Sommaire de décision réglementaire portant sur Firdapse

L’objectif de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle pour Firdapse (amifampridine), déposée par KYE Pharmaceuticals Inc., était :

• Soutenir l’ajout d’une indication pédiatrique pour les patients âgés de 6 ans et plus à l’étiquetage de Firdapse, y compris des instructions posologiques spécifiques pour une préparation en suspension orale destinée aux patients nécessitant des doses par incréments de moins de 5 mg, ou ayant des difficultés à avaler ou nécessitant une administration par sonde d’alimentation.

• Demander une augmentation de la dose quotidienne maximale de Firdapse de 80 mg à 100 mg chez les adultes (peu importe le poids), et chez les patients pédiatriques atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) pesant 45 kg ou plus; et de 40 mg à 50 mg chez les patients pédiatriques LEMS pesant moins de 45 kg.

• Ajouter du contenu aux sections Insuffisance hépatique et Carcinogénicité de la monographie de produit.

Le promoteur a soumis deux études pour appuyer l’ajout d’une indication pédiatrique pour Firdapse (amifampridine). L’étude CMS-001 a recruté 12 patients pédiatriques diagnostiqués avec un syndrome myasthénique congénital (CMS). L’étude du programme d’accès élargi, EAP-001, comprenait 24 patients pédiatriques, dont 22 atteints de CMS (11 garçons et 11 filles) et 2 atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) (2 filles). Ces études ont décrit les résultats d’innocuité chez les patients pédiatriques. Aucune étude d’efficacité n’a été soumise. Par conséquent, la demande pédiatrique a été appuyée par extrapolation des données d’efficacité provenant de patients adultes, des études de modélisation pharmacocinétique (PK) pour prédire la posologie pédiatrique, et des données d’innocuité provenant d’un petit groupe de patients pédiatriques atteints de LEMS et d’affections autres que LEMS.

Les événements indésirables combinés rapportés dans les études CMS-001 et EAP-001 étaient cohérents avec ceux observés précédemment dans la population adulte. La plupart de ces événements sont déjà décrits dans la monographie de produit de Firdapse. Les exceptions, qui sont potentiellement de nouveaux événements indésirables observés dans la population pédiatrique, incluaient : ptosis palpébral, haut-le-cœur, fatigue, trouble de la marche, infection de l’oreille, sinusite, déshydratation, myopathie, hypotonie et dysphonie. Ces événements indésirables supplémentaires ont été ajoutés à la monographie de produit de Firdapse sous la section Réactions indésirables observées lors des essais cliniques – Pédiatrie.

Pour appuyer l’augmentation de la dose quotidienne totale de 80 mg à 100 mg, le promoteur a soumis deux études cliniques (JPC 3,4-DAPPER et JPC 3,4-DAP DUKE) menées avec Ruzurgi, un autre produit à base d’amifampridine. Les données de biodisponibilité comparative obtenues dans l’étude FRB-001 ont démontré que la concentration maximale observée (C_max) et l’exposition totale (surface sous la courbe de concentration–temps [AUC_T]) de l’amifampridine étaient équivalentes entre les comprimés Firdapse (amifampridine phosphate) 10 mg et les comprimés Ruzurgi (amifampridine) 10 mg, après administration d’une dose unique à jeun et après un repas riche en matières grasses et en calories.

De plus, 36 récits de patients issus de la base de données de pharmacovigilance post-commercialisation ont décrit des événements indésirables associés à une dose quotidienne totale supérieure à 80 mg de Firdapse. Sept patients de l’étude EAP-001 ont reçu des doses quotidiennes totales supérieures à 80 mg.

Dans l’étude JPC 3,4-DAPPER, 50 % des patients recevant des doses de 80 à moins de 100 mg/jour et 20 % des patients recevant 100 mg/jour ou plus ont atteint le paramètre principal. Aucun patient recevant des doses de 80 à moins de 100 mg/jour et 20 % des patients traités avec 100 mg/jour ou plus ont atteint le paramètre secondaire. Comme il s’agissait des seules données d’efficacité soumises, il a été déterminé que les preuves étaient insuffisantes pour appuyer une augmentation de la dose quotidienne totale de 80 mg à 100 mg. Toutefois, sur la base des résultats positifs de l’étude de bioéquivalence et des discussions avec le promoteur, la déclaration suivante, également présente dans la monographie de produit de Ruzurgi, a été acceptée : « Certains patients peuvent bénéficier d’une dose quotidienne totale de 100 mg, administrée en doses fractionnées. »

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de la dose quotidienne augmentée était similaire à celui de la dose de 80 mg. Cependant, certains nouveaux événements indésirables ont été observés. Le promoteur a été invité à ajouter un paragraphe dans la section Réactions indésirables de la monographie de produit pour refléter cela. Les nouveaux événements indésirables rapportés comprenaient une diminution du poids, de la fatigue, de l’asthénie et de la dyspnée.

Un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour pour Firdapse a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable. Les risques ont été communiqués dans la monographie de produit approuvée et continueront d’être surveillés après la mise en marché, comme indiqué dans le PGR, par le biais d’activités de pharmacovigilance de routine et non de routine.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication soumis pour Firdapse ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon constante pour répondre aux spécifications approuvées.

Les données de biodisponibilité comparative (FRB-001) ont confirmé que la C_max et l’AUC_T de l’amifampridine étaient équivalentes entre Firdapse et Ruzurgi 10 mg, comprimés, dans des conditions à jeun et après un repas riche en matières grasses et en calories.

Cette présentation comprenait également des données supplémentaires d’innocuité provenant d’une étude de cancérogénicité complétée et d’une étude sur l’insuffisance hépatique.

Dans la présentation initiale, une seule étude de cancérogénicité avait été fournie. Une étude de cancérogénicité chez la souris transgénique a été complétée et fournie dans la présentation actuelle. Aucun effet cancérogène n’a été observé après administration alimentaire d’amifampridine à des souris CByB6F1/TgrasH2 hémizygotes pendant au moins 26 semaines à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour. Les valeurs moyennes correspondantes de C_max et d’AUC étaient de 22,5 ng/ml et 260 ng·h/ml chez les mâles, et de 21,5 ng/ml et 293 ng·h/ml chez les femelles. Les expositions atteintes étaient similaires ou supérieures à celles attendues à la dose humaine maximale recommandée de 80 mg/jour de Firdapse.

Firdapse est largement métabolisé, et une insuffisance hépatique peut ralentir son métabolisme, entraînant des concentrations plasmatiques plus élevées. Aucune étude sur l’insuffisance hépatique n’a été incluse dans la présentation initiale. Dans le cadre d’un engagement post-commercialisation, le promoteur a fourni une étude évaluant la PK de Firdapse chez des sujets par ailleurs en bonne santé présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. Une dose de 10 mg d’amifampridine administrée à des participants présentant une insuffisance hépatique légère a entraîné une augmentation de 22 % de la C_max et de 33 % de l’AUC_inf par rapport aux participants ayant une fonction hépatique normale. Les recommandations posologiques dans la monographie de produit ont été mises à jour pour conseiller de commencer à la dose initiale recommandée la plus faible, administrée par voie orale en doses fractionnées.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes était favorable pour les comprimés Firdapse, 10 mg d’amifampridine (équivalent à 18,98 mg de phosphate d’amifampridine) pour l’indication autorisée lorsqu’utilisé selon les conditions décrites dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, la délivrance d’un avis de conformité a été recommandée.

Pour plus de détails sur Firdapse, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.