Sommaire de décision réglementaire portant sur Opfolda

L’objet de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), déposée par Amicus Therapeutics Canada Inc., était d’obtenir l’autorisation de mise en marché pour Opfolda, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

Cette présentation a été déposée pour Opfolda (capsules de miglustat), 65 mg, administré par voie orale, pour l’indication suivante :

Opfolda (capsules de miglustat) est un stabilisateur enzymatique indiqué pour une utilisation en association avec la thérapie de remplacement enzymatique par cipaglucosidase alfa pour le traitement à long terme des patients adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif (déficit en α-glucosidase acide [GAA]).

Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Opfolda pour l’indication suivante :

Opfolda (capsules de miglustat) est un stabilisateur enzymatique indiqué en association avec Pombiliti (cipaglucosidase alfa) pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif (déficit en α-glucosidase acide [GAA]) et pesant ≥ 40 kg. Opfolda doit être utilisé en association avec la cipaglucosidase alfa. Consultez la monographie de produit de la cipaglucosidase alfa pour des renseignements détaillés.

Cette présentation a été déposée simultanément avec une autre présentation de drogue nouvelle auprès de la Direction des produits biologiques et radiopharmaceutiques (DPBR) pour Pombiliti (cipaglucosidase alfa) sous le numéro de contrôle 284815. Opfolda et Pombiliti ont été évalués comme une thérapie combinée dans des études cliniques portant sur des patients atteints de la maladie de Pompe.

Le promoteur a consenti au partage d’information entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

Opfolda (capsules de miglustat 65 mg) est un stabilisateur enzymatique à petite molécule destiné à être coadministré avec Pombiliti (cipaglucosidase alfa). Le miglustat se lie à la cipaglucosidase alfa pour améliorer sa stabilité, prévenir la dégradation enzymatique dans la circulation et accroître la biodisponibilité pour l’absorption par les cellules musculaires chez les patients atteints de la maladie de Pompe. Opfolda et Pombiliti ont été évalués comme une thérapie combinée dans des études cliniques portant sur des patients atteints de la maladie de Pompe. Pombiliti (cipaglucosidase alfa) a été examiné par la Direction des produits biologiques et radiopharmaceutiques (DPBR).

Bien que cette présentation de drogue nouvelle (PDN) concernait Opfolda, la thérapie combinée proposée comprenait un élément nouveau, puisque la cipaglucosidase alfa n’avait pas été approuvée auparavant pour cette indication. La présentation représente de nouvelles conditions d’utilisation et vise une nouvelle population de patients pour le miglustat, qui n’est pas une nouvelle substance active au Canada. Le miglustat est l’ingrédient actif de Zavesca (capsules de miglustat 100 mg), autorisé pour la première fois au Canada le 26 mai 2004 pour le traitement de la maladie de Gaucher de type 1 et de la maladie de Niemann-Pick de type C chez les patients pour lesquels la thérapie de remplacement enzymatique n’est pas une option.

Le bénéfice clinique d’Opfolda en association avec Pombiliti chez les patients adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif (MPDT) est étayé par les résultats de l’étude pivot PROPEL (ATB-200-03), un essai de phase 3, à double insu, contrôlé par traitement actif. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir la cipaglucosidase alfa avec miglustat ou l’alglucosidase alfa avec placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Un total de 122 patients adultes pesant au moins 40 kg ont été inclus dans la population d’efficacité, dont 78 % avaient déjà reçu une thérapie de remplacement enzymatique et 22 % étaient naïfs à cette thérapie.

Les critères d’efficacité comprenaient les changements par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 de la fonction motrice, mesurée par la distance de marche de six minutes (6MWD) comme critère principal, et de la fonction pulmonaire, mesurée par la capacité vitale forcée (CVF) en position assise exprimée en pourcentage prédit comme premier critère secondaire clé. Le groupe traité a montré une amélioration moyenne de la distance de marche de six minutes de 20,5 mètres contre 7,7 mètres dans le groupe témoin. Pour la capacité vitale forcée, le groupe traité a présenté une variation absolue de -1,5 %, contre -3,5 % dans le groupe témoin. Bien que ces résultats ne soient pas statistiquement significatifs, ils suggèrent des tendances cliniquement pertinentes en faveur de la thérapie combinée. L’absence de signification statistique n’est pas inattendue pour les essais sur des maladies rares avec des tailles d’échantillon limitées.

