Sommaire de décision réglementaire portant sur Opsumit

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle a été déposé afin d’obtenir l’autorisation de mise en marché pour une nouvelle formulation d’Opsumit (macitentan), soit des comprimés orodispersibles pour suspension (1 milligramme [mg] et 2,5 mg). De plus, le promoteur a proposé d’élargir l’indication afin d’inclure le traitement à long terme de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP) pédiatrique chez les patients âgés de 1 mois à moins de 18 ans, appartenant aux classes fonctionnelles I à III de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), dont l’HAP est idiopathique, héréditaire ou associée à une maladie du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale.

Au cours de la période initiale d’examen, la présentation a été évaluée dans le cadre de l’initiative internationale de partage du travail concernant les nouvelles substances actives du Consortium Access. Santé Canada a examiné les volets clinique et non clinique de la présentation, alors que la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency du Royaume-Uni a examiné le volet de qualité. Chaque organisme de réglementation a effectué un examen par les pairs des volets évalués par l’autre. À la suite de l’examen de l’ensemble des données, un avis de non-conformité (ANC) a été émis en raison d’importantes lacunes concernant : 1) les renseignements de biodisponibilité comparative et de qualité, et 2) les données étayant l’innocuité et la posologie d’Opsumit chez les patients de moins de 2 ans.

En réponse à l’ANC, le promoteur a retiré le comprimé de 1 mg et fourni des données supplémentaires de dissolution comparative in vitro. Santé Canada a autorisé Opsumit avec les modifications suivantes à la teneur proposée et à l’indication pédiatriques: comprimés dispersibles de 2,5 mg pour suspension, destinés au traitement à long terme de l’HAP (groupe I de l’OMS) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans appartenant aux classes fonctionnelles II à III de l’OMS, dont l’HAP est idiopathique, héréditaire ou associée à une maladie du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale.

L’effet d’Opsumit (macitentan) chez les patients pédiatriques atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HAP) a été évalué dans l’étude TOMORROW, une étude randomisée, multicentrique, ouverte et toujours en cours. À la fin de la période d’analyse principale (close en février 2024), un total de 148 participants âgés de 2 ans et plus avaient été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit Opsumit (n = 72), soit les traitements standards de l’HAP (n = 75).

La durée moyenne de traitement était de 183,4 semaines dans le groupe Opsumit et de 130,6 semaines dans le groupe standard. Les données démographiques et caractéristiques initiales étaient généralement appropriées pour la population pédiatrique cible atteinte d’HAP et relativement équilibrées entre les groupes randomisés.

En raison de difficultés de recrutement, la conception de l’étude TOMORROW a été modifiée : elle est passée d’une étude fondée sur les événements à une étude de pharmacocinétique, d’innocuité et d’efficacité à durée fixe. Par conséquent, le critère d’évaluation principal a été révisé pour devenir l’évaluation de la pharmacocinétique d’Opsumit et le critère d’évaluation principal initial (temps jusqu’au premier événement de progression de la maladie) a été rétrogradé en critère secondaire. En conséquence, l’étude n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour démontrer l’efficacité d’Opsumit chez les patients pédiatriques atteints d’HAP et les données d’innocuité étaient limitées en raison du nombre réduit de patients recrutés suivant ces changements.

Les données d’efficacité de l’étude TOMORROW ont montré des tendances non statistiquement significatives en faveur de l’effet d’Opsumit sur le temps jusqu’à la progression de la maladie et d’autres critères secondaires d’efficacité (p. ex., tests de qualité de vie, scores de la classe fonctionnelle de l’OMS, peptide natriurétique N-terminal de type B). Compte tenu des résultats limités sans puissance statistique, ainsi que des biais possibles liés à l’utilisation permise d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline dans les traitements standards « prévus/en cours », l’ensemble des données d’efficacité n’a fourni qu’un soutien partiel à l’efficacité d’Opsumit chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus. Conformément à la ligne directrice de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E11 (R1), l’efficacité d’Opsumit dans cette population a surtout été corroborée par une approche d’extrapolation reposant sur l’équivalence d’exposition avec les doses efficaces chez l’adulte, compte tenu de la similarité de la maladie entre enfants et adultes, ainsi que sur les données d’efficacité et d’innocuité de l’étude TOMORROW.

