Sommaire des motifs de décision portant sur Alvesco ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
AlvescoMD
Ciclésonide, 50 µg, 100 µg ou 200 µg/pulvérisation(à la sortie de la valve), Administré par aérosol-doseur, Inhalation buccale
ALTANA Pharma Inc.
No de contrôle de la présentation : 101419
Émis le : 2008-01-30
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 50 µg/pulvérisation 02285592
- 100 µg/pulvérisation 02285606
- 200 µg/pulvérisation 02285614
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
nº de contrôle de la présentation 101419
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 11 septembre 2006, Santé Canada a émis à l'intention d'ALTANA Pharma Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique AlvescoMD.
AlvescoMD contient comme ingrédient médicinal du ciclésonide, qui est un corticostéroïde pour inhalation orale.
AlvescoMD est indiqué pour le traitement prophylactique de l'asthme bronchique répondant aux stéroïdes chez les patients de 18 ans et plus. Le ciclésonide présente une faible affinité de liaison avec le récepteur des glucocorticoïdes et est inactif sur le plan pharmacologique. Une fois inhalé, le ciclésonide est transformé par les estérases en un métabolite actif et devient un puissant glucocorticoïde. Comme le ciclésonide cible le poumon au moment de l'inhalation, sa conversion en métabolite actif et sa liaison subséquente aux récepteurs des glucocorticoïdes surviennent surtout dans le poumon, entraînant une activité anti-inflammatoire locale.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données sur la qualité et les données précliniques et cliniques soumises. Environ 4 600 patients ont été traités par AlvescoMD dans 21 études brèves d'une durée maximale de 12 semaines. Environ 1 700 patients ont reçu AlvescoMD dans cinq études portant sur une longue période, soit jusqu'à un an. Du point de vue clinique, AlvescoMD était bien toléré et efficace pour traiter l'asthme de gravité variée.
AlvescoMD [50 µg, 100 µg ou 200 µg de ciclésonide par actionnement (à la sortie de la valve)] se présente sous forme de solution administrée par aérosol-doseur. La dose recommandée se situe entre 100 µg et 800 µg par jour. La dose de départ recommandée pour la plupart des patients est de 400 µg une fois par jour. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
AlvescoMD est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l'un de ses ingrédients, ainsi que chez les patients souffrant d'une infection tuberculeuse, bactérienne ou fongique des voies respiratoires. Le produit ne doit pas être utilisé dans le cadre du traitement de fond de l'état de mal asthmatique ou d'autres épisodes aigus d'asthme, ni chez les patients atteints d'une bronchiectasie modérée à sévère. AlvescoMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Des détails concernant les indications d'AlvescoMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AlvescoMD est favorable au traitement prophylactique de l'asthme bronchique répondant aux stéroïdes chez les patients de 18 ans et plus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
En juin 2002, une présentation de drogue nouvelle a été soumise à Santé Canada pour le ciclésonide (nº de contrôle 078122). L'examen des données cliniques et non cliniques et de la qualité s'est terminé en juin 2003, et des modifications finales ont été apportées à la monographie de produit. À cette étape, deux problèmes d'innocuité, le risque de toxicité testiculaire et de formation de cataracte, ont été portés à l'attention de Santé Canada, qui a émis un avis de non-conformité (ANC). La présentation de drogue nouvelle a été soumise de nouveau sous le nº de contrôle 101419, afin de donner suite à ces préoccupations liées à l'innocuité. Le calendrier de ces événements figure à la section 4 Étapes importantes de la présentation. Les aspects toxicité testiculaire et innocuité oculaire sont abordés, respectivement, aux sections 3.2.3 Toxicologie et 3.3.4 Innocuité clinique.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse constitue un dérivé synthétique. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est jugé dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
On a fourni les données d'études de caractérisation détaillées pour confirmer la structure du ciclésonide. Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux normes établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés à partir de l'analyse de lots et sont par conséquent jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et les rapports de validation ont été jugés satisfaisants pour toutes les techniques d'analyse utilisées pour la réalisation des essais de libération et de stabilité du ciclésonide. Les spécifications médicamenteuses sont jugées adéquates pour contrôler la qualité de la substance médicamenteuse.
Les données obtenues à partir d'analyse de lots ont été examinées et jugées acceptables conformément aux spécifications de la substance médicamenteuse.
