Sommaire des motifs de décision portant sur Altargo ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
AltargoMC
Rétapamuline, 0.01, Onguent, Topique
GlaxoSmithKline Inc.
No de contrôle de la présentation : 109037
Émis le : 2008-11-05
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la Direction générale des produits de santé et des aliments consiste à gérer, suivant une approche intégrée, les risques et les avantages des produits de santé et des aliments :
- en réduisant considérablement les facteurs de risque pour la santé de la population canadienne tout en maximalisant la sûreté que procure le système de réglementation des produits de santé et des aliments ;
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains et en leur fournissant les renseignements nécessaires pour qu'ils prennent des décisions éclairées quant à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD),
PrAltargo™, Retapamulin, 1%, topical, GlaxoSmithKline Inc., Submission Control No.
109037.
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02307502
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
nº de contrôle 109037
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 19 mars 2008, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique AltargoMC.
AltargoMC contient l'ingrédient médicinal rétapamuline, un antibiotique.
AltargoMC est indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques âgés d'au moins 9 mois pour le traitement topique des infections cutanées bactériennes non compliquées et des infections des tissus mous par Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline uniquement) ou à Streptococcus pyogenes suivantes :
- impétigo primaire
- infection secondaire de lésions traumatiques (coupures mineures, éraflures et plaies suturées)
La rétapamuline inhibe sélectivement la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur un site moléculaire de la sous-unité 50S des ribosomes différent de celui des autres antibiotiques. L'activité bactériostatique de la rétapamuline s'exerce surtout contre Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. Quatre des cinq essais cliniques pivots présentés étaient favorables à l'utilisation d'AltargoMC dans les indications mentionnées ci-dessus. L'efficacité et l'innocuité cliniques ont été évaluées chez 3 177 patients au total (adultes et sujets pédiatriques), parmi lesquels 2 115 étaient traités par AltargoMCsous forme d'onguent. Dans le cas de l'impétigo primaire, la réponse clinique était de 86 à 99 %, et, dans le cas des infections secondaires de lésions traumatiques, de 89 à 90 % chez les patients pour qui l'évaluation clinique était possible. La réaction indésirable la plus fréquente était une irritation au site d'application (1 %).
AltargoMC (1% de rétapamuline) est offert sous forme d'onguent topique destiné uniquement à une utilisation cutanée. Une mince couche d'AltargoMCdevrait être appliquée sur la région atteinte à raison de deux fois par jour pendant cinq jours. On peut couvrir la région traitée avec un bandage ou de la gaze stériles si on le souhaite. Les patients chez qui on n'observe pas de réponse clinique dans les 3 à 4 jours doivent être évalués de nouveau. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
AltargoMCest contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue ou soupçonnée à AltargoMC ou à un ingrédient de l'onguent. AltargoMC ne doit pas être ingéré. AltargoMC ne doit ni être utilisé sur les membranes muqueuses ni sur les yeux. AltargoMCdevrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'AltargoMCsont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AltargoMCest favorable aux indications mentionnées précédemment.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La rétapamuline, ingrédient médicinal d'AltargoMC, est un antibiotique. La rétapamuline inhibe sélectivement la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur un site moléculaire de la sous-unité 50S des ribosomes différent de celui des autres antibiotiques. L'activité bactériostatique de la rétapamuline s'exerce surtout contre Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes. La rétapamuline ne présente aucune résistance croisée spécifique in vitro à d'autres classes d'antibiotiques.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La rétapamuline est fabriquée par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure de la rétapamuline est considérée comme adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini (rétapamuline) ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants.
Les spécifications de la substance médicamenteuse sont considérées comme acceptables. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et étaient conformes aux critères d'acceptation prévus.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
Les données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et des essais de longue durée ont révélé que la rétapamuline est un composé stable lorsqu'elle est conditionnée de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
AltargoMC (rétapamuline) 1 % est un onguent topique doux de couleur blanc cassé qui est conditionné dans des tubes d'aluminium de trois tailles différentes (5 g, 10 g, et 15 g) de même que dans des sachets de 500 mg. L'ingrédient actif (rétapamuline) est mélangé à de la paraffine molle blanche (Ph. Eur.). L'onguent est offert dans des tubes d'aluminium dotés d'un capuchon blanc ainsi que dans des sachets individuels comportant une pellicule d'aluminium. Chaque gramme d'AltargoMC contient 10 mg de rétapamuline (1 % p/p) et les ingrédients non médicinaux suivants : paraffine molle blanche contenant de l'hydroxytoluène butylé (HTB).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la rétapamuline avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition d'AltargoMC, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité d'AltargoMC. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont aussi été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'onguent topique AltargoMC sera fabriqué par Glaxo Wellcome Operations, au Royaume-Uni. L'onguent est obtenu en chauffant de la paraffine molle blanche à laquelle la substance médicamenteuse est ajoutée et mélangée, puis en refroidissant le mélange et en le conditionnant dans le système récipient-fermeture. La paraffine molle blanche, qui est le seul ingrédient non médicinal, contient de l'HTB, un antioxydant. Les concentrations d'HTB sont considérées comme se situant à l'intérieur de limites acceptables. Comme aucune monographie officinale à l'annexe B ne porte sur les produits topiques contenant de la rétapamuline, le promoteur a invoqué une norme reconnue pour le produit pharmaceutique.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
AltargoMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, l'uniformité, la teneur en rétapamuline, le remplissage minimal, la teneur en impuretés liées au médicament et le seuil microbien; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans des limites acceptables.
Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur le produit demi-fini et sur le produit fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats de l'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Stabilité
Les résultats concernant la stabilité à long terme montrent que le produit conditionné dans des tubes d'aluminium présente une stabilité chimique et physique acceptable pendant une période allant jusqu'à 24 mois s'il est conservé à 25 °C ou moins. Aucun changement notable n'a été observé en ce qui concerne la description, la teneur en rétapamuline ni les impuretés liées au médicament.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'AltargoMCsont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. L'onguent topique AltargoMC ne contient aucun ingrédient d'origine humaine ou animale.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'AltargoMC indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pour évaluer les effets de la rétapamuline sur les principaux organes et détecter tout effet indésirable potentiel, on a effectué un test hERG in vitro et une série d'études d'innocuité pharmacologique in vivo portant sur les appareils cardiovasculaire, respiratoire, rénal et digestif de souris, de rats, de chiens et de singes ayant reçu des doses pouvant aller jusqu'à 450 mg/kg.
