Sommaire de décision réglementaire portant sur Rinvoq

Cette présentation a été soumise en tant que réponse à un avis de non-conformité concernant un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN), dont l’avis de non-conformité a été émis en novembre 2021. L’objectif de ce SPDN était d’ajouter une nouvelle indication pour la spondylarthrite ankylosante à Rinvoq (upadacitinib) 15 mg une fois par jour.

En plus des indications actuellement approuvées pour Rinvoq, l’indication supplémentaire suivante a été proposée par le promoteur: Rinvoq est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante active chez les patients adultes ayant une réponse inadéquate à une thérapie conventionnelle.

À la suite de l’examen de la présentation, l’indication supplémentaire suivante a été recommandée : Rinvoq est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante active chez les patients adultes ayant une réponse inadéquate à un médicament antirhumatismal biologique modificateur de la maladie, ou lorsque l’utilisation de ces thérapies est déconseillée. Rinvoq peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Le comprimé de Rinvoq 15 mg a reçu une autorisation de mise en marché au Canada en décembre 2019 pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes présentant une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate. Des indications supplémentaires pour Rinvoq 15 mg ont été approuvées en juin 2021 et octobre 2021, respectivement, pour le traitement de l’arthrite psoriasique active chez les adultes et de la dermatite atopique chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus. Les comprimés Rinvoq 30 mg pour les adultes de 18 à 65 ans atteints de dermatite atopique ont été approuvés en octobre 2021. L’upadacitinib figure sur la Liste des drogues sur ordonnance.

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle a été soumis pour appuyer l’approbation de la dose de 15 mg une fois par jour de Rinvoq (upadacitinib) pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active. L’examen actuel a évalué les données soumises dans le cadre d’une réponse à un avis de non-conformité. Dans la soumission initiale, les données pivots se limitaient aux résultats intermédiaires d’une seule étude de phase 2/3 (M16-098) ayant recruté des participants présentant une intolérance ou une réponse inadéquate à deux ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens; l’étude M16-098 excluait les participants ayant reçu des médicaments antirhumatismaux biologiques modificateurs de la maladie, bien que ces derniers soient le traitement de deuxième intention standard pour la spondylarthrite ankylosante. De plus, l’évaluation de l’innocuité de l’upadacitinib chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active était limitée en raison du nombre relativement faible de sujets recrutés dans l’étude (n = 187). En réponse à l’avis de non-conformité, le promoteur a fourni des données intermédiaires provenant de l’étude de phase 3 M19-944-1, qui a recruté 420 participants ayant une réponse inadéquate aux médicaments antirhumatismaux biologiques modificateurs de la maladie, élargissant ainsi la population de patients et le nombre total de patients exposés à l’upadacitinib. Le promoteur a également mis à jour les données d’innocuité de l’étude M16-098 de la semaine 64 à la semaine 104.

Par conséquent, l’efficacité et l’innocuité de Rinvoq 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle et multicentriques, ayant recruté 607 sujets atteints de spondylarthrite ankylosante active, dont les caractéristiques démographiques et cliniques de base étaient représentatives de la population cible. Chaque étude comprenait une période de traitement contrôlée par placebo de 14 semaines, en double aveugle et en groupes parallèles, suivie d’une extension à long terme de 90 semaines (soit deux ans) durant laquelle tous les participants recevaient de l’upadacitinib; l’extension est toujours en cours pour l’étude M19-944-1. La durée de l’étude était appropriée pour évaluer l’efficacité. Un traitement de base sélectionné était autorisé tout au long des études, principalement des anti-inflammatoires non stéroïdiens, avec un traitement de secours permis après la semaine 16.

Une étude formelle de variation de dose n’a pas été menée pour cette indication. Selon les résultats des programmes cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite psoriasique, une seule dose d’upadacitinib (15 mg une fois par jour) a été évaluée dans le programme clinique sur la spondylarthrite ankylosante. À l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population basé sur les données de l’étude M16-098, l’exposition à l’upadacitinib chez les participants atteints de spondylarthrite ankylosante était cohérente avec celle observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrite psoriasique, sans ajustement de dose recommandé. Après consultation avec les biostatisticiens, le modèle a été jugé validé et cette approche acceptable.

