Sommaire des motifs de décision portant sur Actemra ™

3.3.1 Pharmacodynamique

La synthèse de la protéine C réactive (CRP) par les hépatocytes est un effet direct d'une stimulation par l'IL-6. Des concentrations élevées de CRP constituent une indication de la gravité de l'inflammation présente chez les patients atteints de PR; la mesure de cette concentration fait partie de l'évaluation de la réponse du patient au traitement à l'aide des critères de l'American College of Rheumatology (ACR).

Une baisse dose-dépendante de la CRP a été observée chez les patients atteints de PR qui ont reçu le tocilizumab à la dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg. Chez les patients ayant reçu 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la concentration de CRP avait considérablement diminué dès la 2^e semaine et s'est maintenue près de la fourchette des valeurs normales durant l'intervalle posologique, ce qui indique une inhibition persistante et stable de l'inflammation responsable de la dégradation des articulations associée à une synovite causée par la PR. On a noté de légères fluctuations de la concentration de CRP uniquement chez quelques patients après l'administration de cette dose. Chez les patients ayant reçu 4 mg/kg de tocilizumab toutes les 4 semaines, on a noté des fluctuations en dents de scie de la concentration chez la plupart d'entre eux, les plus faibles concentrations se manifestant 2 semaines après l'administration de la dose et ces concentrations retournant aux valeurs de départ avant l'administration de la dose suivante, 4 semaines plus tard. On a donc obtenu une baisse soutenue de la concentration de CRP tout au long de la durée du traitement uniquement chez les patients ayant reçu 8 mg/kg toutes les 4 semaines.

Après l'administration du tocilizumab, la concentration d'IL-6 s'élève temporairement. Cette augmentation peut être causée par le délogement de l'IL-6 liée au récepteur ou par une modification temporaire de la production d'IL-6 ou de son élimination. Chez les patients ayant reçu 8 mg/kg de tocilizumab, la concentration maximale d'IL-6 avait tendance à diminuer sur une période de 24 semaines, ce qui laisse croire à une adaptation de la régulation de l'IL-6 à mesure que la maladie se résorbe ou que l'état inflammatoire diminue. L'observation d'une augmentation soutenue de la concentration du sIL-6R à la dose de 8 mg/kg semble indiquer une liaison continue du tocilizumab au sIL-6R. À la dose de 4 mg/kg, le profil en dents de scie de la concentration du sIL-6R laisse penser que la liaison du tocilizumab au sIL-6R est intermittente.

L'anémie, en particulier l'anémie inflammatoire, se manifeste très fréquemment en cas de PR. L'inflammation entraîne une production d'IL-6 par les macrophages, et l'IL-6 stimule les hépatocytes à induire une production d'hepcidine. L'hepcidine inhibe la libération du fer par les macrophages et l'absorption intestinale du fer, ce qui entraîne une hyposidérémie qui, par la suite, limite l'érythropoïèse. Après l'administration du tocilizumab, on a observé une augmentation de l'élimination de l'hepcidine par voie urinaire, laquelle était immédiatement suivie par une diminution de celle-ci. Par la suite, la concentration moyenne d'hepcidine urinaire est demeurée légèrement inférieure aux valeurs de départ pendant plusieurs semaines. La variabilité du taux d'élimination de l'hepcidine urinaire entre les patients était extrêmement élevée dans cette étude; par conséquent, ces résultats doivent être interprétés avec réserve.

Les concentrations sériques de ferritine et de fer ont rapidement augmenté après l'administration du tocilizumab. Dans le cas de la ferritine, la concentration sérique est revenue à la valeur mesurée avant l'administration de la dose dans un intervalle de 2 semaines; dans le cas du fer, ce retour à la valeur de départ s'est produit plus lentement (environ 8 semaines). Ces données semblent concorder avec le fait que le tocilizumab inhibe la signalisation induite par l'IL-6. Cette inhibition entraîne une diminution de la production d'hepcidine et, donc, de l'inhibition de l'absorption intestinale et de la libération de fer par les macrophages, ce qui élève la concentration de fer sérique. Ce mécanisme pourrait expliquer en partie la hausse de la concentration en hémoglobine observée chez les patients arthritiques traités par le tocilizumab dans les études de phase III.

