Sommaire de décision réglementaire portant sur neffy

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle était d’obtenir l’autorisation de mise en marché de neffy, un vaporisateur nasal d’épinéphrine destiné au traitement d’urgence de l’anaphylaxie chez les adultes et les patients pédiatriques pesant 30 kg ou plus.

L’indication acceptée est équivalente à celle utilisée pour des produits comparables d’auto‑injecteurs d’épinéphrine actuellement commercialisés pour le traitement de l’anaphylaxie au Canada.

Le promoteur a consenti au partage de l’information entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’une voie d’examen harmonisée.

neffy vaporisateur nasal est un produit novateur d’épinéphrine sans aiguille destiné au traitement d’urgence de l’anaphylaxie. Bien que l’épinéphrine soit le seul traitement de première intention recommandé pour l’anaphylaxie depuis plusieurs décennies, son administration à cette fin nécessitait jusqu’à présent soit une injection intramusculaire ou sous‑cutanée, soit une administration intraveineuse. Les seuls produits d’épinéphrine actuellement approuvés au Canada pour le traitement à domicile de l’anaphylaxie sont les auto‑injecteurs d’épinéphrine, administrés par injection dans le muscle de la cuisse. La dose d’épinéphrine de 2 milligrammes (mg) pour neffy a été développé pour être équivalente à la dose couramment utilisée chez les adultes et les patients pédiatriques de 0,3 mg d’épinéphrine administrée par les auto‑injecteurs d’épinéphrine actuellement approuvés.

Étant donné qu’il n’est ni éthique ni pratiquement possible de mener des études d’efficacité contrôlées chez des patients présentant une anaphylaxie, le promoteur a soumis des études cliniques de phase I portant sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de neffy vaporisateur nasal en comparaison avec des traitements établis de l’anaphylaxie par épinéphrine administrée par voie intramusculaire. Seul un nombre limité d’études cliniques de phase I, axées sur les paramètres PK, ont été menées pour les auto‑injecteurs d’épinéphrine. Leur autorisation de mise en marché reposait principalement sur la pratique clinique établie. Aucune caractéristique PK optimale n’a été démontrée pour un quelconque produit d’épinéphrine destiné au traitement de l’anaphylaxie. Par conséquent, plutôt que d’utiliser la bioéquivalence comme fondement de l’autorisation de neffy, une approche d’encadrement PK acceptée par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a été utilisée afin de démontrer la comparabilité avec les produits d’épinéphrine injectables actuellement approuvés.

Chez des adultes en bonne santé, l’administration de neffy a produit des valeurs d’exposition PK au moins aussi élevées que celles obtenues avec des injections intramusculaires d’épinéphrine à l’aide d’une aiguille et d’une seringue à la dose standard de 0,3 mg. Toutefois, les patients présentant une anaphylaxie peuvent présenter des symptômes nasaux susceptibles d’influer sur l’absorption. Ces symptômes se chevauchent dans une certaine mesure avec ceux observés dans la rhinite allergique. Dans une étude menée chez des adultes présentant une congestion et un œdème nasaux à la suite de l’induction d’une rhinite allergique, les concentrations plasmatiques d’épinéphrine étaient plus faibles que celles observées après des injections intramusculaires d’épinéphrine au‑delà d’environ vingt minutes après l’administration. Toutefois, l’absorption initiale de l’épinéphrine a été rapide avec le vaporisateur nasal, et l’exposition systémique au cours de la première demi‑heure était comparable entre les différentes voies d’administration. Des essais cliniques et non cliniques (chez des chiens présentant une anaphylaxie induite) ont indiqué que l’œdème nasal peut, en fait, favoriser l’absorption de l’épinéphrine. L’administration répétée de doses de neffy a produit des concentrations plasmatiques d’épinéphrine au moins équivalentes à celles obtenues avec des injections répétées à l’aide d’une aiguille et d’une seringue chez des sujets présentant des symptômes de rhinite. Dans ce cas, les valeurs d’exposition à l’épinéphrine se sont maintenues bien au‑delà des vingt premières minutes après l’administration. L’administration répétée dans la même narine a entraîné des concentrations plasmatiques soutenues d’épinéphrine plus élevées, et l’administration du même côté a été incluse comme recommandation dans l’étiquetage final des Instructions d’utilisation dans les cas où une deuxième dose est nécessaire. La modélisation PK et les résultats d’une seule étude pédiatrique appuyaient une posologie similaire chez les adultes et les patients pédiatriques pesant au moins 30 kg.