Les résultats d’innocuité issus de la période analysée de l’étude TOMORROW ont montré une proportion plus élevée de participants ayant présenté au moins un effet indésirable dans le groupe Opsumit (67 [93,1 %]) comparativement au groupe standard (51 [68,0 %]). Selon le promoteur, plusieurs facteurs confondants expliquaient cet écart (p. ex., conception ouverte, absence d’ajustement selon l’exposition, exclusion des événements de progression de la maladie, etc.). La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables d’intérêt particulier prédéfinis étaient plus fréquents chez les patients sous Opsumit que sous traitement standard : anémie (11 [15,3 %] vs 2 [2,7 %]), œdème/rétention d’eau (4 [5,6 %] vs 1 [1,3 %]), troubles hépatiques (3 [4,2 %] vs 3 [4,0 %]) et hypotension (3 [4,2 %] vs 1 [1,3 %]). Les effets indésirables spécifiquement pédiatriques identifiés étaient l’infection des voies respiratoires supérieures (31,9 % Opsumit), la rhinite (8,3 % Opsumit) et la gastroentérite (11,1 % Opsumit). Une analyse de la littérature issue de la pharmacovigilance, des données de TOMORROW et de l’étude pivot chez l’adulte (SERAPHIN) a révélé un nouveau signal d’augmentation des saignements utérins chez les femmes en âge de procréer. Les effets indésirables graves étaient distribués de façon similaire entre systèmes organiques dans les deux groupes avec des différences de fréquence inférieures à 5 %, sauf pour la classe des « infections et infestations ». Les effets indésirables graves survenus chez plus d’un participant dans le groupe Opsumit étaient la pneumonie (5 [6,9 %]), l’anémie, la gastrite et la douleur thoracique non cardiaque (2 chacun [2,8 %]). Au total, 13 participants âgés de 2 ans et plus sont décédés durant la période analysée (7 dans le groupe Opsumit, 6 dans le groupe standard). Parmi eux, 6 dans le groupe Opsumit et 4 dans le groupe standard sont décédés d’une progression de l’HAP confirmée par le Comité des événements cliniques; aucun décès n’a été attribué à Opsumit. Globalement, l’étude TOMORROW et les résultats limités de la période analysée ne permettaient pas de tirer des conclusions fermes sur les différences d’innocuité entre groupes. Toutefois, l’ensemble des données soutenait l’innocuité d’Opsumit chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints d’HAP. Les risques identifiés chez les enfants et les femmes en âge de procréer ont été atténués grâce aux mises en garde ajoutés à l’étiquette.

Un avis de non-conformité (ANC) a été émis en décembre 2024 principalement en raison de l’absence de données de qualité et de biodisponibilité comparative appropriées permettant de relier les données d’innocuité et d’efficacité de l’étude TOMORROW, générées avec des dosages de la formulation clinique précoce, aux dosages finaux proposés de 1 mg et 2,5 mg. De plus, aucune conclusion n’a pu être tirée concernant l’innocuité d’Opsumit chez les patients de moins de 2 ans en raison du faible nombre de sujets et de la courte expérience clinique. Enfin, l’indication proposée par le promoteur pour classe fonctionnelle d’HAP OMS I-III devait être harmonisée avec l’indication approuvée chez l’adulte pour classe fonctionnelle d’HAP OMS II-III pour permettre l’application d’une approche d’extrapolation pédiatrique, conformément à ICH E11 (R1).

En réponse à l’ANC, le promoteur a retiré le comprimé de 1 mg et a fourni des données supplémentaires de dissolution comparative in vitro. Ces données étaient suffisantes pour soutenir l’octroi d’une dérogation aux études de biodisponibilité comparative entre les comprimés de dosage précoces de 2,5 mg et 5 mg, ce qui a permis de résoudre les lacunes restantes. L’indication pédiatrique proposée a été limitée aux patients âgés de 2 ans et plus ayant une classe fonctionnelle d’HAP OMS II-III, et un schéma posologique pédiatrique fondé sur le poids, utilisant le comprimé dispersible final de 2,5 mg, a été proposé pour les patients de 2 à moins de 18 ans; ce schéma était acceptable compte tenu de l’ensemble des données de pharmacocinétique et d’innocuité disponibles.

Un plan de gestion des risques mis à jour a été examiné et jugé acceptable.

Dans l’ensemble, le profil avantage‑méfait‑incertitude était favorable pour les comprimés dispersibles d’Opsumit 2,5 mg pour suspension, pour l’indication pédiatrique proposée, lorsqu’ils sont utilisés conformément à la monographie de produit approuvée. Par conséquent, un avis de conformité a été recommandé.

Pour plus de détails sur Opsumit, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.