Ces paramètres laissent croire que le tocilizumab inhibe rapidement, mais temporairement, la signalisation induite par l'IL-6.

3.3.2 Pharmacocinétique

La meilleure façon de décrire la pharmacocinétique du tocilizumab est un modèle d'élimination à deux compartiments suivant une cinétique de premier ordre (clairance linéaire ou indépendante de la concentration) et une cinétique de Michaelis-Menten (clairance non linéaire ou dépendante de la concentration) parallèles. Par conséquent, la clairance totale du tocilizumab est représentée par la somme des clairances non linéaire et linéaire.

Les caractéristiques pharmacocinétiques et la clairance du tocilizumab dépendent de la concentration et de la dose lorsque l'exposition est faible. À des faibles concentrations de tocilizumab, la clairance est principalement non linéaire; une fois, la voie de la clairance non linéaire saturée, aux concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement linéaire.

Le volume de distribution du compartiment central du tocilizumab était de 3,5 L, ce qui correspond environ au volume sérique et se situe dans la fourchette de ce qui a été précédemment décrit pour les IgG et autres anticorps monoclonaux. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) (6,4 L) laisse envisager une distribution limitée dans l'organisme; toutefois, on sait que pour la plupart des anticorps, la distribution dans les tissus fait souvent partie du processus d'élimination et non du processus de distribution, et donc, contribue aux faibles volumes de distribution apparents. Ainsi, un faible V_ss ne doit pas nécessairement être interprété comme une faible pénétration tissulaire, et des concentrations adéquates peuvent être atteintes dans un unique organe cible en raison du recaptage par les récepteurs.

Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab sont restés les mêmes dans le temps. Les rapports d'accumulation en ce qui a trait à l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps et la concentration maximale (C_max) étaient faibles, tandis que des rapports plus élevés ont été observés pour la concentration minimale (C_min) : 1,96 et 2,35 pour le tocilizumab à la dose de 4 et de 8 mg/kg, respectivement. Cette observation est prévisible étant donné la contribution de la clairance non linéaire aux faibles concentrations de tocilizumab. À la suite de la première administration des doses de 4 mg/kg et de 8 mg/kg, l'état d'équilibre a été atteint pour la C_max, l'ASC et la C_min après 4 à 8 semaines et après 16 à 20 semaines, respectivement. La variabilité entre les sujets était modérée (44 %, 47 % et 107 % pour l'ASC, la C_max et la C_min, respectivement) à l'état d'équilibre pour le tocilizumab à 8 mg/kg administré toutes les 4 semaines.

Populations particulières

L'âge, le sexe, la race et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effets sur la pharmacocinétique du tocilizumab. La taille corporelle (surface corporelle, poids, indice de masse corporelle) a eu une incidence sur la clairance, mais on en a tenu compte avec une posologie ajustée en fonction du poids, même si cet ajustement entraîne une exposition légèrement plus élevée au tocilizumab lorsque le poids corporel est élevé.

L'insuffisance rénale légère n'a pas modifié la pharmacocinétique du tocilizumab.

Interactions médicamenteuses

La dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec le méthotrexate (MTX), administrée une fois par semaine, avec ou sans doses uniques de simvastatine, était bien tolérée et n'était pas associée à des observations imprévisibles touchant l'innocuité. Chez les patients atteints de PR, l'administration de tocilizumab a considérablement abaissé l'exposition à la simvastatine à des concentrations avoisinant celles observées chez les patients non atteints de PR. L'effet a persisté durant les 5 semaines suivant l'administration de tocilizumab. Par ailleurs, le tocilizumab n'a pas eu d'effet pertinent sur l'exposition au MTX.

Étant une protéine, le tocilizumab n'est pas métabolisé par les voies faisant intervenir le cytochrome P450 (CYP450) ou la glycoprotéine P (Pgp). Comme on ne s'attend pas à ce que le tocilizumab interagisse directement avec d'autres produits médicinaux qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP450 et/ou de la Pgp, aucune étude en bonne et due forme n'a été menée en ce sens. L'analyse pharmacocinétique de la population à l'étude a révélé que l'utilisation concomitante de produits médicinaux pour traiter la PR n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du tocilizumab.