Les critères PD utilisés comme marqueurs de substitution de l’efficacité étaient la pression artérielle (PA) et la fréquence cardiaque (FC). Chez des sujets en bonne santé, la PA et la FC ont toutes deux augmenté selon des amplitudes comparables ou supérieures à celles observées avec les auto‑injecteurs d’épinéphrine ou les injections intramusculaires d’épinéphrine à l’aide d’une aiguille et d’une seringue pendant au moins les deux premières heures après l’administration. Conformément aux valeurs d’exposition PK réduites observées au‑delà de vingt minutes dans des conditions de rhinite, les augmentations de la PA et de la FC n’ont été observées qu’aux premiers points temporels suivant l’administration d’une dose unique de neffy dans des conditions de rhinite. Toutefois, ces réponses PD étaient plus soutenues et comparables à celles des injections intramusculaires d’épinéphrine après l’administration répétée de doses de neffy. Ces résultats appuient la pertinence du vaporisateur nasal, y compris dans les cas où une deuxième dose est justifiée en raison de la persistance des symptômes d’anaphylaxie.

Aucun effet indésirable grave lié au traitement n’a été observé dans l’ensemble des études cliniques portant sur neffy. Les effets indésirables propres à neffy comprenaient ceux associés à l’utilisation d’un vaporisateur nasal (p. ex. inconfort nasal, écoulement nasal) et étaient transitoires et légers. Les mises en garde figurant sur l’étiquetage pour l’utilisation de neffy sont conformes à celles des auto‑injecteurs d’épinéphrine. Celles‑ci comprennent, par exemple, des recommandations d’utilisation prudente chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ou d’un glaucome à angle fermé. Toutefois, comme pour les auto‑injecteurs d’épinéphrine, il n’existe aucune contre‑indication absolue qui empêcherait l’utilisation de neffy dans une situation allergique mettant la vie en danger.

Afin de faciliter l’absorption de l’épinéphrine au moyen d’un vaporisateur nasal, la formulation de neffy comprend un agent favorisant la perméation, le dodécyl maltoside (DDM). Comme le DDM n’avait jamais été approuvé auparavant pour une utilisation au Canada, des études de toxicologie ont été fournies pour appuyer son innocuité. Bien qu’il soit nouveau au Canada, l’excipient DDM a été approuvé pour une utilisation dans plusieurs vaporisateurs nasaux aux États‑Unis et est approuvé à des doses plus élevées, y compris dans un vaporisateur nasal indiqué chez des enfants âgés d’aussi peu que six ans aux États‑Unis. Aucune étude clinique ou non clinique fournie par le promoteur n’a indiqué que l’utilisation du DDM dans neffy nasal spray présentait un risque supplémentaire.

L’examen des renseignements relatifs à la qualité comprenait une évaluation des renseignements sur la fabrication du nouvel excipient DDM. Les renseignements déposés à l’appui du DDM ont été jugés acceptables. Aucun autre problème n’a été relevé lors de l’examen de la qualité. Les renseignements relatifs à la chimie et à la fabrication soumis ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon constante de manière à respecter les spécifications approuvées.

Le dispositif utilisé pour l’administration de la solution de neffy vaporisateur nasal n’est pas nouveau au Canada, puisque le même dispositif est déjà approuvé pour l’administration d’urgence de la naloxone. Son utilisation pour l’administration de l’épinéphrine dans une situation d’urgence est appropriée.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Les données cliniques du promoteur fournissent des renseignements suffisants pour indiquer que les expositions systémiques et les effets pharmacodynamiques de l’épinéphrine administrée par neffy vaporisateur nasal sont suffisamment similaires à ceux des produits d’épinéphrine à usage d’urgence actuellement approuvés au Canada. Par conséquent, on s’attend à ce que neffy procure des bénéfices similaires à ceux des auto‑injecteurs d’épinéphrine pour le traitement d’urgence de l’anaphylaxie.

Globalement, le profil bénéfice‑risque‑incertitude était favorable pour neffy 2 mg/0,1 millilitre (ml), solution pour vaporisation nasale, pour l’indication autorisée lorsqu’il est utilisé dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, un Avis de conformité a été recommandé.

Pour plus de détails sur neffy, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.