Les seuils de pertinence clinique pour la maladie de Pompe ne sont pas bien établis; toutefois, des critères publiés suggèrent qu’une augmentation de six pour cent ou plus de la distance de marche en six minutes indique une amélioration, tandis qu’un changement entre moins six pour cent et moins de plus six pour cent indique une stabilisation. Pour la capacité vitale forcée, une augmentation de trois pour cent ou plus indique une amélioration, tandis qu’un changement entre moins trois pour cent et moins de plus trois pour cent indique une stabilisation. En appliquant ces seuils à PROPEL, des augmentations de la distance de marche en six minutes allant de trois à onze pour cent et des améliorations de la capacité vitale forcée allant de deux à six pour cent pour le groupe traité ont été considérées comme cliniquement significatives. Les critères d’efficacité primaire et secondaire ont satisfait aux critères de stabilisation de la maladie, et le critère principal s’est approché du seuil d’amélioration.

Les données d’innocuité pour Opfolda en association avec Pombiliti provenaient principalement de l’étude pivot PROPEL impliquant 123 sujets adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif. Des données supplémentaires provenant de deux études ouvertes ont été incluses, ce qui a donné une population totale d’innocuité de 151 patients. Dans l’étude pivot, la durée moyenne d’exposition était de 11,9 mois pour les groupes traité et témoin. Dans l’ensemble des études, la durée moyenne d’exposition était de 28,0 mois.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de cinq pour cent des sujets traités par cipaglucosidase alfa et miglustat, comprenaient des céphalées, diarrhée, fatigue, nausées, douleurs abdominales, pyrexie et frissons. Les risques potentiels importants associés à la cipaglucosidase alfa comprenaient des réactions d’hypersensibilité telles que l’anaphylaxie, des réactions liées à la perfusion et une insuffisance cardiorespiratoire. Ces risques sont cohérents avec le profil d’innocuité connu des thérapies de remplacement enzymatique existantes. Les événements indésirables potentiellement liés spécifiquement au miglustat comprenaient des inconforts abdominaux, tremblements, constipation, sensation de nervosité, diminution du nombre de plaquettes et légères augmentations des taux de créatinine sérique. Aucun cas de paresthésie ou de neuropathie périphérique n’a été signalé. Aucun événement fatal n’a été attribué au traitement par la combinaison cipaglucosidase alfa et miglustat.

Les données sur les effets de la cipaglucosidase alfa ou du miglustat pendant la grossesse étaient limitées. Les études non cliniques ont indiqué un risque potentiel de malformations cardiaques chez les fœtus exposés à la thérapie combinée. Les préoccupations supplémentaires en matière d’innocuité comprenaient des incertitudes concernant les risques pour les nourrissons pendant l’allaitement, l’utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale et le potentiel de modifications de l’électrocardiogramme et d’arythmies cardiaques associées au miglustat, puisqu’une étude approfondie QT n’a pas été réalisée. Ces risques ont été abordés par des mises à jour de l’étiquetage et des mesures de pharmacovigilance de routine.

Un plan de gestion des risques pour Opfolda a été soumis et jugé acceptable par Santé Canada. Le plan décrit les risques connus et potentiels, les activités de surveillance et les outils d’atténuation des risques. La monographie de produit finale et l’étiquetage ont également été jugés acceptables.

Sur la base des résultats de l’étude pivot PROPEL, le profil bénéfice-risque-incertitude global pour Opfolda (miglustat), lorsqu’il est coadministré avec Pombiliti (cipaglucosidase alfa), a été jugé favorable pour l’indication approuvée selon les conditions d’utilisation recommandées décrites dans la monographie de produit. Un avis de conformité a été délivré.

Pour plus de détails, veuillez consulter la monographie de Opfolda approuvée par Santé Canada disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.