Dans un test hERG in vitro faisant appel à des canaux potassiques clonés hERG exprimés dans des cellules HEK293, la rétapamuline a inhibé le courant de queue hERG de 10,7 %, 59,7 % et 96,2 % à 1, 10 et 100 μM, respectivement. La rétapamuline n'a eu aucun effet in vivo sur les paramètres cardiovasculaires et ECG, y compris l'intervalle QTc, chez les chiens et les singes ayant reçu par voie intraveineuse des doses allant jusqu'à 3 mg/kg.
Les rats ont présenté une faible hausse transitoire de la pression sanguine et une légère diminution transitoire de la fréquence respiratoire, qui a été accompagnée d'une augmentation sélective du temps expiratoire à la dose orale de 450 mg/kg. La fréquence cardiaque a augmenté aux doses ≥ 150 mg/kg. L'effet sur la fonction respiratoire n'a pas été causé par l'obstruction des voies aériennes, car la résistance pulmonaire totale est demeurée inchangée.
Les doses de 10 mg/kg et de 30 mg/kg administrées par voie intraveineuse ont été associées à des vomissements, à des tremblements, à une fréquence cardiaque accrue et à une pression sanguine accrue (30 mg/kg seulement) chez le chien et à une diminution de la pression sanguine et de la température corporelle, à des convulsions et à la mort chez le singe.
Les études d'innocuité pharmacologique pour le rein, chez le rat, ont fait ressortir une consommation d'eau accrue associée à une production urinaire accrue et à une osmolarité urinaire réduite à 450 mg/kg. On n'a observé aucun signe d'effet direct sur la fonction excrétoire rénale aux doses ≤ 450 mg/kg.
Dans des segments d'iléon de cobaye isolés, la rétapamuline (> 10 μg/mL) a diminué la réponse contractile aux divers agonistes, mais elle n'a eu aucun effet sur la contraction à 1 μg/mL. Chez la souris, une dose orale ≥ 150 mg/kg de rétapamuline causait une réduction considérable de la motilité intestinale. Dans les études sur les effets neuropharmacologiques de la rétapamuline chez la souris, une dose de 450 mg/kg entraînait une analgésie et la réduction de l'activité motrice spontanée, mais aucune activité anticonvulsivante ou proconvulsivante ni aucune modification de la durée du sommeil induit par les barbituriques. La réduction de l'activité motrice spontanée causée par la rétapamuline chez la souris était liée à la dose et se traduisait par des effets minimes à la dose de 50 mg/kg. L'exposition systémique découlant de l'application topique de l'onguent de rétapamuline 1 % en milieu clinique était très faible. Dans deux études de phase III, la rétapamuline était non mesurable dans la majorité (89 %) des échantillons de plasma. Dans le cas des échantillons dont les concentrations de rétapamuline étaient mesurables, les concentrations de rétapamuline à la suite de l'administration variaient entre 0,52 et 18,5 ng/mL; par conséquent, les observations décrites ci-dessus sont peu susceptibles de présenter un intérêt clinique.
La rétapamuline a fait l'objet de plusieurs études visant à évaluer son activité sur un certain nombre de tissus et d'organes, tant in vitro qu'in vivo. Les études de criblage menées à l'aide d'un large éventail d'enzymes, de récepteurs et de canaux ioniques indiquent que la rétapamuline exerce une faible activité sur la plupart des principales cibles pharmaceutiques. La seule exception était l'inhibition de la liaison des radioligands au récepteur muscarinique M1, la rétapamuline ayant présenté une IC50 (constante d'inhibition à 50 % d'activité) de 131 nM (67,8 ng/mL); cependant, cette concentration est nettement supérieure aux taux plasmatiques observés à la suite d'applications topiques dans les études cliniques.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique de la rétapamuline à la suite d'une application topique a été examinée chez des espèces non cliniques. En général, les concentrations plasmatiques du médicament à l'étude étaient soit impossibles à quantifier, soit très faibles. Dans une étude d'irradiation cutanée de 14 jours chez le lapin, les concentrations plasmatiques de rétapamuline se situaient souvent sous le seuil de quantification si la peau était intacte. Si la rétapamuline était appliquée sur de la peau abrasée, l'exposition systémique tendait à augmenter en fonction de la dose. À la suite d'applications topiques répétées, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) étaient plus élevées le jour 14 que le jour 1, soit le contraire des résultats obtenus par administration orale. Il est possible que les concentrations systémiques observées à la suite des applications topiques aient été trop faibles pour stimuler les enzymes microsomales du foie. Chez les rats nouveau-nés ayant subi une application topique sur de la peau intacte, la rétapamuline n'a pas été détectée le jour postnatal 13, et seulement sporadiquement le jour postnatal 51.
Métabolisme
On a étudié in vivo le métabolisme de la rétapamuline à la suite de l'administration d'une dose orale unique de [14C] rétapamuline à raison de 50 mg/kg chez le rat (mâles et femelles) et le singe (mâles et femelles). Les principaux composés radiomarqués observés dans le plasma des rats étaient la rétapamuline et les produits mono-oxygénés de la rétapamuline. La majorité des composés radiomarqués dans la bile et les selles des rats étaient un grand nombre de produits mono-oxygénés. Chez le singe, le composé mère était présent dans le plasma à des concentrations relativement faibles. Les principaux éléments en circulation étaient des produits mono-oxygénés, des glucuronides de produits mono-oxygénés et des glucuronides de produits mono-oxygénés et déméthylés. Les principaux composés radiomarqués présents dans l'urine et les selles étaient des produits mono-oxygénés. La rétapamuline a été fortement métabolisée chez les deux espèces.
