Sommaire de décision réglementaire portant sur Livmarli

L’objectif de ce Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Livmarli, déposé par Mirum Pharmaceuticals Inc.

Ce supplément a été soumis pour Livmarli (maralixibat) afin d’ajouter une nouvelle indication dans le traitement de la cholestase intrahépatique familiale progressive (CIFP), une nouvelle concentration de solution orale (19 mg/ml) destinée à être utilisée pour la nouvelle indication proposée, ainsi qu’une nouvelle forme posologique en comprimés (en quatre teneurs : 10 mg, 15 mg, 20 mg et 30 mg) comme forme posologique alternative à utiliser tant pour l’indication actuellement approuvée dans le syndrome d’Alagille (ALGS) que pour la nouvelle indication proposée.

À la suite de l’examen du dossier de données soumis, Santé Canada a autorisé Livmarli avec la modification suivante à l’indication : le traitement du prurit cholestatique chez les patients âgés de 12 mois ou plus atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (CIFP), ainsi que la nouvelle concentration de solution orale et la nouvelle forme posologique en comprimés.

L’indication proposée était étayée par l’étude pivot d’efficacité MRX‑502, une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 26 semaines menée chez des patients atteints de CIFP âgés de ≥ 12 mois. L’étude a recruté 93 patients. L’efficacité a été évaluée chez 64 patients (cohorte CIFP). Les 29 patients supplémentaires qui ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion de la cohorte CIFP n’ont pas été évalués pour l’efficacité (p. ex., patients avec mutation CIFP2 tronquée [t‑CIFP2] ou variants inconnus). La cohorte CIFP comprenait 64 patients ayant un diagnostic génétiquement confirmé de variants bialléliques associés à la CIFP : 31 présentaient un CIFP2 non tronqué (nt‑CIFP2) et 33 présentaient un CIFP1 (n = 13), CIFP3 (n = 9), CIFP4 (n = 7) ou CIFP6 (n = 4). Les patients devaient présenter un prurit persistant (> 6 mois), des tests hépatiques anormaux ou une maladie hépatique progressive, ainsi qu’un score moyen de sévérité du prurit ≥ 1,5 (Itch Observer‑Reported Outcome : ItchRO [Obs]). Les patients atteints de cirrhose décompensée, d’alanine aminotransférase (ALT) > 15 × la valeur normale (LSN) ou d’un taux de bilirubine totale > 15 × la LSN au dépistage étaient exclus.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Livmarli par voie orale deux fois par jour (BID), avec une titration ascendante débutant à 142,5 µg/kg BID jusqu’à 570 µg/kg BID (ou la dose maximale tolérée) à la semaine 4 (n = 33), ou le placebo deux fois par jour (n = 31). Les réductions de dose étaient permises pour des raisons d’innocuité ou de tolérabilité.

Le critère primaire d’efficacité était la variation du prurit mesurée par le changement, entre la période de référence et les semaines 15 à 26, du score ItchRO (Obs) du matin, basé sur une échelle de 0 (aucun) à 4 (prurit très sévère) évaluée par le soignant de l’enfant. Le score ItchRO (Obs) ainsi qu’une diminution cliniquement pertinente d’au moins 1 point étaient adéquatement validés. Le critère secondaire clé d’efficacité était la variation des acides biliaires sériques totaux (sBA) par rapport à la valeur initiale.

Environ 53 % des patients étaient de sexe féminin, avec un âge médian de 3 ans (64 % avaient < 6 ans). Ils présentaient un retard de croissance important, recevaient principalement un traitement stable à base d’acide ursodésoxycholique ou de rifampicine, et affichaient des paramètres hépatiques fortement perturbés. À l’inclusion, la moyenne du score ItchRO (Obs) du matin était de 2,8 et les sBA de 263 µmol/l. Globalement, aucune difficulté majeure n’a été relevée dans les analyses statistiques ou la gestion des données manquantes, et 94 % des patients ont terminé le traitement.

