Sommaire de décision réglementaire portant sur Voxzogo (vosoritide)

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) concerne le vosoritide (VOXZOGO, BMN 111) en tant que nouvelle substance active pour le traitement des enfants atteints d’achondroplasie (ACH) dont les épiphyses ne sont pas fermées. Cette demande porte sur le nouveau mécanisme d’action du vosoritide, qui cible la physiopathologie sous-jacente de l’ACH en activant le récepteur B du peptide natriurétique (NPR-B) et en inhibant le récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) en aval, favorisant ainsi la croissance de l’os endochondral.

Le vosoritide est indiqué pour augmenter la croissance linéaire chez les patients atteints d’achondroplasie âgés de 4 mois et plus, et dont les épiphyses ne sont pas fermées. Le diagnostic d’achondroplasie doit être confirmé par un test génétique approprié. Aucun traitement pharmacologique de l’achondroplasie n’est actuellement approuvé au Canada. La prise en charge se limite à des soins de soutien et à des interventions chirurgicales visant à traiter les complications médicales associées à ce problème de santé. Les preuves de l’efficacité et de l’innocuité du vosiritide varient en fonction de la tranche d’âge. Pour les enfants âgés de 5 à moins de 18 ans, les résultats de l’administration de la drogue sont étayés par des données directes provenant d’études pivotales et à long terme, tandis que pour les enfants âgés de 4 mois à 5 ans, ils sont principalement étayés par une extrapolation pédiatrique et un essai clinique de phase 2.

Chez les enfants âgés de 5 à plus de 18 ans atteints d’achondroplasie, le vosoritide a démontré une efficacité constante et cliniquement significative. L’étude pivot de phase 3 111-301 contrôlée par placebo, ainsi que son extension ouverte 111-302, et les études antérieures de recherche de dose et d’extension à long terme 111-202/205, fournissent des données solides sur l’efficacité du vosoritide. Au cours de l’étude pivot, le traitement par vosoritide a produit une augmentation moyenne de la vitesse de croissance annualisée (VCA) de 1,57 cm/an par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,22-1,93; p <0,0001). Ce résultat a été systématiquement confirmé par le critère d’évaluation secondaire clé, le score Z de la taille. L’amélioration observée de la vitesse de croissance correspond à environ 75 % de la vitesse de croissance normale attendue pour des enfants qui ne sont pas atteints d’ACH, appariés selon l’âge. Nous n’avons observé aucun signe de tachyphylaxie ou de diminution de l’effet du traitement dans les études de prolongation, ce qui confirme l’efficacité soutenue dans le cadre d’une utilisation continue.

Le vosoritide cible directement le défaut moléculaire sous-jacent de l’ACH en modulant la signalisation hyperactive du FGFR3, ce qui constitue une base mécaniste solide pour les avantages cliniques observés. Bien que les données actuelles confirment des avantages significatifs dans les paramètres de taille, d’autres données à long terme sont nécessaires pour déterminer l’effet de la thérapie sur la taille finale de l’adulte.

Le profil d’innocuité du vosoritide (15 μg/kg une fois par jour) chez les enfants âgés de 5 à 15 ans était généralement favorable. La plupart des effets secondaires étaient légers ou modérés, dont le plus fréquent était une réaction temporaire au point d’injection. Des cas d’hypotension sont survenus, mais ils étaient généralement légers, asymptomatiques et n’ont pas nécessité de traitement médical. Il est important de noter que nous n’avons rapporté aucun effet secondaire suggérant une aggravation des anomalies osseuses, une croissance disproportionnée ou une accélération de la maturation osseuse.

Les données probantes de l’efficacité chez les enfants de 4 mois à 5 ans sont basées sur l’extrapolation pédiatrique, soutenue par une pathophysiologie commune, des réponses pharmacodynamiques comparables et des caractéristiques de croissance similaires dans les différents groupes d’âge. Les données pharmacocinétiques renforcent cette approche, car les profils d’exposition étaient généralement cohérents entre les participants âgés de 5 ans et moins et ceux âgés de moins de 5 ans. Les données de l’étude randomisée de phase 2 111-206 et de l’étude d’extension 111-208, ainsi que les comparaisons avec des ensembles de données externes sur l’histoire naturelle, montrent des améliorations cliniquement significatives de la croissance linéaire chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et signalent un effet positif du traitement chez les nourrissons âgés de plus de 4 mois et de moins de 2 ans. Le plus jeune patient dans le cadre du programme clinique étant âgé de 4 mois. Il n’existe pas de données cliniques sur l’efficacité ou l’innocuité pour les nourrissons de moins de cet âge. En conséquence, et compte tenu des incertitudes liées à la prédiction des doses dans cette population, nous ne recommandons le traitement que pour les enfants âgés de 4 mois et plus.

Bien que les gains ajustés au placebo chez les très jeunes nourrissons aient été plus faibles, ces résultats doivent être interprétés dans le contexte de la variabilité naturellement élevée de la croissance des nourrissons et du nombre limité de participants dans ce groupe d’âge. Le suivi à long terme suggère que les avantages sont durables et peuvent s’accumuler avec l’initiation précoce du traitement. Cependant, les preuves d’efficacité chez les enfants de moins de 2 ans, en particulier de moins de 6 mois, restent limitées en raison de la petite taille des échantillons, de l’exposition plus courte et de l’absence d’avantages démontrés sur la morphologie crânienne ou les résultats cliniques liés au sommeil. La confirmation des effets sur la taille finale de l’adulte et les résultats fonctionnels à long terme reste nécessaire. Malgré ces incertitudes, le vosoritide représentera le seul traitement pharmacologique disponible capable d’augmenter la croissance des enfants atteints d’ACH.

Le profil d’innocuité chez les enfants âgés de 4 mois à 5 ans était comparable à celui des enfants plus âgés. Les taux plus élevés d’effets secondaires (ES) dans la cohorte plus jeune étaient principalement dus à des réactions légères et temporaires au site d’injection, en particulier chez les nourrissons âgés de 0 à 6 mois recevants 30 μg/kg. Les épisodes d’hypotension étaient peu fréquents, asymptomatiques et sans gravité, bien que les variations de la pression artérielle diastolique aient été plus fréquentes chez les plus jeunes participants. Des taux légèrement plus élevés d’éruptions cutanées et d’infections virales ont été observés par rapport au placebo. Nous n’avons identifié aucun nouveau problème d’innocuité pour les patients âgés de 4 mois à 5 ans.

L’ensemble des données fournies dans la soumission suggère que le vosoritide a un profil avantage-risque favorable pour les enfants atteints d’achondroplasie. Les études à long terme en cours permettront de lever les incertitudes qui subsistent quant à la taille finale de l’adulte et d’étayer davantage les avantages cliniques à long terme. Plus précisément, l’étude 4134-2 (111-confirm) devrait fournir des données qui confirment de l’efficacité et de l’innocuité à long terme du vosoritide pour le traitement des patients pédiatriques atteints d’achondroplasie dont les épiphyses ne sont pas fermées; le rapport final devrait être soumis à Santé Canada pour examen à la fin de 2026.

Le plan de gestion des risques (PGR) pour Voxzogo a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication soumis pour Voxzogo ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été bien caractérisés et peuvent être fabriqués conformément aux spécifications approuvées.

Le matériel d’étiquetage était conforme à l’ensemble des réglementations et directives applicables.

Pour de plus amples renseignements sur Voxzogo, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la page Recherche de produits pharmaceutiques en ligne.