Les constituants d'emballage proposés ont été jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour le ciclésonide étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
AlvescoMD se présente sous la forme d'une solution en aérosol de ciclésonide administrée par aérosol-doseur, contenant un gaz propulseur, le HFA-134a, et de l'éthanol. AlvescoMD est offert en trois concentrations : 50 µg, 100 µg et 200 µg par pulvérisation (à la sortie de la valve).
L'inhalateur est composé d'un flacon d'aluminium fermé par une valve doseuse, d'un poussoir de commande et d'un capuchon. Un flacon contient 60 ou 120 pulvérisations. Exception faite de la taille du flacon, le flacon et le dispositif de fermeture des deux tailles de conditionnements sont identiques. Au cours des essais cliniques, on a utilisé le même système de conditionnement et de valve doseuse que celui proposé pour les produits commercialisés.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada. Le HFA-134a a fait l'objet d'études toxicologiques et pharmacologiques approfondies et a été approuvé pour utilisation dans un aérosol-doseur. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du ciclésonide avec les excipients utilisés.
Élaboration du produit pharmaceutique
Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation du produit sont jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est préparé, versé dans les flacons, pressurisé, entreposé et analysé. La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. La norme relative au produit est dite « reconnue » et les spécifications sont conformes aux normes établies par Santé Canada et aux exigences de l'ICH.
Contrôle du produit pharmaceutique
AlvescoMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, le dosage, l'apparence, l'uniformité du contenu, l'uniformité de la dose administrée, la dose de particules fines et la présence de particules étrangères et de produits de dégradation. Les procédés analytiques, et les rapports de validation connexes, qui ont servi à l'analyse d'AlvescoMD demi-fini et fini sont adéquats et conformes aux lignes directrices de l'ICH.
Les données obtenues à partir d'analyse de lots ont été examinées et jugées acceptables conformément aux spécifications du produit pharmaceutique. Les essais relatifs au nombre de pulvérisations ainsi que ceux portant sur l'uniformité de la dose administrée et sur la dose de particules fines garantissent que les flacons remplis fourniront le nombre de pulvérisations indiqué sur l'étiquette.
Stabilité
D'après les données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la durée de conservation prévue de 24 mois pour le produit pharmaceutique est jugée acceptable lorsque celui-ci est conservé entre 15 et 30 °C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités exercées et les produits fabriqués sur place. Toutes les installations de fabrication prévues sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
S.O.
3.1.5 Conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication). L'information sur la chimie et la fabrication présentée pour AlvescoMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur le développement et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le ciclésonide est un glucocorticoïde non halogéné qui est considéré comme un promédicament étant donné que le groupe ester attaché au carbone 21 doit être hydrolysé par les estérases pour former le métabolite actif (M1). Dans les études de pharmacodynamique in vitro, M1 présentait une affinité de liaison aux récepteurs humains des glucocorticoïdes 100 fois plus élevée que celle du ciclésonide, et une affinité de liaison entre le budésonide et le propionate de fluticasone. Dans une série de tests in vitro visant à déterminer l'activité anti-inflammatoire, M1 était à peu près aussi puissant que le budésonide mais moins puissant que le fluticasone.
Deux études ont été réalisées chez des rats sensibilisés à l'ovalbumine afin de déterminer l'activité in vivo du ciclésonide aérosolisé. La dose maximale proposée pour les humains se situe dans la gamme de doses efficace chez les rats de 1,0 à 6,19 μg/kg.
- L'administration intrapulmonaire d'une dose de 1,0 μg/kg/jour pendant 3 jours a permis de supprimer la réaction immédiate et la réaction tardive des voies respiratoires induite par l'ovalbumine, alors qu'une dose de 6,19 μg/kg a entraîné une suppression complète.
- Une dose de 6,0 μg/kg administrée par inhalation trois jours consécutifs a inhibé de manière significative l'hyperréactivité des voies respiratoires à la méthacholine induite par l'allergène 24 heures après la provocation à l'ovalbumine.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
D'après les données relatives à l'absorption de la radioactivité liée au médicament (en fonction de la concentration sérique), après l'administration par voie intraveineuse (IV) et orale de ciclésonide marqué au 14C, on a estimé qu'entre 24 et 33 % de la dose administrée par voie orale était absorbée chez la souris, 28 % chez le rat et 66 % chez le chien. Après l'administration orale, on a détecté de très faibles concentrations sériques du ciclésonide et de ses métabolites M1, aussi la biodisponibilité a-t-elle été estimée à 1 % chez la souris, à 0,3 % chez le rat et entre 8 et 10 % chez le chien.
