Sommaire de décision réglementaire portant sur Longavo

Cette présentation de drogue nouvelle a été soumise pour appuyer l’autorisation de mise en marché de Longavo (suspension injectable à libération prolongée de rispéridone) pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes. Longavo a été développé en tant que formulation à libération prolongée de rispéridone pour injection sous-cutanée une fois par mois (q1m) ou une fois tous les deux mois (q2m).

La présentation de drogue nouvelle pour Longavo a été déposée sous forme de présentation abrégée reposant en partie sur l’innocuité et l’efficacité établie pour la rispéridone orale.

Longavo a été développé comme une nouvelle formulation injectable à libération prolongée (ILP) de rispéridone pour injection sous-cutanée (sc) une fois par mois (q1m) ou une fois tous les deux mois (q2m) dans le haut du bras ou dans l’abdomen. Longavo contient de la rispéridone et deux copolymères blocs biocompatibles qui, après injection, forment un dépôt insoluble sous la peau. À mesure que les copolymères du dépôt se dégradent par hydrolyse, la rispéridone est libérée. La formulation pour l’administration q1m et q2m est la même, mais le volume d’injection est doublé pour l’administration q2m afin d’obtenir des doses jugées comparables. Les doses proposées étaient de 50 milligrammes (mg), 75 mg, 100 mg et 125 mg pour q1m et de 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg pour q2m, et ces doses étaient considérées comparables aux doses orales de rispéridone de 2 mg, 3 mg, 4 mg et 5 mg, respectivement. Le passage à Longavo était recommandé sans supplémentation orale ni dose d’attaque.

Le programme clinique comprenait trois études de phase 1 et deux études de phase 3. Les études pharmacocinétiques (PK) comprenaient une étude à dose unique croissante chez des sujets sains (étude RISPE1ZG15EU), une étude à doses croissantes uniques et multiples (q1m) chez des patients atteints de schizophrénie (étude TV46000-SAD-10055) et une étude de biodisponibilité relative (étude TV46000-BA-10148) comparant l’administration à dose unique de la formulation à partir de flacons (utilisée dans l’étude pivot sur l’innocuité et l’efficacité) à celle utilisant des seringues préremplies (produit commercial final, utilisé dans l’étude sur l’innocuité). Les études de phase 3 comprenaient une étude d'efficacité et d'innocuité contrôlée par placebo, à retrait randomisé (étude TV46000-CNS-30072) et une étude d’innocuité plus longue, non contrôlée (étude TV-46000-CNS-30078). Ces deux études comportaient un échantillonnage PK limité (échantillonnage mensuel avant la dose). Des analyses supplémentaires de pharmacocinétique de population (PopPK) (TEV-PKER-TV46000-646) et d’exposition-réponse fondées sur les données PK des études de phase 1 et de phase 3 ont été soumises.

Le premier cycle d’examen a donné lieu à un avis d’insuffisance (AI). La principale objection de l’AI portait sur des problèmes de qualité des données liés à un certain nombre de déviations au protocole concernant la posologie dans les deux études de phase 3 (études 30072 et 30078).

En réponse à l’AI (R-AI), le promoteur a fourni les résultats d’un audit indépendant des informations posologiques obtenues directement auprès des sites cliniques. Les analyses de sensibilité du promoteur sur l’ensemble des données vérifiées ont confirmé que les déviations liées à la posologie et les inscriptions multiples de patients n’avaient pas d’impact sur les analyses d’efficacité, d’innocuité ou de PK. Par conséquent, les conclusions originales ont été jugées fiables pour cet examen.

L’efficacité de Longavo dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez des patients adultes préalablement stabilisés sous rispéridone orale quotidienne a été démontrée dans l’étude pivot à retrait randomisé 30072. L’étude a montré que les schémas q1m et q2m de Longavo retardaient significativement la rechute chez les patients stabilisés sous rispéridone orale quotidienne, qui sont passés aux doses correspondantes recommandées, par rapport à un passage au placebo. Cependant, l’étude n’a pas été jugée adéquate pour soutenir l’allégation d’efficacité similaire de Longavo par rapport à la rispéridone orale aux doses correspondantes recommandées, car il n’y avait pas de bras de traitement maintenant la même dose orale de rispéridone. Les preuves à l’appui des doses correspondantes de rispéridone orale et de Longavo reposaient principalement sur les résultats d’exposition PK.

Les analyses PK étaient basées sur la fraction active totale (FAT) de la rispéridone, c’est-à-dire la rispéridone plus le métabolite actif palipéridone. Les études PK ont permis d’établir le pont entre Longavo q1m et le produit de référence, la rispéridone orale, avec un soutien supplémentaire des analyses PopPK utilisant les données des études PK de phase 1 et de l’échantillonnage PK limité dans les études de phase 3. Longavo q1m à 50, 75, 100 ou 125 mg a fourni une exposition comparable à celle de la rispéridone orale quotidienne à des doses de 2, 3, 4 et 5 mg, respectivement, à l’état d’équilibre.