Livmarli s’est avéré statistiquement supérieur au placebo pour l’amélioration du prurit, avec une diminution du score de prurit de −1,8 sous Livmarli contre −0,6 sous placebo, pour une différence cliniquement pertinente de −1,2 point (p<0,0001). La diminution des niveaux de sBA était également significativement plus importante sous Livmarli (−158 µmol/l) que sous placebo (+3 µmol/l), pour une différence de −160 µmol/l (p<0,0001). Les données suggéraient également que les proportions de répondeurs pour la réduction du prurit et des sBA étaient plus élevées avec Livmarli (écarts de 30 à 39 % en faveur de Livmarli). D’autres critères d’efficacité secondaires ou exploratoires soutenaient généralement les résultats du critère primaire. Les analyses de sensibilité ont confirmé la robustesse des conclusions, et les analyses en sous‑groupes n’ont révélé aucune divergence significative empêchant l’approbation dans un sous‑groupe selon la région, l’âge, le sexe, les sBA initiaux, ou l’usage d’UDCA ou de rifampicine - à l’exception des patients t‑CIFP2 (mutation tronquée de CIFP2 entraînant une perte complète de fonction de la pompe exportatrice des sels biliaires [BSEP]), chez qui Livmarli n’a pas amélioré le prurit. Par conséquent, une restriction d’utilisation a été recommandée pour cette population. Les analyses dans les autres types de CIFP tendaient à être généralement en faveur de Livmarli.

Aucun bénéfice cliniquement significatif n’a été observé sur les complication hépatiques majeures ni sur la croissance des enfants. Les résultats de laboratoire ont montré de faibles augmentations de l’ALT et de l’AST (+14 à +17 U/l) et une diminution de la bilirubine (−2 mg/dl) avec Livmarli par rapport au placebo. Les niveaux de 7αC4, un biomarqueur de la synthèse des acides biliaires, ont également augmenté (+46 ng/ml). Bien que cela puisse suggérer une augmentation de la synthèse des acides biliaires, la pertinence clinique demeure inconnue. Ainsi, l’indication a été révisée de « traitement de la CIFP » à « traitement du prurit cholestatique associé à la CIFP ».

L’étude MRX‑801 était une étude ouverte de 13 semaines menée chez 10 nourrissons âgés de < 12 mois atteints de CIFP, suivie d’une phase d’extension à long terme. Le schéma posologique était similaire à celui de l’étude pivot. Neuf patients ont terminé la période de 13 semaines, et un patient a été retiré de l’étude en raison d’un événement indésirable (EI) grave d’élévation de l’ALT. Seuls trois patients ont reçu 570 µg/kg BID pendant 12 mois ou plus. Les données d’efficacité n’ont démontré aucune amélioration du prurit. Par conséquent, l’indication a été restreinte uniquement aux patients âgés de 12 mois ou plus.

Selon le promoteur, le maralixibat a été étudié chez environ 200 enfants et 100 adultes atteints d’une maladie hépatique cholestatique. Parmi ceux‑ci, 103 patients pédiatriques ont été traités à la dose proposée de 570 µg/kg BID (études MRX‑502 et MRX‑801). Les données d’innocuité de l’étude pivot incluaient 93 patients (47 traités par Livmarli et 46 par placebo) pour une durée moyenne de traitement de 177 jours, à une dose quotidienne moyenne de 955 µg/kg/jour (84 % de 570 µg/kg BID). Presque tous les patients du groupe Livmarli (46/47) ont été titrés jusqu’à la dose maximale (570 µg/kg BID), et 37 sont demeurés à cette dose pendant 20 semaines. Sur les 93 patients recrutés, 93 % ont terminé l’étude; 7 se sont retirés (4 retraits de consentement et 1 cas d’ EI, un cas de transplantation hépatique et un cas de progression de maladie).

Des EI sont survenus chez presque tous les patients, avec des EI liés au médicament plus fréquents dans le groupe Livmarli (38 %) que dans le groupe placebo (4 %). La majorité des EI étaient légers ou modérés. Les EI liés au traitement les plus fréquents avec Livmarli étaient la diarrhée (57 % vs 20 % sous placebo), la douleur abdominale (28 % vs 15 %), l’augmentation des transaminases (17 % vs 7 %), l’hémorragie rectale (9 % vs 2 %) et les fractures osseuses (7 % vs 0 %). Les événements indésirables graves (EIG) sont survenus chez 11 % des patients traités par Livmarli et 7 % sous placebo. Ceux‑ci comprenaient un cas d’élévation de la bilirubine lié à Livmarli avec cholangite, qui était possiblement une lésion hépatique induite par le médicament (DILI), un cas d’aggravation de la cholestase (non lié au traitement) avec cholangite ayant mené à une transplantation hépatique, et trois cas d’infections. Un autre cas de prurit a été jugé non lié à Livmarli, et un patient (plus âgé) a cessé définitivement Livmarli en raison de diarrhée. Dans le groupe placebo, les EIG comprenaient un cas de coagulopathie (avec déficit en vitamine K et convulsions) et un cas de gastroentérite. Aucun décès n’a été rapporté dans les deux groupes.