Les hépatocytes de plusieurs espèces ont été étudiés dans le cadre d'études in vitro portant sur le métabolisme de la rétapamuline. Les résultats indiquent que la rétapamuline est fortement métabolisée. Dans les études préliminaires in vitro, la rétapamuline est disparue très rapidement à la suite d'incubations avec des microsomes hépatiques de singe et d'humain en présence de NADPH, devenant indétectable en 5 minutes. Les principales voies métaboliques des hépatocytes humains étaient la mono-oxygénation et la di-oxygénation du médicament mère. On a aussi observé la combinaison de la mono-oxygénation et de la di-oxygénation avec la N-déméthylation. Les voies métaboliques des hépatocytes du rat, de la souris, du lapin femelle, du chien et du singe étaient généralement semblables sur le plan qualitatif à celles des hépatocytes humains. Chaque métabolite primaire de la rétapamuline chez l'humain a été détecté dans les hépatocytes incubés d'au moins une des espèces non cliniques utilisées pour l'étude toxicologique. Les études visant à examiner le rôle des différentes isoenzymes du cytochrome P450 humain dans le métabolisme de la [14C] rétapamuline indiquent que le métabolisme oxydatif est principalement médié par CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par CYP2C8 et CYP2D6.
Distribution
La distribution tissulaire de la rétapamuline a été déterminée par autoradiographie quantitative du corps entier chez des rats Long-Evans mâles pigmentés. Les substances liées au médicament étaient rapidement et largement diffusées dans les tissus périphériques; les concentrations les plus élevées dans la plupart des tissus ont été observées lors du premier échantillonnage, soit 0,5 heure après la dose. Les concentrations radioactives dans le système nerveux central, sauf les méninges, étaient très faibles et ne pouvaient être quantifiées plus de 0,5 heure après la dose. Cela indique que le passage de la barrière hémato-encéphalique est limité. En général, la radioactivité diminuait au fil du temps dans la plupart des tissus, mais 7 jours après la dose, des concentrations tissulaires notables ont été observées dans le tractus uvéal de l'œil, dans la peau et dans l'hypophyse. Les substances apparentées au médicament trouvées dans les tissus contenant de la mélanine ont lentement diminué au fil du temps; cependant, des concentrations notables étaient encore présentes 35 jours après la dose dans le tractus uvéal de l'œil et, de façon sporadique, dans certaines régions localisées de la peau.
Élimination
Chez le rat et le singe, l'élimination des substances apparentées au médicament était rapide; la majorité de la radioactivité récupérée avait été excrétée en 48 heures. La proportion moyenne totale de la dose récupérée s'est établie à > 92 % chez le rat et le singe. La quantité de radioactivité restante dans les carcasses à la fin de la période de collecte (72 ou 96 heures) était très faible, indiquant une absence de rétention importante par l'organisme. Les substances liées à la rétapamuline étaient principalement éliminées par sécrétion biliaire, responsable d'environ 70 % de la dose récupérée chez les rats auxquels on avait implanté une canule dans le canal biliaire. Les selles étaient la principale voie d'élimination chez les rats aussi bien mâles que femelles.
L'élimination de la [14C] rétapamuline se faisait principalement par métabolisme. Chez le rat, le composé mère inchangé représentait moins de 1 % de la dose dans l'urine et il n'a pas été détecté dans les selles ni dans la bile. Chez le singe, le composé mère inchangé n'a pas été détecté dans l'urine et il représentait moins de 3 % de la dose dans les selles.
Interaction médicamenteuse
On a déterminé que la rétapamuline est un substrat de la glycoprotéine P humaine surexprimée dans des monocouches confluentes de cellules rénales de type II de chien Madin-Darby. La rétapamuline inhibait le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P dans ces cellules (IC50 de 28,2 ± 8,5 μM). La présentation de drogue porte sur l'administration topique de la rétapamuline. Les concentrations systémiques de rétapamuline observées dans le plasma à la suite d'applications cutanées étaient très faibles. Par conséquent, le risque d'interactions médicament-médicament induites par la glycoprotéine P en ce qui concerne la rétapamuline est considéré comme très faible chez l'humain.
Dans les microsomes hépatiques humains, la rétapamuline est un inhibiteur du CYP3A4 lorsque le midazolam, la nifédipine et l'atrovastatine sont utilisés comme substrats. Les très faibles concentrations plasmatiques de rétapamuline observées à la suite d'applications cutanées chez l'humain font que le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par le cytochrome P450 en raison de l'inhibition du CYP3A4 est considéré comme faible.
3.2.3 Toxicologie
Une évaluation toxicologique exhaustive a été menée pour étayer l'utilisation clinique d'AltargoMC dans le traitement de l'impétigo et des infections secondaires de lésions traumatiques. La plupart des études faisaient appel à la base libre de la rétapamuline, qui est la forme proposée chez l'humain. On a utilisé la voie d'administration orale pour atteindre une exposition systémique plus élevée que celle obtenue par application topique et ainsi évaluer la toxicité potentielle pour les organes cibles. L'espèce non rongeur retenue a été le singe, en raison des similitudes entre le singe et l'humain sur le plan du profil métabolique et de la clairance intrinsèque des préparations microsomales in vitro.
Toxicité à dose unique
Chez le rat, les doses orales uniques de rétapamuline allant jusqu'à 450 mg/kg et les doses intraveineuses uniques en bolus allant jusqu'à 10 mg/kg étaient bien tolérées; des animaux sont morts aux doses intraveineuses de 30 mg/kg. Chez le singe, l'administration d'une dose unique de rétapamuline par voie orale était bien tolérée jusqu'à 150 mg/kg; des vomissements sont survenus à 450 mg/kg.
