Sommaire de décision réglementaire portant sur Ojjaara

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée par GlaxoSmithKline Inc. afin d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Ojjaara (momélotinib), un inhibiteur oral des kinases associées à Janus 1 et 2 (JAK1/JAK2) et du récepteur de l’activine A de type 1 (ACVR1).

Le promoteur a proposé Ojjaara pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie, ainsi que de l’anémie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive (MF), de myélofibrose post-polycythémie vraie ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle, qui n’ont jamais reçu d’inhibiteur de JAK ou qui ont déjà été traités par un inhibiteur de JAK.

Après examen, Ojjaara (momélotinib) a été autorisé pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes liés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive (MF) à risque intermédiaire ou élevé, de MF post-polycythémie vraie ou de MF post-thrombocytémie essentielle, présentant une anémie modérée à sévère.

Le promoteur a consenti au partage d’informations entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

Dans cette présentation, le promoteur a proposé Ojjaara (momélotinib ou MMB) pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie, ainsi que de l’anémie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive (MF), de myélofibrose post-polycythémie vraie ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle, qui n’ont jamais reçu d’inhibiteur de JAK ou qui ont déjà été traités par un inhibiteur de JAK.

Les données probantes à l’appui de l’indication proposée proviennent de deux essais pivots de phase 3, randomisés, à double insu et contrôlés par un traitement actif : SIMPLIFY-1 et MOMENTUM. Les critères d’efficacité utilisés par les deux études comprenaient : le taux de réponse splénique (TRS, pour l’évaluation de la splénomégalie), la réduction du score total des symptômes (STS, pour mesurer l’amélioration des symptômes constitutionnels) et l’indépendance transfusionnelle (IT, pour évaluer l’anémie).

SIMPLIFY-1 a recruté des patients atteints de MF naïfs aux inhibiteurs de JAK, présentant des niveaux variables d’hémoglobine (Hgb), allant de non anémiques (Hgb > 12 g/dL) à sévèrement anémiques (Hgb < 8 g/dL), et des risques pronostiques (intermédiaire-1, intermédiaire-2 et élevé). Le sous-groupe anémique représente la population cible de l’indication proposée pour MMB et correspond à la population recrutée dans MOMENTUM.

Dans SIMPLIFY-1, les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir MMB 200 mg (n = 215) une fois par jour ou ruxolitinib (RUX) à dose ajustée, deux fois par jour (n = 217) pendant 24 semaines, suivi d’une phase ouverte permettant le passage à MMB.

SIMPLIFY-1 a atteint son critère principal, démontrant la non-infériorité de MMB par rapport à RUX pour le TRS, avec 26,5 % des sujets du groupe MMB obtenant une réduction ≥ 35 % du volume splénique par rapport à la valeur initiale à la semaine 24, contre 29,5 % dans le groupe RUX (p = 0,014). Le premier critère secondaire de non-infériorité pour la réduction du STS ≥ 50 % n’a pas été atteint, le taux de réponse étant de 28,4 % dans le groupe MMB contre 42,2 % dans le groupe RUX (p = 0,98). MMB a montré des améliorations d’IT sur la période de 24 semaines, avec 66,5 % des patients traités par MMB atteignant l’indépendance transfusionnelle contre 49,3 % des patients traités par RUX (p nominal < 0,001). Globalement, l’effet du traitement par MMB sur le TRS, la réponse STS et les taux d’IT dans le sous-groupe anémique était cohérent avec ceux observés dans la population globale en intention de traiter.

Dans MOMENTUM, 195 adultes symptomatiques et anémiques (Hgb < 10 g/dL) atteints de MF, ayant déjà été traités par un inhibiteur de JAK approuvé, ont été randomisés 2:1 pour recevoir MMB 200 mg une fois par jour ou danazol (DAN) 300 mg deux fois par jour pendant 24 semaines, après une période de sevrage d’au moins 2 semaines. Cette étude comprenait également une phase ouverte. Le DAN est un androgène synthétique atténué utilisé pour améliorer l’anémie associée à diverses affections hématologiques, mais il n’est pas censé améliorer l’organomégalie ou les symptômes constitutionnels. Après 24 semaines de traitement, MMB s’est révélé supérieur à DAN pour la réduction du STS d’au moins 50 % (25 % MMB contre 9 % DAN, p = 0,009), et non inférieur pour l’amélioration du taux d’IT (30 % MMB contre 20 % DAN, p = 0,012). MMB était également supérieur à DAN pour le TRS, avec 39 % des patients traités par MMB présentant une réduction ≥ 25 % du volume splénique contre 6 % des patients traités par DAN (p < 0,0001).