L'un des effets connus de l'inflammation est la diminution de la concentration des enzymes du CYP450. Le traitement par le tocilizumab, qui réduit l'inflammation, peut ramener la concentration des enzymes du CYP450 à la normale. Une étude mécanistique in vitro réalisée avec des hépatocytes humains a montré que des concentrations élevées d'IL-6 régulent à la baisse l'expression de l'ARN messager (ARNm) de diverses enzymes du CYP450. Une co-incubation avec du tocilizumab a inhibé la diminution médiée par l'IL-6 de l'expression de l'ARNm des enzymes du CYP450.

Des données provenant d'une étude clinique justificative menée auprès de patients atteints de PR indiquent que l'exposition systémique à des substrats d'enzymes du CYP450 administrés de façon concomitante peut diminuer avec l'inhibition de la signalisation médiée par l'IL-6 et entraîner une exposition équivalente à celle observée chez les patients sans maladie inflammatoire. Cette observation pourrait être pertinente sur le plan clinique pour ce qui est des substrats du CYP450 (par exemple, la warfarine) lorsque l'indice thérapeutique est étroit, où la dose est ajustée de façon individuelle en fonction d'une surveillance thérapeutique.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité d'Actemra utilisé pour l'indication proposée a été évaluée dans le cadre de cinq études multicentriques pivotales de phase III, randomisées, contrôlées et menées à double insu. Les 4211 patients recrutés dans ces études étaient âgés de plus de 18 ans et présentaient une forme modérée ou grave de PR active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients avaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations enflées au début de l'étude.

Chacune des cinq études pivotales évaluait le même paramètre primaire (la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24^e semaine après le traitement), mais différaient par les populations de patients ciblées et les régimes posologiques. Actemra a été administré en monothérapie (étude I), en association avec le MTX (études II et III) ou en association avec d'autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) (étude IV) chez des patients n'ayant pas répondu adéquatement à ces médicaments. Actemra a aussi été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en association avec le MTX chez des patients n'ayant pas bien répondu à un traitement par des antagonistes du TNF (étude V).

La majorité des patients recrutés dans les études pivotales étaient des femmes de race blanche dont l'âge moyen était de 52 ans. La plupart des patients (~ 80 % de toutes les études) sont restés jusqu'à la fin de l'étude, soit durant une période de 24 semaines. Les abandons causés par un manque d'efficacité étaient plus fréquents dans le groupe témoin que dans le groupe Actemra.

Actemra en monothérapie

L'étude I (AMBITION) portait sur 673 patients présentant une PR active qui n'avaient pas été traités par le MTX dans les 6 mois précédant la randomisation et qui n'avaient pas interrompu un traitement antérieur par le MTX en raison d'effets toxiques importants sur le plan clinique ou en raison d'une absence de réponse. La durée moyenne de la maladie était la plus courte (3 ans) chez les patients de cette étude, et plus de 40 % des patients recrutés étaient atteints de PR depuis moins de 2 ans. Dans cette étude, on a comparé les effets d'Actemra administré en monothérapie à la dose de 8 mg/kg et ceux du MTX (chez des patients n'ayant jamais reçu de MTX) et du placebo. Les patients traités par Actemra (taille de l'échantillon [n] = 286) ont reçu 8 mg/kg d'Actemra par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en monothérapie. Le groupe de comparaison (n = 284) a reçu du MTX à une dose variant de 7,5 mg à 20 mg (dose ajustée) toutes les semaines pendant une période de 8 semaines.

Actemra en association avec le méthotrexate ou d'autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) chez des patients n'ayant pas répondu adéquatement à un ARMM

Dans l'étude II (LITHE), l'étude III (OPTION) et l'étude IV (TOWARD), on a recruté 3039 patients atteints de PR active qui n'avaient pas bien répondu à des ARMM non biologiques. Les patients des études II et III ont reçu 4 mg/kg ou 8 mg/kg d'Actemra par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en association avec le MTX, ou le placebo en association avec le MTX. Dans l'étude IV, les patients ont reçu 8 mg/kg d'Actemra en association avec un ARMM ou le placebo en association avec un ARMM.