Toxicité à doses multiples
Chez le rat, l'administration de doses orales multiples de rétapamuline (jusqu'à 450 mg/kg/jour) pendant 14 jours a été associée à une augmentation du poids du foie, à une hypertrophie/vacuolisation hépatocellulaire, à une diminution de la thyroxine (T4) et/ou de la triiodothyronine (T3) sériques totales, à une augmentation de la thyréostimuline (TSH) sérique, à une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes et à des pertes de poils localisées. Des concentrations accrues de TSH ont été observées chez les rats mâles, même à la plus faible dose orale de rétapamuline (50 mg/kg). Les vomissements étaient la principale observation chez le singe (dose orale; ≥ 50 mg/kg; 14 jours).
L'observation clinique de pertes de poils localisées à la suite de l'administration orale de rétapamuline n'a été associée à aucun signe microscopique d'arrêt de la phase anagène, d'apoptose ni de nécrose des cellules épithéliales folliculaires couramment observé dans le cas d'agents antinéoplasiques, ce qui indique que la rétapamuline n'affecte pas la division cellulaire dans l'épithélium de la matrice germinale. Les pertes de poils pourraient être associées à la privation d'hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie) secondaire à l'augmentation du métabolisme et de la clairance de T3 et de T4.
Génotoxicité
Le test d'Ames sur plaques de gélose ne convenait pas pour les études de génotoxicité, car l'effet antibactérien de la rétapamuline en rendait impossible l'analyse à des concentrations suffisamment élevées. La rétapamuline ne présentait aucune activité génotoxique, tant en présence qu'en l'absence d'un système de métabolisme oxydatif mammalien, à des concentrations allant jusqu'à 130 et 80 μg/mL dans le cadre d'un test sur des cellules de lymphome de souris. L'une des impuretés de fabrication présentes avec la rétapamuline s'est avérée non mutagène dans un test de mutation bactérienne, mais l'étude n'a été menée qu'en l'absence d'un système de métabolisme oxydatif mammalien.
Mutagénicité
On a fait appel à des lymphocytes humains mis en culture pour évaluer la capacité de la rétapamuline d'induire des atteintes chromosomiques numériques et structurelles in vitro. La rétapamuline n'a provoqué aucune atteinte chromosomique structurelle à quelque concentration à l'étude que ce soit. Toutefois, des aberrations numériques ont été observées aux concentrations élevées de rétapamuline, ce qui évoque une tendance à augmenter le nombre de cellules polyploïdes. L'examen scientifique de la documentation indique que la polyploïdie in vitro peut être induite par de nombreux types d'accidents et qu'elle ne traduit pas nécessairement un risque d'aneuploïdie.
Dans le test du micronoyau par voie intraveineuse, la rétapamuline n'a causé aucune atteinte chromosomique structurelle ni aucune aberration numérique. Dans des études antérieures, on a conclu que si l'on obtient un résultat négatif au test du micronoyau, il n'est pas nécessaire de vérifier davantage le potentiel d'induction d'aneuploïdie. Compte tenu de la validité du test du micronoyau, on peut conclure que la rétapamuline n'a pas induit de mutagénicité.
Cancérogénicité
Aucune étude de longue durée chez l'animal n'a porté sur le potentiel cancérogène de la rétapamuline.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement ont été menées chez le rat et le lapin. La rétapamuline a entraîné une toxicité pour le développement (diminution du poids corporel fœtal et retard de l'ossification) chez le rat (dose orale; 150 mg/kg/jour) et une toxicité maternelle chez le lapin (dose intraveineuse; ≥ 7,2 mg/kg/jour), mais aucun signe d'effet tératogène. Le taux accru de cas d'ossification incomplète des os crâniens chez le rat peut découler d'une combinaison d'effets, dont l'hyperthyroïdie maternelle, la diminution de la consommation alimentaire maternelle et la diminution du poids corporel fœtal. La rétapamuline n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles. La concentration sans effet nocif observé (CSENO) pour l'appareil reproducteur et le développement était de 50 mg/kg/jour chez le rat et de 7,2 mg/kg/jour chez le lapin. Aucun effet indésirable touchant l'efficacité de la reproduction n'a été observé chez les rats mâles et femelles ni chez les petits des rats mâles aux doses allant jusqu'à 450 mg/kg/jour.
L'application topique quotidienne répétée d'onguent de rétapamuline 0,5 % et 1 % sur la peau intacte de rats nouveau-nés mâles et femelles, pendant 43 jours à compter du jour postnatal 9 dans des conditions semi-occlusives, a été associée à un érythème bénin et/ou à une légère formation de croûtes. L'exposition systémique à la rétapamuline était faible; aux deux doses de rétapamuline, on a atteint des concentrations quantifiables de rétapamuline le jour postnatal 51. Aucun signe de toxicité systémique n'a été observé. La CSENO pour le développement était de 1 %.
Tolérance locale
Chez le lapin, une dose sous-cutanée unique de rétapamuline 1 % p/v a été associée à une irritation allant de légère à modérée (œdème de la peau et/ou nécrose du muscle cutané). La rétapamuline administrée par voie intramusculaire a été associée à une nécrose du muscle squelettique. La rétapamuline n'était pas allergène chez la souris et elle n'a entraîné qu'une légère sensibilisation de la peau chez le cobaye.
Chez le lapin, l'application topique répétée de rétapamuline a été associée à un potentiel irritant proportionnel à la dose au niveau de la peau, peu importe qu'elle soit intacte ou abrasée. Les observations étaient plus marquées sur la peau abrasée. L'application topique de l'onguent de rétapamuline 0,5 % sur de la peau intacte et abrasée pendant 14 jours a entraîné de l'érythème et un œdème; cependant, aucune modification cutanée microscopique n'a été notée. À la suite de l'application répétée d'onguent de rétapamuline 2 % et 5 % pendant 14 jours, la plupart des sites présentaient des signes microscopiques d'acanthose, d'hyperkératose, d'inflammation, d'ulcération et de fibrose cutanée.