Les taux d’EI et d’EIG dans l’étude d’extension ouverte (MRX‑503) étaient quelque peu plus élevés que dans l’étude pivot, ce qui peut s’expliquer en partie par les 7 mois supplémentaires de suivi. Environ 92 % des 85 patients inclus dans l’étude ont reçu la dose de 570 µg/kg BID et ont été traités en moyenne pendant 13 mois. Un EIG lié à Livmarli a été signalé (augmentation de la bilirubine), ainsi que trois interruptions de traitement dues à des réactions indésirables : un cas de cirrhose hépatique fatale, considéré comme un DILI possible, un cas d’augmentation de l’ALT et de la bilirubine, et un cas de diarrhée. Un deuxième décès dû à une infection respiratoire était probablement non lié à Livmarli. Trois événements hépatiques ont été rapportés : une inscription sur la liste de transplantation hépatique, une chirurgie de dérivation biliaire et une transplantation hépatique. Dans l’ensemble du programme clinique de Livmarli, huit cas possibles de DILI chez des patients atteints de CIFP et trois cas (dont un probable) chez des patients atteints d’ALGS ont été rapportés par deux comités d’experts. De façon générale, il est difficile de distinguer l’hépatotoxicité des signes de progression de la maladie ou de ses complications. La monographie de produit (MP) a été mise à jour pour ajouter une contre‑indication chez les patients ayant déjà présenté une décompensation hépatique antérieure, ou présentant une décompensation hépatique active, et pour ajouter des mises en garde et précautions renforcées.

Avec la nouvelle indication et la dose plus élevée, l’exposition au propylène glycol (PG) provenant de la solution orale augmentait d’un facteur de 1,5 (16,6 à 24,2 mg/kg/jour), s’approchant de l’apport quotidien acceptable de ≤ 25 mg/kg/jour. Étant donné que la toxicité du PG est plus préoccupante chez les jeunes enfants et chez les patients ayant une atteinte hépatique, le schéma posologique a été révisé afin de réduire l’exposition au PG à moins de 20 mg/kg/jour dans la plupart des cas (< 22 mg/kg/jour dans une catégorie d’âge). En outre, une mise en garde détaillée concernant la toxicité du PG a été ajoutée à la MP.

L’escalade posologique proposée a été jugée trop abrupte; une étape intermédiaire (428 µg/kg BID, comme dans l’étude pivot) a donc été ajoutée pour mieux refléter le schéma thérapeutique de l’étude pivot d’efficacité. Par ailleurs, en l’absence de données soutenant l’efficacité ou l’innocuité de la dose maximale proposée de 57 mg, la dose maximale dans la MP a été réduite à 38 mg pour la solution et 40 mg pour les comprimés.

Dans le cadre de cette soumission, des comprimés ont été proposés comme forme posologique alternative. Une bioéquivalence pharmacocinétique (PK) formelle avec la solution orale n’a pas pu être démontrée, les données suggérant une exposition systémique environ 20 % plus faible. Toutefois, étant donné que Livmarli agit localement dans l’iléon et présente une absorption systémique minimale (~1 %), ces différences PK ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. De plus, la titration posologique permet des ajustements en cas de différences inattendues. L’absence de PG dans les comprimés soutient aussi leur utilisation, puisque les patients atteints de CIFP ou d’ALGS peuvent présenter (ou développer) une atteinte hépatique, augmentant leur sensibilité à la toxicité du PG.

Globalement, le dossier clinique fournissait des données d’efficacité et d’innocuité suffisantes pour étayer l’utilisation de Livmarli dans le traitement du prurit cholestatique chez les patients âgés de 12 mois ou plus atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive.

Un Plan de gestion des risques (PGR) pour Livmarli a été soumis par Mirum Pharmaceuticals Inc. à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable avec révisions. Le PGR vise à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour minimiser les risques associés au produit.

Les renseignements de chimie et de fabrication soumis pour Livmarli (solution orale de maralixibat à 19 mg/ml) et pour les comprimés de Livmarli (10 mg, 15 mg, 20 mg et 30 mg) ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon constante pour respecter les spécifications approuvées.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantage‑risque‑incertitude était favorable pour Livmarli (maralixibat) pour l’indication approuvée de traitement du prurit cholestatique chez les patients âgés de ≥ 12 mois atteints de CIFP, ainsi que pour la nouvelle solution orale à 19 mg/ml et la nouvelle forme posologique en comprimés, lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, l’émission d’un Avis de conformité (AC) a été recommandée.

Pour plus de détails sur Livmarli, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.