Sommaire de décision réglementaire portant sur Orladeyo

L’objectif de cette présentation était d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Orladeyo (bérotralstat) en vue de la prévention de routine des crises récurrentes d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez les patients adultes et adolescents âgés de 12 ans ou plus.

L’angio-œdème héréditaire (AOH) est une maladie rare, invalidante, autosomique dominante, caractérisée cliniquement par des crises récurrentes, imprévisibles, complexes et autolimitantes d’œdème, d’inflammation et de douleur touchant le visage, le larynx, les extrémités, les organes génitaux et le tractus gastro-intestinal, pouvant être fatales chez certains patients. L’AOH peut être causé par une déficience quantitative (Type I) ou qualitative (Type II) de l’inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH). L’insuffisance de C1-INH entraîne une activation excessive du clivage de la kininogène de haut poids moléculaire par la kallikréine plasmatique, libérant de la bradykinine, qui est le médiateur de l’angio-œdème. Orladeyo (bérotralstat) est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique développé comme traitement oral pour la prévention des crises d’AOH.

Les données principales soutenant l’efficacité et l’innocuité d’Orladeyo pour la prévention des crises récurrentes d’AOH proviennent de l’étude pivot de phase 3 réalisée dans la population cible (incluant les adultes et les adolescents âgés de ≥ 12 ans et pesant ≥ 40 kg). L’étude BCX7353-302 (Étude 302) était une étude en trois parties, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, comparant le bérotralstat au placebo chez des patients atteints d’AOH de type I ou II. La Partie 1 a servi de base à l’évaluation de l’indication actuelle. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir du bérotralstat oral à 110 mg, 150 mg ou un placebo une fois par jour, et ont été stratifiés selon le taux de crises d’AOH pendant la période de sélection (≥ 2 vs < 2 crises par mois). Les patients étaient autorisés à continuer d’utiliser des médicaments pour les crises aiguës pendant l’étude. Le promoteur a proposé une indication uniquement pour la dose de 150 mg; par conséquent, les résultats pour la dose de 110 mg ne sont pas présentés dans ce résumé.

Le critère principal d’efficacité était le taux de crises d’AOH confirmées par l’investigateur pendant la période de traitement de 24 semaines. Trois critères secondaires comprenaient : i) le changement par rapport à la valeur initiale du score total du questionnaire sur la qualité de vie liée à l’angio-œdème à la semaine 24, ii) le nombre et la proportion de jours avec des symptômes d’angio-œdème sur 24 semaines, et iii) le taux de crises d’AOH confirmées par l’investigateur pendant la période de traitement efficace (du jour 8 jusqu’à la fin des 24 semaines, lorsque le bérotralstat était censé avoir atteint une concentration plasmatique à l’état d’équilibre).

L’étude 302 a randomisé 121 participants. Les caractéristiques démographiques de base étaient généralement similaires entre les groupes de traitement et représentatives de la population atteinte d’AOH. Globalement, 66 % des sujets étaient des femmes, et l’âge moyen était de 41,6 ans, incluant six adolescents et neuf sujets âgés de 65 à 74 ans. Le taux moyen de crises de base était de trois crises par mois. L’année précédant la sélection, des crises laryngées sont survenues chez 30 % des sujets; 31 % ont rapporté une moyenne de 4,2 visites aux urgences dues à l’AOH; et 7 % ont rapporté une moyenne de 3,6 hospitalisations liées à l’AOH.

Le critère principal d’efficacité a été atteint, avec une réduction de 44 % des crises d’AOH pour la dose de 150 mg (p < 0,001) par rapport au placebo. L’analyse binomiale négative a estimé les taux de crises sur 28 jours à 1,31 pour les sujets sous bérotralstat 150 mg et à 2,35 pour les sujets sous placebo sur la période de 24 semaines. Les réductions du taux de crises sont survenues dès le premier mois de traitement et ont été maintenues pendant les cinq mois restants de la Partie 1. La robustesse de l’analyse principale a été confirmée par des analyses de sensibilité. L’étude n’était pas conçue ni dimensionnée pour évaluer les sous-groupes, mais tous les sous-groupes ont montré une réduction du taux de crises avec le traitement par bérotralstat comparé au placebo, à l’exception de trois sous-groupes trop petits pour être interprétés (adolescents [n = 6], personnes âgées [n = 9] et autres races [n = 8]).