Actemra en association avec le méthotrexate chez des patients n'ayant pas répondu adéquatement à des antagonistes du TNF

Dans l'étude V (RADIATE), on a évalué l'efficacité et l'innocuité d'Actemra administré à la dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg en association avec le MTX (10 à 25 mg une fois par semaine) par rapport à celles du placebo administré en association avec le MTX (10 à 25 mg une fois par semaine). En tout, 499 patients atteints d'une forme modérée ou grave de PR active et ayant des antécédents de réponse inadéquate ou d'intolérance à un antagoniste du TNF ont été recrutés dans l'étude. Le traitement par antagonistes du TNF a été abandonné avant la randomisation.

Résultats sur l'efficacité

Dans les cinq études cliniques, les résultats sur l'efficacité indiquent que le traitement par Actemra à l'une ou l'autre des doses (4 mg/kg ou 8 mg/kg) est bénéfique en ce qui concerne la réponse ACR par rapport au témoin (placebo + MTX/ARMM ou MTX en monothérapie).

La réponse ACR 20 correspond à une réduction de 20 % du nombre d'articulations enflées et douloureuses et à une réduction de 20 % de trois paramètres parmi les cinq suivants : évaluation globale de la maladie par un médecin, évaluation globale de la maladie par le patient, évaluation de la douleur par le patient, vitesse de sédimentation de la protéine C réactive ou des érythrocytes et degré d'incapacité fonctionnelle selon le score du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 dans les études I à V figure dans le tableau suivant :

Dans toutes les études, les patients traités par Actemra à 8 mg/kg présentaient, à la 24^e semaine, un taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 statistiquement supérieur à celui des patients ayant reçu du MTX ou le placebo (p < 0,01).

Chez les patients traités par Actemra après avoir répondu inadéquatement à un ARMM ou à un antagoniste du TNF, le groupe traité par Actemra à 4 mg/kg affichait un taux de réponse inférieur au groupe ayant reçu 8 mg/kg.

Bien que l'ensemble des données sur l'efficacité indique une meilleure réponse ACR dans le groupe traité par Actemra à 8 mg/kg, la dose de départ recommandée devrait être de 4 mg/kg en raison des problèmes d'innocuité liés à la dose (se reporter à la section 3.3.4 « Innocuité clinique » pour de plus amples renseignements).

Même si Actemra administré en monothérapie a été étudié chez des patients atteints de PR précoce dont la majorité n'avait jamais été traitée par le MTX, Actemra ne devrait pas faire l'objet d'un traitement de première intention chez les patients atteints de PR, car des risques considérables sont associés au traitement.

Les patients n'ayant pas répondu adéquatement à un ARMM ou à un traitement par des antagonistes du TNF ont été exclus de l'étude I (AMBITION), qui portait sur Actemra administré en monothérapie.

Par conséquent, Actemra en monothérapie est réservé aux patients atteints de PR qui sont intolérants au MTX ou pour qui le MTX ne convient pas.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité d'Actemra a été évaluée à l'aide des données tirées des études pivolates contrôlées décrites dans la section 3.3.3 « Efficacité clinique » et des données provenant d'un rapport de pharmacovigilance portant sur la population toutes expositions confondues. La principale population présentée dans le rapport de pharmacovigilance sur l'innocuité comprenait en tout 4009 patients (8580 années-patients d'exposition) suivis jusqu'à la date butoir du 6 février 2009. La population toutes expositions confondues était composée de tous les patients ayant reçu au moins une dose d'Actemra recrutés dans les études suivantes : étude I (y compris la phase de transition), étude II, étude III (y compris la phase de prolongation), étude IV, étude V, étude WP18663 (étude en cours sur les interactions médicamenteuses) et les études de prolongation de longue durée ouvertes WA18695 et WA18696. Il est important de noter que les patients ayant participé aux études de longue durée ouvertes ont tous reçu Actemra à la dose de 8 mg/kg. En tout, 3577 patients de la population toutes expositions confondues ont été traités par Actemra pendant au moins 6 mois et 3296 patients, pendant au moins un an. La plupart des patients se sont fait administrer Actemra à la dose de 8 mg/kg (n = 3863, 7760 années-patients), et 1397 patients ont reçu Actemra à dose de 4 mg/kg (817 années-patients).