Des préoccupations subsistaient quant à la capacité du schéma q2m à maintenir l’efficacité chez les patients stabilisés, en raison d’une exposition plus faible vers la fin de l’intervalle de 56 jours, telle que caractérisée dans l’étude PopPK. Il a été jugé qu’un risque accru de rechute par rapport au traitement de stabilisation orale l’emportait sur le bénéfice lié à la préférence des patients, des aidants ou des professionnels de santé pour des injections moins fréquentes. Il a été conclu que le schéma q2m et les doses associées de Longavo ne pouvaient pas être recommandés pour approbation.

Étant donné qu’il y avait un facteur d’accumulation de 2 à 2,5 fois avec des doses multiples q1m par rapport à une exposition unique, et que l’état d’équilibre était atteint à 6 mois (après la 7^e injection), l’exposition initiale après passage à Longavo était plus faible par rapport aux doses correspondantes de rispéridone orale, et cela constituait l’objection majeure pour un avis de non-conformité. Par exemple, la concentration moyenne après la première injection q1m était de 60 % de celle de la dose orale quotidienne correspondante, et plus proche de la concentration en fin de dose avec la dose orale correspondante, pendant la durée de l’intervalle de 28 jours. Cependant, comme il n’y avait pas de délai d’absorption après l’injection de Longavo, les concentrations de rispéridone atteignaient des niveaux dans l’intervalle thérapeutique (supérieurs ou égaux à 10 nanogrammes par millilitre [ng/ml]) dans les 6 à 24 heures, selon la dose. Ainsi, l’initiation de Longavo était recommandée sans supplémentation orale ni dose d’attaque. Bien que des concentrations de la FAT de 10 ng/ml puissent être thérapeutiques pour certains patients, on ignore si cela serait suffisant pour maintenir l’efficacité chez les patients stabilisés avec des doses orales de rispéridone entraînant des concentrations moyennes plus élevées de la FAT. Le promoteur a fourni de nouvelles analyses PopPK avec des résultats d’exposition comparative légèrement différents, mais montrant toujours une exposition plus faible après la première injection q1m de Longavo, et a également présenté des discussions concernant l’intervalle thérapeutique et l’exposition-réponse pour la rispéridone. Compte tenu des différences de profil PK entre les formulations (par exemple, intervalle posologique, fluctuation) et de la complexité de l’exposition-réponse pour la rispéridone, il n’a pas été établi quels paramètres d’exposition reflétaient le mieux l’exposition nécessaire pour maintenir l’efficacité lors du passage d’un antipsychotique oral quotidien à un ILP, ni quelle variation exacte d’exposition serait acceptable pour un patient stabilisé après le passage.

Étant donné les différences observées dans l’exposition initiale, mais l’absence de seuil établi pour déterminer l’impact sur l’efficacité, et la limitation de l’étude 30072 pour comparer l’efficacité des doses orales/ILP correspondantes, il a été conclu que davantage d’informations concernant le profil PK caractérisé pour Longavo q1m devraient être fournies aux prescripteurs. La monographie de produit de Longavo a été révisée pour indiquer que les doses de Longavo correspondantes à celles de la rispéridone orale étaient basées sur des paramètres PK modélisés à l’état d’équilibre, et davantage d’informations PK pertinentes pour le passage de la rispéridone orale quotidienne à Longavo ont été ajoutées. Ces informations devraient aider les prescripteurs à prendre des décisions éclairées pour leurs patients.

L’innocuité de Longavo chez les patients atteints de schizophrénie a été caractérisée dans deux études de phase 3 : l’étude 30072 mentionnée ci-dessus et une étude plus longue (jusqu’à 56 semaines), en double aveugle, non contrôlée (étude 30078). L’étude 30078 comprenait des patients transférés de l’étude 30072 et de nouveaux patients (de novo). Dans les études de phase 3, un total de 525 patients atteints de schizophrénie ont été exposés à Longavo : 264 patients dans le bras q1m et 261 patients dans le bras q2m. Seuls 4 patients adolescents ont été traités avec Longavo dans les études. Au total, 352 patients ont été exposés pendant au moins 6 mois et 221 patients pendant au moins 12 mois. Les effets indésirables émergents les plus fréquents étaient des réactions au site d’injection, le syndrome extrapyramidal (SEP), une somnolence/sédation et une augmentation du poids. Les réactions au site d’injection étaient généralement légères à modérées et la plupart se résolvaient avant l’injection suivante. Longavo était également associé à des augmentations de la prolactine sanguine, du glucose et des triglycérides. Les analyses de dépendance à la dose étaient limitées par l’absence de randomisation en groupes à dose fixe; néanmoins, une dépendance à la dose a été observée pour le SEP. L’innocuité caractérisée pour Longavo était cohérente avec celle caractérisée pour d’autres produits à base de rispéridone, y compris la rispéridone orale. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été identifié. La monographie de produit finale de Longavo contient la gestion des risques appropriée pour la rispéridone ainsi que l’étiquetage de classe pour la classe des antipsychotiques en général.

L’évaluation du rapport bénéfice-risque-incertitude pour le schéma q1m de Longavo dans les conditions d’utilisation et la gestion des risques décrites dans la monographie de produit finale acceptable de Longavo a été jugée favorable à l’autorisation; par conséquent, un avis de conformité a été recommandé.

Pour plus de détails sur Longavo, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.