Distribution
Chez le rat, la distribution tissulaire à la suite de l'administration par voie intraveineuse a mis en évidence de fortes concentrations dans les poumons, le coeur, la thyroïde, les glandes surrénales, le foie et les reins immédiatement après l'injection. Après l'administration endotrachéale, les plus fortes concentrations ont été mesurées dans la trachée et les poumons, 5 minutes après l'administration, ainsi que dans l'estomac, ce qui donne à penser qu'une partie de la dose a été avalée. Après l'administration orale, les plus fortes concentrations de radioactivité ont été décelées dans le tractus gastro-intestinal, le foie, les reins et la thyroïde.
Chez le rat, le chien et l'humain, la liaison aux protéines sériques se situait entre 98,9 % et 99,8 %.
Les études sur le passage transplacentaire chez des rates et des lapines gravides ont fait ressortir une pénétration limitée du placenta par le ciclésonide.
Métabolisme
Le métabolisme in vitro du ciclésonide a été étudié au moyen d'homogénats tissulaires (poumon, rein, foie) chez le rat et le chien. Le ciclésonide a été fortement métabolisé in vitro, hydrolysé par les estérases en un métabolite actif important (M1). De nombreux autres métabolites ont été détectés; six ont été identifiés comme étant des produits d'oxydation et de réduction de M1.
Chez le rat, on a observé la formation d'acides gras conjugués du M1 (famille des conjugués M4) dans les coupes des tissus pulmonaires, et ces conjugués représentaient environ 23 % de la formation totale de métabolites dans les coupes des tissus pulmonaires chez le rat. Après l'inhalation, le ciclésonide, M1 et M4 étaient les principaux métabolites présents dans les poumons chez le rat. Le ciclésonide et le métabolite M1 étaient présents dans les poumons chez le rat 1 heure après l'administration, tandis que M4 était le principal métabolite présent 8 heures après l'administration. Les acides gras conjugués de la famille des M4 ainsi que le ciclésonide et M1 ont aussi été détectés dans les poumons des rats après 4 semaines d'exposition au ciclésonide à raison de 151 à 175 μg/kg/jour, ce qui indique que la conjugaison des acides gras (palmitate) avec le métabolite M1 peut être une voie métabolique dans le poumon du rat. Aucune étude semblable n'a été menée chez le chien.
Élimination
Après l'administration de doses uniques de ciclésonide radiomarqué au 14C chez des rats et des chiens mâles, la substance radioactive a été excrétée principalement dans les fèces (entre 80 et 87 % de la dose administrée).
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Des études de toxicité aiguë à dose unique (administration intrapéritonéale et orale) ont été menées chez la souris et chez le rat. Les résultats ont fait ressortir une toxicité aiguë à des doses très élevées comparativement aux doses inhalées proposées chez l'humain. Les effets observés étaient ceux liés aux corticostéroïdes à fortes doses.
Toxicité à long terme
Les études de toxicité à long terme du ciclésonide ont mis en évidence les effets caractéristiques des glucocorticostéroïdes administrés à fortes doses, notamment une diminution de la prise de poids corporel, une déplétion du tissu lymphoïde, une atrophie des glandes surrénales et, chez le rat, une activation des paramètres érythrocytaires.
Une étude menée chez les beagles a suscité des inquiétudes concernant une toxicité testiculaire potentielle et a entraîné la délivrance d'un avis de non-conformité (ANC). Pour donner suite à l'avis de non-conformité, le promoteur a donc été tenu d'examiner plus à fond la question dans le cadre d'une étude de 3 mois par inhalation chez le chien. Cette étude a été examinée par un spécialiste interne en toxicologie. Il est arrivé à la conclusion que l'étude était adaptée à l'évaluation de la toxicité pour l'appareil reproducteur mâle. Il a en outre estimé que les résultats de l'étude montraient qu'il n'y avait aucune toxicité testiculaire attribuable au traitement par le ciclésonide utilisé. Les inquiétudes relatives à la toxicité testiculaire ont été encore atténuées par l'absence de preuves d'une toxicité testiculaire liée au traitement dans les études de longue durée (sur toute la vie) avec le même produit chez les rongeurs. Toutefois, cette étude n'a pas été considérée comme une preuve définitive de l'innocuité testiculaire, étant donné que la préparation de ciclésonide utilisée dans l'étude contenait de plus fortes concentrations de l'épimère S du ciclésonide (20 %) que la préparation proposée en vue de la commercialisation (1 à 3 % d'épimère S). La présentation soumise une nouvelle fois comprenait une étude ayant un plan similaire et faisant appel à la préparation proposée en vue de la commercialisation. Toutes les inquiétudes relatives à la toxicité testiculaire ont été levées, puisque l'étude a montré qu'aucune toxicité testiculaire attribuable au traitement n'était associée à la préparation destinée à la commercialisation.