Le critère principal était la proportion de patients atteints de spondylarthrite ankylosante atteignant une réponse ASAS40 à la semaine 14. La réponse ASAS40 correspond à une amélioration d’au moins 40 % et une amélioration absolue d’au moins deux unités par rapport à la valeur initiale dans au moins trois des quatre domaines de l’ASAS (évaluation globale du patient, évaluation de la douleur dorsale totale, indice fonctionnel de Bath pour la spondylarthrite ankylosante, moyenne des questions 5 et 6 de l’indice d’activité de la maladie de Bath), sans détérioration dans le domaine restant. Dans les deux études, Rinvoq 15 mg une fois par jour a montré une augmentation statistiquement significative de la proportion de patients atteignant une réponse ASAS40 par rapport au placebo. Tous les composants de la réponse ASAS étaient des critères secondaires non hiérarchisés et ont montré des améliorations nominalement significatives dans le groupe upadacitinib comparé au placebo de la semaine 2 à la semaine 14. Dans l’étude M16-098, les évaluations secondaires clés ont montré des résultats prometteurs mais non concluants; la signification ajustée pour la multiplicité a été atteinte pour cinq des dix mesures d’efficacité ayant un chevauchement partiel ou complet avec les composants ASAS. Toutefois, les 14 évaluations secondaires clés de l’étude M19-944-1 ont toutes atteint une signification ajustée pour la multiplicité. La consultation avec les biostatisticiens a confirmé la validité des approches statistiques utilisées. Bien que l’efficacité n’ait pas été évaluée au-delà de la semaine 14 dans l’étude M19-944-1, l’analyse intermédiaire de l’étude M16-098 a démontré que l’efficacité du 15 mg d’upadacitinib était généralement maintenue jusqu’à la semaine 104.

L’innocuité de l’upadacitinib a été soutenue par 596 participants ayant reçu au moins une dose dans les deux études cliniques, dont 438 et 228 ont été exposés à Rinvoq 15 mg une fois par jour pendant au moins six mois et 12 mois, respectivement. Cela répond aux recommandations de l’ICH E1 concernant l’exposition au médicament à l’étude par 300 à 600 patients pendant six mois et 100 patients pendant un an. À deux ans, les participants exposés à 15 mg (n = 79; 13,2 %) étaient limités à ceux de l’étude M16-098; des données d’innocuité supplémentaires ont été fournies à partir des programmes cliniques sur l’arthrite psoriasique (1639,2 années-patients) et la polyarthrite rhumatoïde (11 201 années-patients), ce qui appelle à la prudence dans l’interprétation du profil d’innocuité à long terme chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, en raison de la chronicité de la maladie et du potentiel d’exposition à vie chez une population plus jeune. Comme dans les programmes sur la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite psoriasique, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des infections. Aucun nouveau problème grave ou sévère n’a été identifié. Dans l’étude M16-098, l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine était parmi les événements indésirables les plus rapportés; elle n’a pas été surveillée dans l’étude M19-944-1. Une hyperuricémie a été rapportée à un taux plus élevé dans le groupe upadacitinib de l’étude M19-944-1 par rapport au placebo et aux taux observés dans M16-098 ou les programmes précédents. L’augmentation de la créatine phosphokinase et l’hyperuricémie ont été ajoutées à la monographie de produit de Rinvoq dans la section 8.2 Réactions indésirables observées lors des essais cliniques pour la spondylarthrite ankylosante. À l’exception de l’augmentation de la créatine phosphokinase, aucune preuve d’un taux accru d’événements indésirables d’intérêt particulier n’a été observée dans le programme clinique sur la spondylarthrite ankylosante par rapport au programme sur la polyarthrite rhumatoïde.

Selon les données disponibles, le profil global bénéfice-risque-incertitude de Rinvoq 15 mg a été jugé favorable pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante chez les adultes.

Pour plus de détails, veuillez consulter la monographie de Rinvoq approuvée par Santé Canada disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.