La réduction du taux de crises était plus importante chez les hommes que chez les femmes; toutefois, une analyse de régression multiple ad hoc a révélé que le sexe n’était pas un prédicteur significatif du taux de crises pendant l’étude. De plus, elle a démontré que le taux de crises de base était un prédicteur significatif du taux de crises pendant l’étude, et que les femmes du groupe bérotralstat 150 mg avaient un taux moyen de crises de base plus élevé (écart-type) de 3,4 ± 1,6 crises/mois par rapport au groupe total (3,0 ± 1,4 crises/mois). Le taux moyen de crises de base chez les hommes du groupe bérotralstat 150 mg était plus faible (2,7 ± 1,4 crises/mois).

Le premier critère secondaire, soit le changement par rapport à la valeur initiale du score total du questionnaire sur la qualité de vie liée à l’angio-œdème, n’a pas atteint la signification statistique, car tous les groupes de traitement ont montré une amélioration correspondant à une différence minimale cliniquement importante (réduction du score de ≥6 points). Les améliorations moyennes des moindres carrés par rapport à la valeur initiale étaient de -14,6 et -9,7 pour les groupes 150 mg et placebo, respectivement. Le domaine évaluant la fonctionnalité a montré une amélioration nominalement significative de la capacité à fonctionner chez les sujets ayant reçu la dose de 150 mg. Ce résultat a interrompu le test hiérarchique des autres critères secondaires; toutefois, les critères restants ont soutenu la dose de bérotralstat 150 mg. Le deuxième critère secondaire, soit le nombre de jours avec des symptômes d’angio-œdème, était nominalement statistiquement significatif sur 24 semaines : 19,4 et 29,2 jours pour les groupes 150 mg et placebo, respectivement (p nominal = 0,006). Le troisième critère secondaire, soit le taux de crises d’AOH pendant la période de traitement efficace, a montré des résultats similaires au critère principal d’efficacité, avec une réduction du taux de crises de 47 % pour le groupe bérotralstat 150 mg par rapport au placebo (p nominal < 0,001). Les critères exploratoires, incluant l’analyse des répondants, l’utilisation de médicaments de soins standards pour les crises aiguës d’AOH, l’absence de crises, les caractéristiques des crises et les critères de résultats de santé ont également favorisé le traitement avec la dose de 150 mg.

L’administration de bérotralstat 150 mg une fois par jour était sûre et bien tolérée dans l’étude 302. Pendant la Partie 1, 85 % des sujets sous 150 mg et 77 % des sujets sous placebo ont présenté un événement indésirable émergent du traitement, dont la majorité appartenait à la classe des troubles gastro-intestinaux. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient les nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, rhinopharyngite, douleurs dorsales et maux de tête. La majorité étaient d’intensité légère à modérée. Aucun sujet n’a présenté d’événement indésirable grave considéré lié au traitement par bérotralstat. Un sujet a interrompu définitivement le traitement en raison d’un événement indésirable émergent (3 %; anomalie des tests de la fonction hépatique), conformément au protocole. Aucun sujet traité par bérotralstat n’a présenté d’anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme.

En résumé, la réduction du taux de crises confirmées par l’investigateur a été considérée comme une preuve substantielle soutenant le bénéfice clinique d’Orladeyo chez les patients adultes et adolescents atteints d’AOH âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg. Un soutien supplémentaire a été fourni par les critères secondaires et exploratoires, ainsi que par d’autres données non pivots de phases 2 et 3. Les risques cliniques ont été adéquatement décrits dans la monographie de produit et jugés acceptables et gérables dans la population visée.

Un Plan de gestion des risques mis à jour pour Orladeyo a été soumis et examiné par la Direction des produits de santé commercialisés. Après examen, le Plan de gestion des risques a été jugé acceptable. Ce plan vise à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le schéma de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures à mettre en place pour minimiser les risques associés au produit.

Compte tenu du profil bénéfice-risque-incertitude du produit, il a été recommandé qu’Orladeyo soit autorisé pour la prévention des crises aiguës d’AOH chez les patients atteints d’AOH de types I et II. En tant que premier traitement oral préventif pour l’AOH, il répond à un besoin médical important non satisfait en réduisant le fardeau des régimes prophylactiques intraveineux et sous-cutanés.

Pour plus de détails, veuillez consulter la monographie d’Orladeyo approuvée par Santé Canada disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.