3.2.4 Conclusion
L'innocuité pharmacologique, la pharmacocinétique et les effets toxicologiques de la rétapamuline ont été bien caractérisés par des études chez l'animal. Les études non cliniques ont adéquatement démontré l'innocuité de l'administration topique de la rétapamuline sur une courte période chez l'humain.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
AltargoMC (1 %, rétapamuline) est un onguent antibactérien destiné à une application cutanée seulement. L'activité bactériostatique de la rétapamuline s'exerce surtout contre Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes. Des études pharmacodynamiques ont évalué le risque d'irritation cutanée ainsi que d'allongement de l'intervalle QTc lié à la rétapamuline.
Irritations cutanées
On a évalué le potentiel irritant de la rétapamuline à 0,5 %, 1 % et 2 %. Les échantillons de peau prélevés auprès de la population de patients dans les études cliniques ne sont jamais parfaitement intacts. Par conséquent, l'étude a porté sur des échantillons de peau abrasée (bandes adhésives) sous des pansements parfaitement occlusifs considérés comme de bons modèles d'étude pour vérifier le potentiel d'irritation cutanée, d'eczéma de contact allergique et de sensibilité excessive à l'irritation chimique.
Sur de la peau intacte, les concentrations de rétapamuline 0,5 %, 1 % et 2 % n'étaient pas des irritants primaires ni cumulatifs. Sur de la peau abrasée, les concentrations de rétapamuline 0,5 % et 1 % n'étaient pas des irritants primaires ni cumulatifs. L'irritant témoin positif, en l'occurrence le dodécylsulfate de sodium (SDS) 0,1 %, était considérablement plus irritant que tous les autres produits à l'étude (véhicule témoin, onguent de rétapamuline 1 %, gentamicine 0,1 % et Neosporin) sur de la peau abrasée dans des conditions entièrement occlusives. Le score moyen de la rétapamuline 2 % était semblable à celui du SDS 0,1 %, qui servait d'irritant témoin positif sur de la peau abrasée dans des conditions semi-occlusives. L'onguent de rétapamuline 1 % a obtenu un score d'irritation semblable à celui des produits commercialisés (onguent de gentamicine 0,1 % et Neosporin) à la suite d'applications répétées sur de la peau abrasée.
Dans l'étude portant sur le risque d'induction par la rétapamuline d'une sensibilisation cutanée à la suite d'applications répétées sur de la peau intacte de sujets adultes bien portants, seul 1 des 206 sujets a présenté une sensibilisation à la rétapamuline 1 % et 2 % et une sensibilisation possible à la rétapamuline 0,5 %.
Intervalle QTc
La présentation de drogue nouvelle porte sur une application topique qui n'entraîne qu'une faible absorption systémique. Par conséquent, une étude exhaustive sur l'allongement de l'intervalle QT/QTc comportant des témoins positifs n'est pas nécessaire. Dans les études pharmacologiques chez l'animal (chien et singe), aucune anomalie à l'électrocardiogramme (ECG) et aucun allongement de l'intervalle QTc n'ont été observés à quelque dose à l'étude que ce soit. On a soumis deux études cliniques de phase I dans lesquelles on avait mené une analyse a posteriori d'ECG à 12 dérivations saisis manuellement portant sur 103 sujets adultes bien portants qui avaient reçu jusqu'à sept applications répétées de rétapamuline à des doses allant jusqu'à la dose clinique maximale proposée et la dépassant. L'analyse statistique montre que l'application topique de rétapamuline n'entraîne pas d'allongement de l'intervalle QT/QTc.
Étant donné les contraintes statistiques, on a proposé des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comme solution de rechange pour évaluer les effets potentiels de la rétapamuline sur l'intervalle QT. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données ECG n'ont fait ressortir aucune corrélation entre la valeur absolue des intervalles QTcF, QTcB et QT ou la variation maximale par rapport au départ et les concentrations plasmatiques de rétapamuline (Cmax).
3.3.2 Microbiologie
Pour étayer l'efficacité de la rétapamuline, on a évalué la dose et la durée d'action du médicament dans le cadre d'études sur des modèles animaux. Le modèle de plaie suturée chez la souris a démontré de façon statistiquement significative l'efficacité de l'onguent de rétapamuline 1 % administré pendant ≥ 4 jours contre les souches sensibles et résistantes de Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline) et de Streptococcus pyogenes comparativement aux placebos et au non-traitement.
Le profil in vitro des isolats a été établi par de multiples études. La rétapamuline a présenté une CMI50 (concentration minimale inhibitrice à 50 %), une CMI90 (concentration minimale inhibitrice à 90 %) et un intervalle de CMI de ≤ 0,12, ≤ 0,25 et 0,004-64 μg/mL, respectivement, contre 5 537 isolats de Staphylococcus aureus. Un seul isolat de Staphylococcus aureus a été associé à une CMI ≥ 2 μg/mL de rétapamuline (64 μg/mL). En ce qui concerne un ensemble de 3 538 isolats testés dans plusieurs études, la rétapamuline a inhibé tous les isolats de Streptococcus pyogenes à ≤ 0,25 μg/mL. La rétapamuline a manifesté une bonne activité in vitro contre les staphylocoques à coagulase négative, Streptococcus agalactiae et Streptococcus viridans, ses CMI90 se situant à ≤ 0,25 μg/mL, ≤ 0,06 μg/mL et ≤ 0,5 μg/mL, respectivement. La rétapamuline a présenté une faible activité in vitro contre les isolats d'entérocoques testés; sa CMI90 était de 128 μg/mL contre Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium. La rétapamuline a aussi présenté une faible activité in vitro contre le genre Bacillus (CMI90 ≤ 128 μg/mL), mais elle était active in vitro contre le genre Propionibacterium (CMI90 ≤ 1 μg/mL). Les entérobactériacées et Pseudomonas aeruginosa résistent de façon inhérente à la rétapamuline.
3.3.3 Pharmacocinétique
Absorption
Des études pharmacocinétiques ont été effectuées sur des modèles de peau intacte et de peau abrasée chez des sujets bien portants. Comme les infections non compliquées de la peau et des tissus mous représentaient la peau « non intacte », les tests sur de la peau abrasée ont été jugés convenables. Selon les résultats de l'étude, l'exposition systémique est plus élevée si les applications sont faites sur de la peau abrasée que sur de la peau intacte. L'exposition systémique la plus élevée dans les cohortes de peau abrasée était une Cmax de 22 ng/mL et une ASC de 238 ng.h/mL. Ces valeurs sont considérablement inférieures à celles de l'état d'équilibre (Cmax de 124 ng/mL et ASC de 739 ng.h/mL) à la dose orale sans effet nocif observé chez le singe (50 mg/kg/jour).
