Sommaire de décision réglementaire portant sur Recarbrio

Le présent dossier de Présentation de drogue nouvelle (PDN) – Nouvelle substance active (NSA) visait à obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Recarbrio, déposée par Merck Canada Inc.

Recarbrio (500 mg d’imipénem, 500 mg de cilastatine et 250 mg de relébactam; poudre stérile pour préparation de solution pour perfusion intraveineuse [IV]) est indiqué pour le traitement de la pneumonie bactérienne nosocomiale (PBN), de la pneumonie bactérienne associée au ventilateur (PBAV), des infections urinaires compliquées (IUc) et des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) chez les patients âgés de 18 ans et plus qui disposent d’options thérapeutiques limitées ou inexistantes. Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Recarbrio tel que déposé. Cette présentation a été déposée et examinée dans le cadre de la Politique d’examen prioritaire.

Recarbrio (imipénem/cilastatine/relebactam) est une nouvelle combinaison d’un bêta‑lactamine et d’un inhibiteur de bêta‑lactamase indiquée pour le traitement de la pneumonie bactérienne nosocomiale (HABP), de la pneumonie bactérienne associée au ventilateur (VABP), des infections urinaires compliquées (cUTI) et des infections intra‑abdominales compliquées (cIAI) chez les patients âgés de 18 ans et plus qui disposent d’options thérapeutiques limitées ou inexistantes.

La combinaison imipénem/cilastatine est approuvée au Canada depuis près de quarante ans pour le traitement intraveineux de diverses infections bactériennes, notamment des infections des voies respiratoires inférieures, des voies urinaires et de l’abdomen. L’innovation thérapeutique de Recarbrio repose sur l’ajout du relebactam (un inhibiteur de bêta‑lactamase de la famille des diazabicyclooctanes [DABCO]) à l’imipénem/cilastatine dans une combinaison à dose fixe visant à protéger et à potentialiser l’activité de l’imipénem. Conformément aux lignes directrices de l’Agence européenne des médicaments (EMA, 2014) et de la Food and Drug Administration des États‑Unis (FDA, 2017), Recarbrio a été développé dans le cadre d’un programme simplifié de développement de médicaments permettant une approbation initiale fondée sur un ensemble limité de données cliniques lorsqu’un besoin médical non comblé existe pour le traitement d’infections causées par des pathogènes multirésistants chez des patients ayant peu ou pas d’autres options thérapeutiques.

Afin de démontrer l’efficacité clinique et l’innocuité de Recarbrio par rapport au colistine (contrôle actif), le promoteur a mené l’étude pivot de phase 3 PN013 chez des patients présentant des infections bactériennes, incluant HABP/VABP, cUTI et cIAI, causées par des pathogènes non sensibles à l’imipénem. Cette étude constituait la principale source de données cliniques soutenant les trois indications. Le protocole était conçu comme une étude d’estimation (comparaison descriptive de l’efficacité seulement) et, en raison de sa petite taille (47 patients randomisés selon un ratio 2:1), n’était pas suffisamment puissante pour permettre des analyses statistiques formelles des critères d’efficacité. Cette approche flexible a été jugée acceptable dans le contexte d’un programme de développement simplifié. L’essai a atteint son critère primaire d’efficacité (réponse globale favorable) dans les analyses primaires et les analyses de soutien pour les indications HABP/VABP et cUTI, démontrant ainsi une efficacité adéquate pour ces deux indications. Pour l’indication cIAI, aucun patient atteint d’une infection intra‑abdominale n’a obtenu de réponse clinique favorable dans l’analyse primaire dans aucun des groupes de traitement. Les patients atteints de cIAI ont obtenu une réponse favorable uniquement dans l’ensemble de données de soutien, et les taux de réponse étaient très faibles. Les faibles résultats d’efficacité pour la cIAI s’expliquaient par (i) un plus faible nombre de patients inclus dans la population primaire d’efficacité que dans l’ensemble de soutien, (ii) une complexité médicale de base élevée (gravité accrue de la maladie, comorbidités confondantes), et (iii) la classification des données manquantes ou indéterminées comme des échecs thérapeutiques. Globalement, les résultats d’efficacité (taux de réponse globale favorable) pour les trois indications proposées étaient comparables entre Recarbrio (71,4 %) et la colistine (70,0 %).

En raison du faible nombre de patients traités dans l’étude PN013, les données cliniques appuyant l’utilisation de Recarbrio dans les cUTI et cIAI sont jugées limitées. L’approbation de Recarbrio pour ces deux indications repose sur l’approbation antérieure d’imipénem/cilastatine par Santé Canada et son vaste historique clinique, sur les analyses PK/PD d’efficacité de l’imipénem et du relebactam (modélisation et simulations pharmacocinétiques), sur les données d’efficacité clinique provenant de deux études de phase 2 menées chez des patients présentant des pathogènes sensibles à l’imipénem, ainsi que sur les données d’efficacité limitées de l’étude de phase 3 PN013 chez des patients présentant des pathogènes non sensibles à l’imipénem.

