Sommaire de décision réglementaire portant sur Tagrisso

L’objectif de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était d’obtenir l’autorisation de mise en marché pour Tagrisso (osimertinib), déposé par le promoteur, pour une utilisation en combinaison avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de platine dans le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique dont les tumeurs présentent des délétions de l’exon 19 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou des mutations de substitution de l’exon 21 (L858R). La présentation visait également à garantir que des mesures appropriées de minimisation des risques avaient été mises en œuvre dans la monographie du produit proposée.

Cette présentation a été examinée dans le cadre du Projet Orbis Type A (PO#108) et déposée selon la politique d’examen prioritaire.

Un avis d’insuffisance a été émis en janvier 2024. La présente soumission comprenait la réponse du promoteur à cet avis d’insuffisance.

Cette présentation reposait sur les résultats de la période randomisée de l’étude FLAURA2. Il s’agissait d’une étude ouverte de phase 3, randomisée, conçue pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’osimertinib, avec ou sans pemetrexed et chimiothérapie à base de platine, chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (non admissible à une chirurgie curative ou à une radiothérapie) ou métastatique, porteurs de mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRm; Ex19del et/ou L858R), n’ayant reçu aucun traitement préalable pour la maladie avancée.

L’étude a atteint son objectif principal de survie sans progression (SSP) lors de la première analyse intermédiaire (date de coupure des données [DCO-1], 3 avril 2023). Une réduction statistiquement significative de 38 % du risque de progression a été observée dans le bras osimertinib avec chimiothérapie comparé au bras osimertinib seul (rapport de risque [RR] = 0,62; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,49 à 0,79; p < 0,0001). Une amélioration de la SSP médiane de 8,8 mois a été observée dans le bras combiné (25,5 mois) comparé au bras monothérapie (16,7 mois). À DCO-1, les données de survie globale (SG) étaient immatures, avec 71 patients (25,4 %) décédés dans le bras combiné et 78 patients (28,1 %) dans le bras monothérapie (maturité des données : 26,8 %). Le RR lors de l’analyse intermédiaire de SG était de 0,90 (IC ajusté 99,84 % : 0,54 à 1,51), sans signification statistique (p = 0,5238). Tous les autres critères secondaires, tels que le taux de réponse objective (TRO), la durée de réponse (DR), la profondeur de réponse et le taux de contrôle de la maladie (TCM), ont favorisé le bras osimertinib avec chimiothérapie.

À DCO-1, les effets indésirables (EI) les plus fréquents dans le bras combiné étaient principalement associés à la toxicité de la chimiothérapie. Des EI liés au traitement ayant entraîné un décès ont été rapportés chez cinq patients (1,8 %) dans le bras combiné et un patient (0,4 %) dans le bras monothérapie. Des EI de grade 3 ou plus ont été rapportés à un taux de 63,8 % dans le bras combiné contre 27,3 % dans le bras monothérapie, principalement en raison de la toxicité liée à la chimiothérapie. Des modifications de dose (réduction et/ou interruption) de tout médicament à l’étude ont été plus fréquemment observées dans le bras combiné que dans le bras monothérapie.

Un avis d’insuffisance a été émis le 31 janvier 2024, fondé sur deux objections majeures : (1) les résultats positifs observés lors de la première analyse intermédiaire pour le critère principal, la SSP (RR = 0,62 ; IC 95 % : 0,49 à 0,79; p < 0,0001), ne correspondaient pas à un gain en SG. Une analyse de données de SG plus matures était nécessaire pour documenter un bénéfice en SG avec le bras osimertinib + chimiothérapie; et (2) l’absence de corrélation entre la SSP et la SG s’accompagnait d’une augmentation de la toxicité due à l’utilisation de la chimiothérapie. Par conséquent, le promoteur a été invité à fournir l’analyse descriptive mise à jour de la SG demandée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (DCO du 8 janvier 2024) pour un examen complémentaire.

Comme discuté avec la FDA, le promoteur a mis à jour le plan statistique de l’étude FLAURA2 afin de permettre une analyse intermédiaire supplémentaire des données de SG. Lors de cette deuxième analyse intermédiaire (DCO du 8 janvier 2024), la maturité des données de SG est passée de 26,8 % à 40,6 %. Une amélioration de la SG a été observée en faveur du bras osimertinib avec chimiothérapie avec un RR de 0,75 (IC 95 % : 0,57 à 0,97; p = 0,028). L’IC obtenu pour le RR de SG ne croisait pas 1, contrairement à la première analyse intermédiaire.

Dans l’ensemble, l’innocuité et la tolérabilité de la combinaison ont été jugées gérables. Toutefois, compte tenu du potentiel effet additif de la cardiotoxicité associée à l’osimertinib et aux traitements de chimiothérapie, une recommandation de surveillance cardiaque, incluant l’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche au départ et pendant le traitement, chez tous les patients traités par osimertinib en combinaison avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de platine, a été ajoutée à la monographie du produit Tagrisso.

Compte tenu du gain de SSP observé lors de la première analyse intermédiaire et des résultats de SG observés lors de la deuxième analyse intermédiaire, le profil bénéfice-risque de la combinaison a été jugé favorable. Par conséquent, un avis de conformité a été recommandé pour Tagrisso en combinaison avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première intention des patients atteints de CPNPC localement avancé (non admissibles à des thérapies curatives) ou métastatique dont les tumeurs présentent des délétions de l’exon 19 de l’EGFR ou des mutations de substitution de l’exon 21 (L858R).

Pour plus de détails, veuillez consulter la monographie de Tagrisso approuvée par Santé Canada disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.