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible sur les patients adultes atteints d'impétigo. Cependant, les données pharmacocinétiques recueillies auprès de patients atteints d'infections secondaires de lésions traumatiques devraient représenter le pire scénario possible d'exposition systématique à la rétapamuline. Dans les cas d'infection secondaire de lésions traumatiques, l'épiderme entier est atteint, de sorte qu'il n'existe plus de barrière épidermique pour empêcher la pénétration du médicament dans l'organisme, tandis que dans les cas d'impétigo, certaines couches épidermiques peuvent encore être présentes, quoique leur fonctionnement puisse être perturbé par l'inflammation. Par conséquent, l'exposition systémique à la rétapamuline pourrait être plus élevée chez les cas d'infection secondaire de lésions traumatiques que chez les cas d'impétigo.
Dans les études de phase III, un seul échantillon pharmacocinétique a été prélevé au sein de la population pédiatrique (2 à 17 ans). Le faible nombre d'échantillons présentant des concentrations mesurables de rétapamuline (9 des 136 échantillons de plasma seulement), qui allaient de 0,54 à 18,47 ng/mL, indique une faible absorption systémique à la suite de l'application topique. Les expositions systémiques minimes chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées chez les adultes. Par conséquent, l'exposition systémique à la rétapamuline ne pose aucun problème d'innocuité pour les patients pédiatriques.
Distribution
La distribution tissulaire de la rétapamuline n'a pas été étudiée chez l'humain. Les études précliniques indiquent que les substances apparentées au médicament étaient rapidement et largement diffusées dans les tissus périphériques. Le passage de la rétapamuline à travers la barrière hémato-encéphalique était limité. Les substances apparentées au médicament associées aux tissus contenant de la mélanine ont lentement diminué au fil du temps. Le médicament s'est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion d'environ 94 %.
Métabolisme
La rétapamuline était fortement métabolisée dans les études d'incubation d'hépatocytes humains. Les principales voies métaboliques étaient la mono-oxygénation et la di-oxygénation du médicament mère. Le métabolisme oxydatif dans les microsomes hépatiques humains était principalement médié par CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par CYP2C8 et CYP2D6. Une étude in vitro a porté sur le métabolisme de la rétapamuline dans la peau. La principal composé apparenté au médicament était le médicament mère. Seules de très faibles quantités de trois métabolites mono-oxygénés ont été produites dans la peau. Le métabolisme de la rétapamuline chez l'humain a été étudié à l'aide de méthodes qualitatives. Deux métabolites mono-oxygénés mineurs ont été détectés dans le plasma de sujets adultes bien portants lorsque la rétapamuline avait été appliquée sur de la peau abrasée, mais non lorsqu'elle avait été appliquée sur de la peau intacte. Les profils métaboliques urinaires des sujets étaient semblables, peu importe que l'application topique ait été faite sur de la peau intacte ou sur de la peau abrasée. Le médicament mère, deux métabolites N-déméthylés, de nombreux produits mono-oxygénés ainsi que d'autres produits d'oxydation étaient présents dans les échantillons d'urine.
Interaction médicamenteuse
Le métabolisme oxydatif de la rétapamuline était principalement médié par CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par CYP2C8 et CYP2D6. De plus, la rétapamuline est un substrat de la glycoprotéine P humaine. Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a vérifié l'effet de l'administration orale concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A4 et de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la rétapamuline après l'application topique de rétapamuline 1 %. On a observé une augmentation d'environ 80 % de l'ASC(0-24) et de la Cmax plasmatiques de la rétapamuline dans les cas où le kétoconazole avait été administré par voie orale en concomitance avec l'application topique de rétapamuline 1 %. On s'attend à ce que les autres inhibiteurs de CYP3A4 et de la glycoprotéine P interagissent de façon semblable avec la rétapamuline. Il n'a pas été possible de mesurer l'exposition systémique à la rétapamuline chez la plupart des patients atteints d'infections secondaires de lésions traumatiques et d'autres infections cutanées bactériennes non compliquées (l'exposition étant en deçà de la limite inférieure de qualification de 0,5 ng/mL), et la plus forte exposition systémique observée a été de 18,5 ng/mL. Comme l'exposition systémique est faible, aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les cas où le médicament est co-administré avec des inhibiteurs de CYP3A4 tels que le kétoconazole.
Dans les microsomes hépatiques humains, la rétapamuline était un puissant inhibiteur de CYP3A4 lorsque le midazolam, la nifédipine et l'atrovastatine étaient utilisés comme substrats. Dans des conditions in vitro, on a déterminé que la rétapamuline est un substrat de la glycoprotéine P qui inhibe le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P (IC50 de 28,2 μM ou 14 601,3 ng/mL). L'exposition systémique individuelle maximale chez l'humain à la suite de l'application topique de rétapamuline 1 % est environ 10 fois plus faible que la valeur Ki (constante de dissociation d'un inhibiteur) minimale pour l'inhibition de CYP3A4 par la rétapamuline et 660 fois plus faible que la valeur IC50 pour l'inhibition de la glycoprotéine P par la rétapamuline. Par conséquent, l'application topique de rétapamuline 1 % est peu susceptible de causer une inhibition de CYP3A4 cliniquement significative chez les patients. Comme la rétapamuline 1 % administrée par voie topique ne devrait pas affecter le métabolisme des autres substrats de CYP ni l'élimination des autres substrats de la glycoprotéine P, on n'a mené aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre la rétapamuline et d'autres médicaments administrés en concomitance qui présentent une biodisponibilité systémique.
