Trimbow d’un point de vue clinique quant à sa capacité à réduire le taux d’exacerbations, en raison de l’absence d’améliorations statistiquement significatives sur l’ensemble des critères secondaires évaluant les exacerbations; toutefois, Trimbow a atteint la signification statistique pour les critères d’évaluation principaux, ce qui soutient l’indication autorisée.

Les études non cliniques examinées suggèrent que le risque associé à la triple combinaison est cohérent avec les risques connus des monocomposants.

Un avis de non-conformité (ANC) a précédemment été émis par Santé Canada en raison des principales lacunes identifiées sur le plan de la qualité :

• Les données comparatives in vitro fournies n’ont pas été jugées suffisantes pour faire le lien entre les lots cliniques pivots et les lots commerciaux.

• Il n’a pas été démontré que le système de fermeture du récipient utilisé dans l’étude sur les lixiviables était représentatif du système de fermeture du récipient commercial proposé.

• L’évaluation du risque de nitrosamines fournie n’a pas été jugée suffisamment robuste.

• Des données étaient manquantes pour démontrer le caractère indicateur de stabilité de la méthode par chromatographie liquide haute performance (CLHP) pour le dosage et les substances apparentées du produit pharmaceutiques.

• Le fournisseur des canisters utilisés dans les études de stabilité du produit pharmaceutiques n’était pas précisé.

En réponse à l’ANC, le promoteur a répondu aux principales lacunes comme suit :

• Le promoteur a fourni des données supplémentaires et des comparaisons in vitro du produit afin de démontrer que les différences de formulation et de dispositif ne se traduisaient pas par des différences significatives sur les caractéristiques de performance in vitro. La performance du produit pharmaceutique (distribution de la taille des particules aérodynamiques était statistiquement comparable entre les lots cliniques pivots et les lots commerciaux.

• Le promoteur a apporté des clarifications concernant les résultats de l’étude sur les substances extractibles/lixiviables. Celles-ci ont été jugées satisfaisantes pour appuyer l’utilisation du système de fermeture du récipient proposé.

• L’évaluation actualisée du risque de nitrosamines a été examinée et a conclu à un risque négligeable de formation d’impuretés de nitrosamines dans le procédé de fabrication et lors du stockage.

• Des données de validation suffisantes ont été fournies pour appuyer l’utilisation prévue de la méthode CLHP pour le dosage et les substances connexes du produit pharmaceutique.

• Des données suffisantes sur la stabilité ont été fournies pour appuyer la durée de conservation proposée (y compris la période d’utilisation) du produit pharmaceutique.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication soumis pour Trimbow ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon constante selon les spécifications approuvées.

Un Plan de gestion des risques a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude de Trimbow (100 mcg dipropionate de béclométhasone/10 mcg bromure de glycopyrronium/6 mcg fumarate de formotérol dihydraté) est favorable pour l’indication autorisée, lorsqu’il est utilisé selon les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie du produit approuvée. Par conséquent, un avis de conformité a été délivré.

Pour plus de renseignements sur Trimbow, veuillez consulter la monographie du produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques