Sommaire de décision réglementaire portant sur Lynkuet

L'objectif de cette présentation de drogue nouvelle , déposée par Bayer Inc., était d'obtenir une autorisation de mise en marché en vertu de l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues pour Lynkuet (élinzanétant). La présentation visait à obtenir l'approbation des gélules de Lynkuet à 60 mg, administrées par voie orale, pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause. Le promoteur a proposé une dose recommandée de 120 mg, prise par voie orale une fois par jour.

Après l’examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Lynkuet pour l’indication proposée. La décision était fondée sur l’évaluation de la qualité, des données non-cliniques et cliniques fournies dans la présentation.

Cette présentation a été examinée dans le cadre du modèle international de partage du travail au sein du Consortium Access. Santé Canada a évalué les renseignements sur la qualité (Module 3 : Chimie et fabrication). La Therapeutic Goods Administration (Australie) a évalué les données non-cliniques (Module 4). Swissmedic (Suisse) a évalué les données cliniques (Module 5). La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (Royaume-Uni) a participé à titre d’examinateur pair pour l’ensemble des modules.

La ménopause se définit par l’arrêt permanent de la fonction ovarienne après douze mois consécutifs d’aménorrhée. Elle s’accompagne souvent de symptômes vasomoteurs (SVM), notamment de bouffées de chaleur et de sueurs nocturnes, qui touchent jusqu’à 80 % des femmes.

L’efficacité de Lynkuet repose sur deux essais pivots multicentriques de phase III identiques, randomisés, à double insu et contrôlée par placebo. Les études 21651 et 21652 ont recruté au total 399 femmes post-ménopausées randomisées pour recevoir soit Lynkuet 120 mg par jour (n = 199 et n = 200 patientes, respectivement), ou soit un placebo (n = 197 et n = 200, respectivement). Les critères d’évaluation co-principaux d’efficacité dans ces deux études étaient la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à graves aux semaines 4 et 12, mesurée à l’aide d’un journal quotidien des bouffées de chaleur (Hot Flash Daily Diary, HFDD). Les deux principaux critères secondaires d’efficacité étaient la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de l’intensité des bouffées de chaleur modérées à graves aux semaines 4 et 12. Lynkuet a démontré des réductions statistiquement significatives par rapport au placebo pour chacun des quatre paramètres d’évaluation des SVM dans les deux études, tant à la semaine 4 qu’à la semaine 12. Dans l’étude 21651, le traitement par Lynkuet a réduit la fréquence quotidienne moyenne des SVM de 7,60 épisodes (diminution par rapport au départ) à la semaine 4 et de 8,66 épisodes à la semaine 12, comparativement à des réductions de 4,31 et 5,44 épisodes avec le traitement par placebo, respectivement. Dans l’étude 21652, les réductions correspondantes de la fréquence quotidienne des SVM étaient de 8,58 et 9,72 épisodes avec le traitement par Lynkuet, contre 5,54 et 6,48 avec le traitement par placebo. L’effet du traitement de Lynkuet réduisait de plus de 2 épisodes par jour que celui du traitement par placebo aux deux points de mesure - un écart indiquant un bénéfice cliniquement significatif. Les différences entre les groupes quant à la réduction du nombre d’épisodes de SVM (par rapport à la valeur initiale) à la semaine 4 étaient de 3,29 épisodes dans l’étude 21651 (p < 0,0001) et de 3,04 épisodes dans l’étude 21652 (p < 0,0001). Ces écarts sont demeurés stables jusqu’à la semaine 12 (3,22 et 3,24 épisodes, respectivement; p < 0,0001 dans les deux cas).

Dans l’étude 21651, Lynkuet a diminué les scores moyens de sévérité des SVM de 0,73 point à la semaine 4 et de 0,92 point à la semaine 12, contre des diminutions de 0,40 et 0,52 point avec le placebo - soit des différences de traitement de 0,33 point (p < 0,001) et 0,40 point (p < 0,001) en faveur de Lynkuet. Dans l’étude 21652, les réductions de l’intensité des SVM avec Lynkuet étaient de 0,75 point (semaine 4) et 0,91 point (semaine 12), contre 0,53 et 0,62 point avec le placebo, ce qui correspond à des différences de traitement de 0,22 point (p = 0,0003) et 0,29 point (p < 0,001), respectivement.

Les données d’innocuité proviennent des essais pivots pendant la période de 12 semaines contrôlée par placebo (n = 793 patientes [n = 400 patientes traitées par Lynkuet et n = 393 patientes traitées par placebo]) et de l’étude 21810, un essai contrôlé par placebo de 52 semaines (n = 627 patientes[n = 313 patientes traitées par Lynkuet et n = 314 patientes traitées par placebo]). Durant les périodes de traitement de 12 semaines contrôlées par placebo des études 21651 et 21652, les effets indésirables (EI) les plus fréquents associés à Lynkuet 120 mg par jour avec une incidence ≥ 2 % et supérieure à celle observée avec le placebo comprenaient : céphalée (8,5% vs 2,5%), fatigue (6,5% vs 1,8%), reflux gastro‑œsophagien (3,0% vs 0,5%), étourdissements (2,8% vs 1,0%), somnolence (2,5% vs 0,5%) et douleur abdominale (2,0% vs 0,5%).