Élimination
L'élimination de la rétapamuline chez l'humain n'a pas été étudiée en raison de la très faible exposition systémique qui suit l'administration par voie topique. Dans les études précliniques, la rétapamuline était rapidement éliminée par métabolisme et par excrétion biliaire des substances apparentées au médicament.
Populations spéciales
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée auprès de sujets atteints d'insuffisance hépatique. Comme l'exposition systémique de la rétapamuline était généralement non mesurable chez les patients, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les personnes atteintes d'insuffisance hépatique. Aucune étude pharmacocinétique n'a non plus été menée auprès de sujets atteints d'insuffisance rénale. Comme l'élimination rénale est mineure, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire pour les personnes souffrant d'insuffisance rénale.
3.3.4 Efficacité clinique
Quatre études pivots de phase III ont été soumises pour étayer l'utilisation de l'onguent de rétapamuline 1 % (AltargoMC) dans le traitement de l'impétigo et des infections secondaires de lésions traumatiques. Deux études visaient l'impétigo primaire : la première était une étude comparative effectuée avec un onguent topique de fusidate sodique (étude TOC100224, n = 514) et la seconde, une étude contrôlée avec placebo (étude TOC103469, n = 210). Les deux autres études concernaient les infections secondaires de lésions traumatiques. Semblables sur le plan de la méthodologie, elles comparaient AltargoMC à la céphalexine administrée par voie orale (étude 030A, n = 988, et étude 030B, n = 916). On a aussi recueilli des échantillons uniques de plasma destinés à des analyses pharmacocinétiques dans le cadre des études sur les infections secondaires de lésions traumatiques auprès des 500 premiers sujets adultes inscrits et de tous les sujets pédiatriques recrutés afin d'évaluer l'exposition à AltargoMC durant le traitement topique dans les conditions d'utilisation clinique proposées. Les cohortes étudiées étaient constituées de sujets atteints d'infections cutanées non compliquées et d'infections des tissus mous qui se prêtaient à un traitement topique et qui étaient hautement susceptibles d'avoir été causées par un staphylocoque ou un streptocoque. Les cohortes comportaient des sujets aussi bien adultes que pédiatriques (≥ 9 mois). Les patients ont reçu l'onguent AltargoMC par voie topique deux fois par jour pendant cinq jours.
Impétigo
Dans l'étude TOC103469, le paramètre d'efficacité primaire a été atteint, et l'onguent de rétapamuline s'est avéré supérieur (85,6 %) à l'onguent placebo (52,1 %) dans le traitement de l'impétigo primaire, d'après la réponse clinique à la fin du traitement de la population clinique en intention de traiter. L'onguent de rétapamuline était efficace contre les principaux pathogènes associés à l'impétigo primaire, en l'occurrence Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) (taux de réussite de 88,4 % vs 52,9 %) et Streptococcus pyogenes (taux de réussite de 88,2 % vs 37,5 %). Les taux de réussite microbiologique par pathogène dans les populations bactériologiques en intention de traiter étaient semblables aux taux de réussite clinique correspondants à la fin du traitement. En général, il existait une bonne corrélation entre les réponses cliniques et microbiologiques, tant à la fin du traitement qu'au suivi. Les sujets du groupe placebo ont été plus nombreux à abandonner le traitement en raison de son manque d'efficacité et de l'évolution de la maladie.
Dans l'étude TOC100224, le paramètre d'efficacité primaire a été atteint, et l'onguent de rétapamuline s'est avéré non inférieur (99,1 %) à l'onguent de fusidate sodique appliqué trois fois par jour pendant sept jours (94,0 %), d'après la réponse clinique à la fin du traitement de la population clinique traitée selon le protocole. L'onguent de rétapamuline était efficace contre les principaux pathogènes associés à l'impétigo primaire, en l'occurrence Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) (taux de réussite de 99,0 % vs 92,6 %) et Streptococcus pyogenes (taux de réussite de 97,8 % vs 88,9 %). Les taux de réussite microbiologique par pathogène dans la population bactériologique traitée selon le protocole étaient semblables aux taux de réussite clinique correspondants à la fin du traitement. Staphylococcus aureus a été le pathogène le plus souvent isolé dans les études sur l'impétigo primaire, représentant de 63,8 % à 77,3 % des isolats.
Infections secondaires de lésions traumatiques
Dans l'étude SB275833/030A, le paramètre d'efficacité primaire a été atteint, et l'onguent de rétapamuline s'est avéré non inférieur (88,7 %) à la céphalexine administrée par voie orale (91,9 %), d'après la réponse clinique au moment du suivi de la population traitée selon le protocole. L'onguent de rétapamuline était efficace contre les principaux pathogènes associés aux infections secondaires de lésions traumatiques, en l'occurrence Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) (taux de réussite de 91,1 % vs 91,0 %) et Streptococcus pyogenes (taux de réussite de 89,7 % vs 88,9 %).
Dans l'étude SB275833/030B, le paramètre d'efficacité primaire a été atteint, et l'onguent de rétapamuline s'est avéré non inférieur (90,4 %) à la céphalexine administrée par voie orale (92,0 %), d'après la réponse clinique au moment du suivi de la population traitée selon le protocole. L'onguent de rétapamuline était efficace contre les principaux pathogènes associés aux infections secondaires de lésions traumatiques, en l'occurrence Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) (taux de réussite de 93,4 % vs 91,2 %) et Streptococcus pyogenes (taux de réussite de 96,6 % vs 100,0 %).
Dans les études combinées SB275833/030A et SB275833/030B, l'onguent de rétapamuline était efficace contre un important pathogène associé aux infections secondaires de lésions traumatiques, Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) (taux de réussite de 92,2 % vs 91,1 %), mais non contre Streptococcus pyogenes (taux de réussite de 92,6 % vs 94,1 %). Les pathogènes ont généralement été isolés à des fréquences semblables dans l'ensemble des groupes de traitement à l'étude. Staphylococcus aureus a été le pathogène le plus souvent isolé, représentant de 57,0 à 61,5 % des isolats.