Pour soutenir davantage l’indication HABP/VABP, le promoteur a mené l’étude de phase 3 PN014, suffisamment puissante pour un test statistique de non‑infériorité, incluant 537 patients randomisés (1:1). L’essai a atteint son critère primaire d’efficacité, soit la mortalité toutes causes confondues au jour 28 suivant la randomisation. Le taux de mortalité était inférieur sous Recarbrio (15,9 %) comparativement au contrôle actif pipéracilline/tazobactam (21,3 %). Recarbrio a ainsi été établi comme non inférieur à la pipéracilline/tazobactam dans le traitement de l’HABP/VABP chez l'adulte.

Dans l’ensemble du programme clinique, les profils d’innocuité de Recarbrio et des comparateurs (colistine ou pipéracilline/tazobactam) étaient similaires. Toutefois, du point de vue de la néphrotoxicité, le profil rénal de Recarbrio était plus favorable que celui de la colistine. Aucun des décès observés n’était lié à Recarbrio. Les effets indésirables (EI) les plus fréquents étaient la pyrexie, la diarrhée, les nausées, les réactions au site d’infusion, ainsi qu’une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST). Ces effets indésirables étaient attendus et compatibles avec l’utilisation d’imipénem/cilastatine, et ont été pris en compte dans l’étiquetage du produit. Trois patients ont présenté des effets indésirables graves (EIG) - ALT élevée, AST élevée et thrombocytopénie - sous Recarbrio. Ces EIG étaient de sévérité importante, ont entraîné l’arrêt du traitement, mais se sont résolus. La plupart des patients ont complété le traitement à l’étude. Le taux d’interruption pour EI était faible dans tous les groupes de traitement et n’a pas été jugé préoccupant pour Recarbrio. Le promoteur a adéquatement traité les risques potentiels dans la Monographie de produit approuvée. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Recarbrio aux doses proposées a été jugé acceptable et gérable. Aucun enjeu d’innocuité majeur ne contre‑indique son utilisation clinique selon les indications recommandées.

Les essais cliniques de phase 1 ont démontré que Recarbrio atteint des concentrations adéquates dans les tissus pulmonaires et est sûr et bien toléré chez les patients. Le relebactam, seul ou en combinaison avec l’imipénem‑cilastatine, ne prolonge pas l’intervalle QTc de manière cliniquement significative. Les ajustements posologiques recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale devraient permettre d’atteindre les cibles d’efficacité. Selon les analyses de pharmacocinétique de population, l’âge, le sexe et l’origine ethnique ne devraient pas avoir d’incidence significative sur la pharmacocinétique de Recarbrio.

Compte tenu de l’historique réglementaire et commercial d’imipénem/cilastatine, la majorité du programme non clinique portait sur le relebactam. Les études de pharmacologie de sécurité chez l’animal et in vitro n’ont révélé aucun risque d’effets cardiovasculaires, respiratoires ou neurocomportementaux. Les études microbiologiques ont démontré que le relebactam augmentait la sensibilité des pathogènes à l’imipénem in vitro et dans les isolats de surveillance mondiale. Les études in vitro ont également montré un faible taux de développement de résistance à la combinaison imipénem/relebactam. Les évaluations pharmacocinétiques animales ont démontré que le relebactam était distribué du plasma maternel vers le plasma fœtal chez les rats et les lapins et était excrété dans le lait chez les rats. Cette information est consignée dans la Monographie de produit. Le relebactam a été généralement bien toléré dans les études de toxicité à doses répétées et dans les études de toxicité sur le développement et la reproduction. Le seul organe cible de toxicité identifié chez les singes était le rein. Le relebactam ne s’est pas révélé mutagène ni génotoxique. Dans les études de toxicité sur la reproduction et le développement, le relebactam n’a eu aucun effet sur la fertilité, les performances reproductives ou le développement embryonnaire précoce. Toutefois, les études sur le développement embryo‑fœtal avec imipénem/cilastatine ont montré une augmentation des pertes embryonnaires, ce qui est décrit adéquatement dans la Monographie de produit.

Un Plan de gestion des risques (PGR) mis à jour pour Recarbrio a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable. Les risques sont communiqués dans la Monographie de produit approuvée et continueront d’être surveillés après la commercialisation conformément au PGR, au moyen d’activités courantes de pharmacovigilance.

Les données de chimie et de fabrication soumises pour Recarbrio démontrent que la substance active et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de manière constante en respectant les spécifications approuvées.

À la suite de l’examen des données soumises par le promoteur, Santé Canada a déterminé que le profil global bénéfices‑risques‑incertitudes de Recarbrio est favorable lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions recommandées dans la Monographie de produit approuvée. Par conséquent, la délivrance d’un Avis de conformité est recommandée.

Pour plus de détails sur Recarbrio, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.