La population tous témoins confondus était constituée de 774 patients randomisés pour recevoir Actemra à 4 mg/kg + un ARMM, de 1870 patients randomisés pour recevoir Actemra à 8 mg/kg + un ARMM, et de 1555 patients randomisés pour recevoir le témoin (placebo + MTX ou placebo + un ou des ARMM). La durée de l'exposition pour la population tous témoins confondus, pour le groupe Actemra à 4 mg/kg et pour le groupe Actemra à 8 mg/kg était de 824,6, 564,6 et 1194,1 années-patients, respectivement.

Les EI le plus fréquemment signalés dans les études contrôlées de 6 mois (apparus chez au moins 5 % des patients traités par Actemra seul ou en association avec des ARMM classiques) étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite, céphalées, hypertension et élévation de la concentration d'alanine aminotransférase (ALT).

Dans la population toutes expositions confondues, le taux d'EI était de 332,2 pour 100 années-patients chez les patients ayant reçu au moins une dose d'Actemra. Ce taux était inférieur au taux signalé dans les études contrôlées de 6 mois (468,44 pour 100 années-patients). Dans les données de pharmacovigilance obtenues à long terme, il n'était pas clair que la fréquence ou la gravité de la plupart des EI les plus fréquents augmentait avec la durée de l'exposition à Actemra.

Dans la population tous témoins confondus, une augmentation dose-dépendante du taux global des EI a été observée dans le groupe ayant reçu Actemra à 8 mg/kg (381,6 pour 100 années-patients) contrairement au groupe traité par Actemra à 4 mg/kg (358,0 pour 100 années-patients). Les EI le plus fréquemment signalés étaient des cas d'infection.

La plupart des EI le plus fréquemment signalés chez les patients faisant partie de la population toutes expositions confondues étaient des infections et des infestations (74,4 pour 100 années-patients; principalement des infections des voies respiratoires supérieures et des infections du tractus urinaire; des infections opportunistes, notamment l'herpès/zona, ont aussi été relevées), des troubles gastro-intestinaux (GI) (36,4 pour 100 années-patients; le plus souvent de la diarrhée et des nausées) et une atteinte des tissus musculosquelettiques (28,9 pour 100 années-patients; principalement des douleurs lombaires et des poussées de PR). Parmi les autres EI fréquents figurent des troubles du système nerveux (principalement des céphalées et des étourdissements) et des troubles dermatologiques (surtout des cas d'érythème, de prurit et d'alopécie).

Dans l'ensemble, le risque associé au traitement par Actemra à 8 mg/kg était plus élevé que celui associé au traitement par Actemra à 4 mg/kg, ce risque se manifestant par un taux accru (ajusté en fonction de l'exposition) d'EI, d'anomalies observées en laboratoire, d'événements indésirables graves et de mortalité. C'est la raison pour laquelle on recommande que la dose de départ d'Actemra soit de 4 mg/kg.

Problèmes d'innocuité graves

Infections graves

Dans la population tous témoins confondus, le taux d'infection grave signalé était de 3,4 pour 100 années-patients dans le groupe témoin, de 3,5 pour 100 années-patients dans le groupe Actemra à 4 mg/kg et de 4,9 pour 100 années-patients dans le groupe Actemra 8 mg/kg, le risque d'infection grave étant plus important à la dose élevée d'Actemra. Parmi les infections graves, dont certaines se sont révélées mortelles, citons les suivantes : pneumonie, cellulite, infection du tractus urinaire, zona, gastroentérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des infections opportunistes ont aussi été déclarées.