Conclusion concernant l'efficacité générale
Les données présentées dans les études pivots (TOC1003469, TOC100224, SB275833/030A et SB275833/030B) étaient adéquates pour étayer les revendications du promoteur concernant l'efficacité de l'onguent AltargoMC (rétapamuline) 1 % dans le traitement d'infections cutanées bactériennes non compliquées et d'infections des tissus mous chez les adultes et les patients pédiatriques (≥ 9 mois), à savoir l'impétigo primaire et les infections secondaires de lésions traumatiques (coupures mineures, éraflures et plaies suturées) causées par les pathogènes Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) et Streptococcus pyogenes. Les données sont très limitées dans la cohorte âgée de 9 mois à 2 ans (2 sujets recrutés) en ce qui concerne l'indication proposée contre les infections secondaires de lésions traumatiques. Les données sur l'efficacité se limitaient aux cas d'impétigo primaire comptant < 10 lésions ou touchant ≤ 100 cm2 de la surface corporelle totale, ou < 2 % de la surface corporelle chez les patients pédiatriques, et aux cas d'infection secondaire de lésions traumatiques d'une longueur de < 10 cm ou touchant ≤ 100 cm2 de la surface corporelle totale. AltargoMC n'est pas recommandé pour le traitement des infections cutanées bactériennes non compliquées et des infections des tissus mous causées par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline ni des infections secondaires de lésions traumatiques accompagnées d'abcès.
3.3.5 Innocuité clinique
On a combiné les données sur l'innocuité tirées des études de phase III, ce qui a donné un ensemble de 3 177 sujets (adultes et patients pédiatriques). De ces sujets, 2 115 ont été exposés à AltargoMC, 819 ont été exposés à un produit de comparaison actif administré par voie orale (céphalexine), 172 ont été exposés à un produit de comparaison actif administré par voie topique (onguent de fusidate sodique 2 %) et 71 ont été exposés à un onguent placebo.
Les données sur l'innocuité n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité majeur lié à l'utilisation topique de l'onguent d'AltargoMC 1 % dans le groupe traité deux fois par jour pendant cinq jours pour une infection cutanée bactérienne non compliquée ou pour une infection des tissus mous (impétigo primaire et infections secondaires de lésions traumatiques chez les adultes et les patients pédiatriques).
La fréquence des effets indésirables liés au médicament était faible avec AltargoMC (5 %), et aucun événement lié au médicament n'était considéré comme grave. Le principal effet indésirable lié au médicament était l'irritation du site d'application (≥ 1 %). L'incidence des abandons dus à des effets indésirables liés au médicament était faible (0,2 %); les principales causes des abandons étaient l'irritation du site d'application, des douleurs, des démangeaisons et l'eczéma de contact. Comme on n'a pas évalué l'utilisation d'AltargoMC sur les membranes muqueuses ni dans les yeux, il faut prendre des mesures pour prévenir l'ingestion de l'onguent de même que son application dans les yeux et sur les surfaces muqueuses. AltargoMC contient un agent de conservation (hydroxytoluène butylé) qui peut causer une réaction cutanée localisée et l'irritation des yeux et des membranes muqueuses. Compte tenu de la faible absorption systémique et de la clairance rénale élevée du médicament, on ne s'attend à aucun effet systémique indésirable ni à aucune interaction médicamenteuse s'il est utilisé dans les conditions recommandées.
Les données sont très limitées (innocuité et efficacité) dans la cohorte âgée de 9 mois à 2 ans en ce qui concerne l'indication proposée contre les infections secondaires de lésions traumatiques; cependant, il existe des données sur l'innocuité dans cette cohorte pour les autres indications proposées assorties du même schéma thérapeutique ainsi qu'une justification scientifique et des études non cliniques indiquant des profils d'effets indésirables semblables chez les adultes et les patients pédiatriques.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
L'onguent AltargoMC (rétapamuline) 1 % est un agent antibactérien qui appartient à une nouvelle classe de molécules et qui présente un mécanisme d'action particulier. Son efficacité clinique et son efficacité microbiologique sont étayées sur des données probantes, et son profil d'effets indésirables est semblable chez les adultes et les patients pédiatriques (≥ 9 mois). Il est indiqué pour le traitement topique de l'impétigo primaire et des infections secondaires de lésions traumatiques (de taille limitée) causées par les organismes sensibles Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline) et Streptococcus pyogenes. Les données pharmacocinétiques ont fait ressortir une faible absorption systémique et une clairance rapide. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en fonction de l'âge ni des médicaments pris en concomitance. AltargoMC ne présente aucune résistance croisée spécifique à d'autres classes d'antibiotiques. Le traitement topique peut permettre aux sujets de réduire leur utilisation d'agents systémiques oraux et, du même coup, de prévenir les effets systémiques secondaires et les problèmes de résistance microbienne connexes. L'efficacité d'AltargoMC n'est pas liée au type de pansement employé ni affectée par celui-ci.
La fréquence des effets indésirables était faible avec AltargoMC. Les réactions au site d'application liées au médicament n'étaient pas graves et elles ont été résolues par l'enlèvement de l'onguent ou l'abandon du traitement. AltargoMC ne devrait pas être ingéré ni appliqué dans les yeux ou sur les surfaces muqueuses. AltargoMC contient un agent de conservation (hydroxytoluène butylé) qui peut causer une réaction cutanée localisée et l'irritation des yeux et des membranes muqueuses.
AltargoMC est considéré comme efficace et bien toléré. Le profil avantages-risques d'AltargoMC est jugé favorable.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AltargoMC est favorable au traitement topique, chez les adultes et les patients pédiatriques âgés d'au moins 9 mois, des infections cutanées bactériennes non compliquées et des infections des tissus mous par Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline uniquement) ou par Streptococcus pyogenes suivantes : impétigo primaire et infection secondaire de lésions traumatiques (coupures mineures, éraflures et plaies suturées de taille limitée). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: AltargoMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2007-02-09 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2007-04-05 |
| Réponse déposée | 2007-05-09 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-05-28 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2008-03-17 |
| Évaluation clinique terminée | 2008-03-17 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2008-03-18 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2008-03-19 |