Le profil d’innocuité de MMB repose sur des données regroupées provenant de 488 patients atteints de MF traités par MMB pendant la période de traitement randomisée des essais cliniques de phase 3 MOMENTUM, SIMPLIFY-1 et l’étude de soutien SIMPLIFY-2. Dans ces trois études, la durée médiane d’exposition à MMB était de 23,9 semaines et la dose médiane de 187,5 mg (intensité de dose de 93,8 %).

Plusieurs des réactions indésirables signalées dans la population de sécurité de MMB chevauchent les signes et symptômes observés chez les patients atteints de MF. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées étaient la fatigue (25 %), la diarrhée (23 %), la thrombocytopénie (21 %), les hémorragies (21 %), les douleurs abdominales (17 %), les infections bactériennes (17 %), les étourdissements (17 %) et les nausées (17 %).

Les toxicités gastro-intestinales (diarrhée, nausées, vomissements) étaient plus fréquentes dans le groupe MMB que dans les groupes traités par DAN ou RUX, mais étaient gérables par des soins de soutien. Des cas de neuropathie périphérique, principalement de grade 1 ou 2, ont également été signalés plus fréquemment dans le groupe MMB que dans les groupes RUX ou DAN, et ont été décrits dans la section Réactions indésirables.

La thrombocytopénie, bien que signalée en proportion plus faible que dans le groupe RUX, était la principale réaction indésirable entraînant une modification ou un arrêt du traitement chez les patients traités par MMB, et constituait l’événement indésirable de grade ≥ 3 le plus fréquent. Les risques de thrombocytopénie, de neutropénie et d’hépatotoxicité (principalement sous forme d’élévation des enzymes hépatiques) ont été inclus dans l’étiquetage, avec des recommandations de surveillance et de réduction de dose. Globalement, la fréquence de la plupart des réactions indésirables cliniquement pertinentes chez les patients traités par MMB a diminué ou est restée largement constante au fil du temps.

Des événements graves et fatals ont été signalés chez 29,2 % et 6,5 % des sujets traités par MMB pendant la période de traitement randomisée des études, et ces événements étaient principalement attribués à des infections bactériennes ou virales. Une boîte d’avertissements et de précautions graves a été incluse dans l’étiquetage pour souligner le risque accru d’infections avec MMB et les mesures de précaution.

Une étude spécifique sur l’insuffisance hépatique a montré une augmentation significative de l’exposition au momélotinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère; par conséquent, des ajustements posologiques sont recommandés pour cette population.

Les études animales sur la toxicité reproductive suggèrent qu’un risque potentiel pour le fœtus lié à l’exposition au momélotinib pendant la grossesse ne peut être exclu, et on ignore si le momélotinib est excrété dans le lait maternel humain. Selon les données de toxicologie non clinique, le momélotinib a altéré la fertilité chez les rats mâles et femelles à des expositions beaucoup plus élevées que celles prévues chez l’humain à la dose clinique recommandée. Les interactions médicamenteuses ont été adéquatement étudiées, et des mesures d’atténuation des risques appropriées sont incluses dans la monographie du produit. Le momélotinib n’était ni mutagène, ni clastogène, ni cancérogène, selon des études in vitro et in vivo.

Les données de biodisponibilité comparative ont été examinées et ont démontré que l’administration concomitante avec des aliments n’a pas d’impact cliniquement significatif sur la vitesse et l’ampleur de l’absorption du momélotinib à partir de la formulation commerciale d’Ojjaara.

Les informations sur la chimie et la fabrication soumises pour Ojjaara ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière constante pour respecter les spécifications approuvées.

Un Plan de gestion des risques (PGR) a été soumis par GlaxoSmithKline Inc. à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Des activités de pharmacovigilance de routine et des mesures de minimisation des risques ont été proposées pour toutes les préoccupations liées à la sécurité dans le PGR.

Après examen, Santé Canada et le promoteur ont convenu de l’indication approuvée suivante : Ojjaara (momélotinib) est indiqué pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes liés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive (MF) à risque intermédiaire ou élevé, de MF post-polycythémie vraie ou de MF post-thrombocytémie essentielle, présentant une anémie modérée à sévère.

Globalement, le profil bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Ojjaara (comprimés de 100 mg, 150 mg et 200 mg) pour l’indication approuvée lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions d’utilisation recommandées dans la monographie du produit approuvée. L’étiquetage final et la monographie du produit datés du 7 novembre 2024, dans la séquence 0035, ont été jugés acceptables. La délivrance d’un Avis de conformité (AC) est recommandée.

Pour plus de détails sur Ojjaara, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.