Dans la population toutes expositions confondues, le taux d'infection grave était de 4,66 pour 100 années-patients. Le taux d'infection grave dans la population toutes expositions confondues était de 2,8 pour 100 années-patients chez les patients de moins de 50 ans, de 4,9 pour 100 années-patients chez les patients de 50 à 64 ans, et de 7,7 pour 100 années-patients chez les patients de 65 ans et plus, ce qui indique que le traitement par Actemra est associé à un risque d'infection grave lié à l'âge. Les autres facteurs comprenaient l'utilisation de corticostéroïdes, un traitement anti-TNF antérieur, une maladie pulmonaire chronique et le diabète.

Dans la monographie de produit, un encadré de mise en garde décrit les problèmes d'innocuité associés à l'utilisation d'Actemra, y compris les risques d'infection grave comme la septicémie, la tuberculose (TB), les infections fongiques invasives et d'autres infections opportunistes. Avant d'entamer un traitement par Actemra, il faudrait soumettre tous les patients à des tests visant à dépister la TB active et la TB latente. Le traitement par Actemra ne devrait pas être amorcé chez les patients présentant des infections actives, y compris les infections chroniques ou localisées. Si une infection grave apparaît, le traitement par Actemra devrait être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit enrayée. On devrait étroitement surveiller l'apparition de signes ou de symptômes d'une infection chez les patients durant et après le traitement, y compris l'apparition possible d'une TB chez les patients ayant obtenu un résultat négatif pour la TB latente avant le début du traitement.

Perforation gastro-intestinale

Dans l'essai clinique mené avec Actemra, 26 cas de perforation GI ont été signalés dans la population toutes expositions confondues par rapport à cinq dans la population tous témoins confondus. La fréquence ajustée en fonction de l'exposition est de 0,28/100 années-patients, une fréquence supérieure à celle signalée pour les inhibiteurs du TNF (0,12/100 années-patients).

Réactions à la perfusion

Dans les études cliniques contrôlées de 6 mois, des EI associés à la perfusion (apparus pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci) ont été déclarés par 8 % et 7 % des patients du groupe ACTEMRA plus ARMM ayant reçu 4 mg/kg et 8 mg/kg, respectivement, comparativement à 5 % des patients du groupe placebo plus ARMM. L'EI le plus souvent signalé pendant la perfusion des patients recevant 4 mg/kg ou 8 mg/kg était l'hypertension (1 % pour les deux doses), alors que les EI le plus fréquemment déclarés dans les 24 heures suivant la perfusion étaient les céphalées (1 % pour les deux doses) et les réactions cutanées (1 % pour les deux doses), notamment des cas d'érythème, de prurit et d'urticaire.

Immunogénicité

Dans les études cliniques contrôlées de 6 mois, en tout, 2876 patients ont subi un test visant à déceler la présence d'anticorps anti-tocilizumab. Quarante-six patients (1,6 %) ont produit des anticorps anti-tocilizumab, dont cinq ont abandonné l'étude en raison d'une réaction d'hypersensibilité importante. Trente patients (1,1 %) ont fabriqué des anticorps neutralisants. La signification clinique de la production de ces anticorps n'est pas connue.

Affections malignes

Dans la population tous témoins confondus, on a signalé des affections malignes chez 17 patients du groupe ayant reçu Actemra et chez six patients du groupe témoin. Les cancers solides déclarés dans la population tous témoins confondus étaient les suivants : deux cas de cancer du côlon et un cas de cancer de la prostate dans le groupe témoin, deux cas de cancer de la prostate, un cas de cancer du col de l'utérus (stade III) et un cas de cancer du poumon (stade III) dans le groupe Actemra à 4 mg/kg, et un cas de dermatofibrosarcome, un cas de cancer de l'endomètre, un cas de cancer gastrique et un cas de cancer rectal dans le groupe Actemra à 8 mg/kg.

Dans la population toutes expositions confondues, le taux global de tumeurs malignes était de 1,19 et de 0,4 pour 100 années-patients pour les affections malignes et d'autres néoplasmes, respectivement. La fréquence des affections malignes ne dépassait pas le taux attendu calculé à l'aide du programme Surveillance Epidemiology End Results (SEER) pour la population générale. Bien que les données sur l'exposition de longue durée (42 mois) révèlent que le taux d'affections malignes est resté stable, la possibilité d'un risque accru d'affections malignes attribuable à une exposition à long terme ne peut être exclue.