Dans l’étude 21810, les EI observés avec le traitement de Lynkuet (dose 120 mg) à une fréquence ≥ 2 %, et plus souvent qu’avec le traitement par placebo, incluaient : céphalée (9,6% vs 7,0%), fatigue (7,3% vs 2,9%), somnolence (5,1% vs 1,3%), douleur abdominale (4,5% vs 2,5%), diarrhée (3,8% vs 1,0%), étourdissements (3,8% vs 1,6%), spasmes musculaires (3,2% vs 0,6%) et éruption cutanée (3,2% vs 1,3%).

Les événements indésirables graves (EIG) ont été peu fréquents et considérés comme non liés au traitement dans la majorité des cas. Des événements thromboemboliques et cardiovasculaires (n = 4) ont été signalés (deux embolies pulmonaires, un accident ischémique transitoire et un infarctus du myocarde). Aucune relation de cause à effet n’a été établie; toutefois, ces événements justifient une surveillance continue. Les arrêts de traitement pour effets indésirables ont été plus fréquents avec le traitements par Lynkuet comparé à ceux traités par placebo (7,8% vs 3,6%, respectivement), principalement en raison de la fatigue (2.0%), des céphalées (1.8%) et la diarrhée (0.8%) durant les 12 semaines controllées par placebo dans les études pivots. Dans l’étude 21810, les arrêts de traitement étaient en raison de la fatigue (1.6%), douleur abdominale (1.6%) et céphalée (1.3%). Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées plus souvent avec le traitement par Lynkuet, mais elles étaient généralement légères, transitoires et asymptomatiques; aucun cas n’a satisfait aux critères de la loi de Hy. L’innocuité au niveau de l’endomètre est appuyée par des résultats de biopsie n’ayant montré aucun cas d’hyperplasie ni de malignité, bien que la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour le taux d’hyperplasie ait légèrement dépassé les lignes directrices internationales - ce qui justifie un suivi additionnel à long terme. Les palpitations sont survenues plus fréquemment chez les patientes traitées avec Lynkuet que chez celles traitées avec le placebo. Ces épisodes, généralement bénins et possiblement liés aux symptômes vasomoteurs eux-mêmes, présentent un déséquilibre suffisamment constant pour justifier leur mention dans les informations de sécurité de la Monographie de produit. Par ailleurs, on manque de données d’innocuité chez les patientes dont la ménopause est induite pharmacologiquement, y compris chez celles atteintes de tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes. Cette limite est signalée dans la Monographie de produit et fait l’objet de mesures d’atténuation, notamment au moyen d’études de suivi en cours.

L’administration concomitante d’élinzanétant avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier l’exposition à l’élinzanétant de diverses manières. L’utilisation d’inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 pourrait réduire l’efficacité de l’élinzanétant; toutefois, aucun ajustement posologique n’est recommandé dans ce cas. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut multiplier l’exposition à l’élinzanétant jusqu’à 6,3 fois; l’emploi concomitant d’élinzanétant avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est donc contre-indiqué. Si une patiente prend un inhibiteur modéré du CYP3A4, la dose quotidienne recommandée de Lynkuet doit être réduite à 60 mg/jour. L’élinzanétant peut être coadministré avec un inhibiteur faible du CYP3A4 sans ajustement de dose. Notons que l’élinzanétant est lui-même un inhibiteur faible du CYP3A4; il convient donc de faire preuve de prudence en cas de coadministration de Lynkuet avec des substrats du CYP3A4 ayant une fenêtre thérapeutique étroite.

Lynkuet peut être pris avec ou sans nourriture.

Chez le rat, il a été démontré que l’élinzanétant est phototoxique, qu’il se lie à la mélanine et qu’il absorbe fortement la lumière dans le spectre du soleil. La demi-vie prolongée de la radioactivité associée à l’élinzanétant marqué au carbone 14 dans la peau de rats indique une rétention prolongée de la substance dans la peau et, par conséquent, un potentiel d’accumulation dans ce tissu. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Chez l’humain, les effets phototoxiques observés ont été rares et essentiellement d’intensité légère.

Par ailleurs, l’élinzanétant a causé une toxicité embryo-fœtale chez le rat, a traversé le placenta et a été détecté dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, l’élinzanétant est contre-indiqué pendant la grossesse et n’est pas recommandé chez les patientes qui allaitent.

Les risques associés à ce produit ont été communiqués dans la Monographie de produit approuvée, et ils continueront d’être surveillés après la mise en marché conformément au Plan de gestion des risques approuvé par la Direction des produits de santé commercialisés.

Les renseignements de chimie et de fabrication soumis pour Lynkuet ont démontré que la substance active et le produit fini peuvent être fabriqués de manière constante tout en respectant les spécifications approuvées. L’étiquetage final et la Monographie de produit ont été jugés acceptables.

En résumé, le profil bénéfice-risque de Lynkuet (élinzanétant) - capsules de 60 mg (dose recommandée : 120 mg par voie orale une fois par jour) - a été jugé favorable pour l’indication autorisé, lorsque ce médicament est utilisé conformément aux conditions d’emploi recommandées dans sa Monographie de produit. La plupart des effets indésirables observés étaient bénins et transitoires, et les principales incertitudes en matière d’innocuité sont considérées comme gérables grâce à des mesures appropriées d’atténuation des risques et à une surveillance post-commercialisation. Il a donc été recommandé de délivrer un Avis de conformité.

Pour plus de détails sur Lynkuet, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.