Sommaire de décision réglementaire portant sur Rifpentine Comprimés

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) – nouvelle substance active (NSA), soumise conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, était d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Rifapentine Comprimés, déposée par Macleods Pharmaceuticals Limited.

Cette présentation visait Rifapentine Comprimés, 150 mg, voie orale, pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente (ITL) causée par Mycobacterium tuberculosis, en association avec l’isoniazide, chez les patients de 2 ans et plus présentant un risque élevé de progression vers la maladie tuberculeuse. Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Rifapentine Comprimés tel que présenté.

Il s’agit d’une Présentation fondée sur des données de tierce partie (PDDTP) . Le promoteur a fourni des données de biodisponibilité comparative visant à établir l’équivalence de ce produit avec le produit approuvé par la FDA des États‑Unis, Priftin (rifapentine), ainsi que des études cliniques et non cliniques publiées dans la littérature scientifique.

La rifapentine est un antibiotique de la classe des rifamycines ayant une activité antimycobactérienne. Un traitement de trois mois composé de rifapentine et d’isoniazide administrés une fois par semaine constitue l’un des schémas thérapeutiques de première intention pour l’infection tuberculeuse latente (ITL), tels que recommandés par l’Agence de la santé publique du Canada (ASPC), conformément aux Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse, 8ᵉ édition (2022).

La présentation Rifapentine Comprimés NDS-NAS a été évaluée en tant que Présentation fondée sur des données de tierce partie (PDDTP). Le promoteur a fourni des données de biodisponibilité comparative pour établir un lien entre ce produit et le produit de rifapentine approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) d’États-Unis (É-U), Priftin, fabriqué par Sanofi, en plus d’études cliniques et non cliniques publiées dans la littérature. L’examen s’est également appuyé sur la monographie américaine et les rapports d’évaluation de la FDA pour Priftin (rifapentine).

Les études cliniques tirées de la littérature comprenaient; une étude pharmacocinétique chez des patients atteints de tuberculose active; un essai clinique pivot chez des patients atteints d’ITL âgés de 2 ans et plus; un essai clinique de soutien chez des adultes atteints d’ITL; un essai clinique de soutien chez des hommes adultes atteints de silicose à risque de développer une tuberculose active; deux essais cliniques de soutien chez des patients atteints de tuberculose active.

Les résultats de l’étude de pharmacocinétique chez les patients atteints de tuberculose active démontrent que la dose proposée de 900 mg de Rifapentine Comprimés une fois par semaine devrait permettre le maintient de des concentrations totales (liées aux protéines et libres, actives) supérieures à la CMI (0,05 µg/ml) pour M. tuberculosis sensible à la rifapentine pendant plus de 48 heures suivant l’administration.

Les résultats de l’essai clinique pivot ont démontré que 3 mois de rifapentine + isoniazide administrés une fois par semaine sous observation directe et 9 mois d’isoniazide administré quotidiennement par le patient étaient tous deux efficaces pour prévenir la progression vers une tuberculose active chez les patients ITL âgés de 2 ans et plus, dans les 33 mois suivant l’inscription. Sans traitement, le risque de développer une TB au cours des deux premières années suivant l’infection par M. tuberculosis était estimé à 5 %. Dans les groupes de population en intention de traiter modifiée, la tuberculose s’est développée chez 0,16 % des patients du groupe traitement combiné (n = 3 074) et 0,32 % des patients du groupe isoniazide seul (n = 3 074). Le traitement combiné s’est révélé constamment non inférieur au traitement par isoniazide seul, avec une marge de non-infériorité de 0,75 %. Une tendance vers une efficacité supérieure du traitement combiné a été observée à 33 mois de suivi. Les patients recevant le traitement combiné étaient plus susceptibles de terminer le traitement que ceux recevant l’isoniazide seulement.

Les réactions indésirables les plus pertinentes observées dans l’essai pivot, en termes d’incidence et de gravité, étaient les réactions d’hypersensibilité et l’hépatotoxicité. Le profil d’innocuité de Rifapentine Comprimés est jugé acceptable pour l’indication de traitement de l’ITL.

Deux études de bioéquivalence ont été réalisées avec Rifapentine Comprimés comparativement au médicament américain de référence PRIFTIN, en conditions de jeûne et en conditions d’alimentation riche en gras et en calories. Les résultats des deux études ont démontré une bioéquivalence entre les produits.

Le dossier non clinique soumis pour Rifapentine Comprimés comprenait de la littérature publiée, l’étiquetage américain de PRIFTIN et les rapports d’évaluation de la FDA. La rifapentine a une longue demi‑vie permettant un schéma posologique hebdomadaire. Elle n’est pas largement métabolisée et, chez le rat, elle se distribue dans les poumons, site de l’infection tuberculeuse. Les données non cliniques indiquent un potentiel d’effets neurologiques, d’hépatotoxicité, de tératogénicité et d’interactions médicamenteuses dues à l’induction enzymatique hépatique. La rifapentine n’était pas génotoxique. Les études de cancérogénicité ont montré une augmentation des carcinomes hépatocellulaires chez la souris et des adénomes de la cavité nasale chez le rat; toutefois, la pertinence de ces observations pour l’humain demeure incertaine. La monographie de produit (MP) présente un étiquetage adéquat pour les risques non cliniques identifiés.

Comme pour tous les antibiotiques, il existe un risque potentiel de développement de résistance avec la rifapentine. Un degré élevé de résistance croisée existe entre la rifapentine et les autres rifamycines. Les énoncés normalisés sur la résistance antimicrobienne (RAM) et les risques d’infections associées à C. difficile ont été inclus dans la MP canadienne. En plus des énoncés standard sur la RAM, la MP précise que la rifapentine doit être administrée sous observation directe, doit uniquement être utilisée en combinaison avec l’isoniazide, et ne doit pas être utilisée chez des individus exposés à une TB résistante aux rifamycines ou à l’isoniazide.

L’impureté de nitrosamine spécifique à la rifapentine, 1‑Cyclopentyl‑4‑nitrosopipérazine (CPNP), est connue pour être présente dans tous les produits de rifapentine. Une évaluation du risque potentiel lié aux impuretés de nitrosamine a été réalisée conformément aux exigences de la Ligne directrice de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments. Les risques potentiels associés à la présence d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse et/ou le produit médicamenteux sont jugés négligeables ou adéquatement maîtrisés (p. ex., par des limites qualifiées et une stratégie de contrôle appropriée).

Les renseignements sur la chimie et la fabrication soumis pour Rifapentine Comprimés ont démontré que la substance active et le produit fini peuvent être fabriqués de façon constante selon les spécifications approuvées.

Un examen du Plan de gestion des risques (PGR) a été mené par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC). Le promoteur a proposé des activités de pharmacovigilance de routine et a noté que les mesures d’atténuation des risques de routine étaient suffisantes pour gérer les préoccupations en matière d’innocuité et en évaluer l’efficacité. Cette approche a été jugée acceptable compte tenu de la vaste expérience mondiale d’utilisation de la rifapentine après autorisation. Le PGR a été jugé acceptable sans révisions.

Dans l’ensemble, le profil avantages‑risques‑incertitudes est favorable pour Rifapentine Comprimés, 150 mg, pour l’indication proposée lorsqu’utilisé selon les conditions recommandées dans la monographie de produit. Par conséquent, l’émission d’un Avis de conformité (AC) est recommandée.

Pour plus de détails sur Rifapentine Comprimés, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.