Anomalies relatives aux analyses en laboratoire

Cholestérol transporté par les lipoprotéines à faible densité (LDL)

Le traitement par Actemra est associé à une augmentation de tous les paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, les lipoprotéines de faible densité (LDL), les lipoprotéines de forte densité (HDL) et les triglycérides. On a noté chez 37 % des patients de la population toutes expositions confondues (954/2546) que la concentration de départ de LDL, inférieure à 130 mg/dL (< 3,4 mmol/L), avait atteint une valeur égale ou supérieure à 130 mg/dL (≥ 3,4 mmol/L) au moment de la dernière observation après un traitement continu par Actemra pendant une période pouvant atteindre 176 semaines. Les taux d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux sont demeurés à l'intérieur de la fourchette connue chez les patients atteints de PR; par conséquent, selon les données les plus récentes, on n'a relevé aucun signal important en ce qui concerne la hausse de la concentration des lipides entraînant des EI cardiovasculaires.

Hématologie

À la fois dans le groupe traité par Actemra en monothérapie et le groupe ayant reçu des traitements concomitants, on a observé une diminution du nombre moyen de leucocytes (surtout du nombre moyen de neutrophiles) et de plaquettes. Ces diminutions n'ont pas été observées dans les groupes témoins correspondants. Parmi les patients traités par Actemra, 20 % et 14 % ont manifesté une neutropénie (grade 1 ou 2) ou une thrombocytopénie (grade 1 ou 2), respectivement; quelques cas étaient graves (grade 4).

Les baisses du nombre absolu de neutrophiles étaient liées à la dose :
< 1 × 10⁹/L survenues chez 1,8 % et 3,4 % des patients du groupe Actemra à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg + ARMM, respectivement, comparativement à 0,1 % des patients du groupe placebo + ARMM. Environ la moitié de ces baisses sont apparues dans les 8 premières semaines du traitement. Ces anomalies hématologiques étaient réversibles à la fin du traitement par Actemra.

Des recommandations concernant le traitement des neutropénies et des thrombocytopénies liées à la dose figurent dans la monographie de produit.

Élévation de la concentration des enzymes hépatiques

Le traitement par Actemra était associé à une élévation réversible des paramètres hépatobiliaires, ce qui concorde avec le mécanisme d'action du médicament (c.-à-d. une inhibition du récepteur de l'IL-6). Dans environ 50 % de la population toutes expositions confondues traitée par Actemra, on a noté des hausses de la concentration de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de l'ALT pouvant atteindre trois fois la limite supérieure de la valeur normale (≤ 3 × LSN). Parmi tous les patients des essais sur la PR ayant reçu Actemra (n = 4009), 56 patients ont signalé 57 événements d'hépatotoxicité, dont 42 cas de stéatose.

Des augmentations de la concentration d'ALT/AST supérieures à cinq fois la LSN ont été observées chez 0,7 % des patients traités par Actemra seul et chez 1,4 % des patients recevant Actemra + un ARMM classique; ces patients ont pour la plupart dû abandonner le traitement par Actemra. Aucune hépatite ou insuffisance hépatique n'a été déclarée; les patients ayant obtenu un résultat positif pour l'hépatite ont été exclus des études.

Les recommandations pour la prise en charge de la hausse de la concentration des enzymes hépatiques liées à la dose sont énoncées dans la monographie de produit.

Événements cardiovasculaires

Le taux de troubles cardiaques survenus dans la population tous témoins confondus était de 3,5, de 2,7 et de 4,0 pour 100 années-patients dans le groupe témoin, le groupe Actemra à 4 mg/kg et le groupe Actemra à 8 mg/kg, respectivement. Les événements le plus fréquemment signalés étaient les suivants : arythmies, événements ischémiques, dysfonctionnement ventriculaire et troubles de la conduction.

Le taux d'infarctus du myocarde chez les patients ayant pris Actemra pendant les études de phase III était de 0,35 pour 100 années-patients. Cette valeur se situe dans la fourchette des taux figurant dans les bases de données sur l'innocuité portant sur la PR (0,35 à 1,8 pour 100 années-patients). Au total, huit accidents vasculaires cérébraux sont survenus durant les études de phase III chez les patients traités par Actemra, ce qui correspond à un taux de 0,26 pour 100 années-patients. Cette valeur se situe également dans la fourchette des taux figurant dans les bases de données sur la PR (0,11 à 0,52 pour 100 années-patients).

Dans la population tous témoins confondus, l'hypertension a été un EI déclaré plus souvent chez les patients traités par Actemra (4,4 %) que chez ceux ayant reçu des ARMM seuls (2,7 %). La plupart des événements étaient isolés et d'intensité légère ou modérée. Quatre patients traités par Actemra (0,3 %) et deux patients ayant reçu des ARMM (0,2 %) ont manifesté de fortes hausses de la pression artérielle. Aucun patient n'a été exclu en raison de l'hypertension.

Événements démyélinisants

Neuf patients présentant possiblement une maladie démyélinisante ont été identifiés dans le rapport de pharmacovigilance. La valeur de référence estimative de l'incidence des troubles démyélinisants chez les patients atteints de PR n'a pas été présentée. En revanche, on a déclaré les cas rares de maladie démyélinisante pour d'autres immunosuppresseurs biologiques, par exemple les inhibiteurs de TNF. Sur la base des données existantes, il est impossible d'établir une association claire entre le traitement par Actemra et l'apparition de troubles démyélinisants. On a fait état de ce problème potentiel dans la monographie de produit. Une surveillance étroite devrait donc être exercée avec l'utilisation clinique d'Actemra.

Décès

Au total, 50 décès (1,2 % du total) ont été signalés chez les patients ayant reçu au moins une dose d'Actemra dans la population toutes expositions confondues. Les principales causes de mortalité étaient les événements cardiaques, les infections graves et les affections malignes. Le taux de mortalité ajusté en fonction de l'exposition est de 0,53 pour 100 années-patients d'exposition, ce qui est considérablement inférieur au taux de mortalité de référence chez les populations atteintes de PR (estimé entre 2,4 et 2,5 pour 100 années-patients).

3.3.5 Questions additionnelles

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation d'Actemra, Santé Canada a exigé que le promoteur prenne certains engagements pour la période postcommercialisation. Ces engagements sont les suivants (liste non exhaustive) :

• Présenter un plan de gestion du risque au Canada (RMP).
• Recruter des patients canadiens qui recevront Actemra dans le cadre d'un programme international ou canadien de registres de patients.
• Soumettre à Santé Canada toute déclaration ou correspondance concernant les programmes de registres, de même que les essais cliniques en cours ou d'autres sources, afin qu'il soit possible d'évaluer le risque à long terme associé aux événements cardiovasculaires, à l'hépatotoxicité, à la perforation du tractus GI et aux troubles démyélinisants, ainsi que le risque à long terme associé aux infections graves et aux tumeurs malignes connues pour être associées à un traitement immunosuppresseur.
• Aviser Santé Canada, conformément à la réglementation canadienne, de tous les événements indésirables graves, y compris les affections malignes, les maladies auto-immunes, les infections graves et autres EI graves survenus au cours d'essais cliniques menés avec Actemra.

Populations particulières

Enfants

L'innocuité et l'efficacité d'Actemra chez les enfants n'ont pas été établies.

Personnes âgées

Comme pour tous les agents biologiques, l'incidence des infections est généralement plus élevée dans la population des personnes âgées; par conséquent, il convient d'être prudent lorsqu'on traite cette population.

Insuffisance rénale

Actemra n'a pas fait l'objet d'études chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave.

Insuffisance hépatique

L'innocuité et l'efficacité d'Actemra n'ont pas été étudiées chez les patients aux prises avec une insuffisance hépatique.

Grossesse et allaitement

Actemra ne devrait pas être utilisé au cours d'une grossesse. Un registre de patientes a été créé afin qu'il soit possible de faire un suivi des femmes enceintes exposées à Actemra.

Il faut déconseiller aux femmes traitées par Actemra d'allaiter.