Cancérogénicité
Les résultats de deux études sur la cancérogénicité n'ont fait ressortir aucun signe de potentiel cancérogène.
Mutagénicité
Quatre tests du micronoyau ont été effectués de façon indépendante, in vivo , chez la souris; ces tests portaient sur un éventail de doses de glucocorticoïdes, dont le ciclésonide, administrés par voie orale. Les doses-seuils ont été établies pour tous les glucocorticoïdes testés à une dose entraînant la formation de micronoyaux in vivo. Cette formation de micronoyaux se retrouve dans la littérature. Une réponse positive à des doses élevées de glucocorticoïdes dans les tests du micronoyau in vivo n'indique pas un potentiel génotoxique.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Chez le rat, aucun effet sur la fertilité, le développement embryofoetal ou les résultats des études prénatales et postnatales n'a été observé. Cette absence d'effets s'explique probablement par la faible biodisponibilité orale du médicament. Chez le lapin, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés à des doses administrées par voie sous-cutanée. Les effets tératogènes et embryotoxiques des glucocorticoïdes sont bien connus.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les résultats non cliniques ont montré que le ciclésonide est converti par les estérases en un métabolite actif qui est un glucocorticoïde puissant. Le c iclésonide a permis de réduire les symptômes induits par l'allergène, l'afflux cellulaire dans les voies respiratoires et l'hyperréactivité du tissu pulmonaire et des voies respiratoires à la suite de l'administration intrapulmonaire ou de l'inhalation.
Les études toxicologiques portant sur le ciclésonide ont mis en évidence les effets habituellement associés aux fortes doses de glucocorticoïdes. Les résultats d'une étude de 3 mois par inhalation portant sur la toxicité testiculaire ont permis d'obtenir des preuves définitives et concluantes de l'absence d'effet du ciclésonide sur les paramètres de la reproduction chez le chien mâle après l'administration répétée, et de conclure que le ciclésonide n'est pas une substance toxique pour les testicules.
Dans l'ensemble, les études pharmacologiques et toxicologiques sont favorables à l'utilisation d'AlvescoMD pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le ciclésonide est converti par les estérases en un métabolite actif qui est un glucocorticoïde puissant. Comme le ciclésonide se dépose dans les poumons une fois inhalé, la conversion en son métabolite actif et la liaison subséquente aux récepteurs des glucocorticoïdes se produit principalement dans les poumons, ce qui entraîne une activité anti-inflammatoire locale.
Dans les études de phase II, on a évalué les effets du traitement au ciclésonide sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Dans une étude, les patients traités par le ciclésonide ont reçu des doses de 400 μg/jour ou de 800 μg/jour, pendant 12 semaines. Le fonctionnement de l'axe HHS a été évalué avant le traitement ainsi qu'à la semaine 6 et à la semaine 12, aux visites 6 et 9, respectivement. La visite 3 correspondait au jour 1 du traitement. Les évaluations pharmacodynamiques de l'axe HHS étaient fondées sur les données suivantes : a) Les concentrations de cortisol sérique mesurées avant et après l'épreuve de stimulation par une faible dose et une forte dose de cosyntropine, aux visites 2, 6, 9 ou au moment de l'interruption précoce b) les concentrations de cortisol urinaire (corrigées pour la créatinine) sur 24 heures, obtenues aux visites 2, 6, 9 ou au moment de l'interruption précoce. Les concentrations maximales moyennes de cortisol à la faible dose au début de l'étude étaient semblables dans tous les groupes de traitement. Les changements par rapport aux valeurs de référence étaient minimes dans les deux groupes de traitement par le ciclésonide et dans le groupe placebo. Il n'y avait pas de différence significative entre le groupe placebo et l'un ou l'autre des groupes de traitement par le ciclésonide pour ce qui est des concentrations de cortisol sérique et urinaire. Aucune relation dose-réponse n'a été observée dans les groupes recevant du ciclésonide à raison de 400 μg/jour et du ciclésonide à raison de 800 μg/jour.
3.3.2 Pharmacocinétique
AlvescoMD se présente sous la forme d'une solution en aérosol administrée par aérosol-doseur qui contient un nouveau glucocorticoïde, le ciclésonide, dissous dans l'éthanol, et un gaz propulseur, le HFA-134a. Le ciclésonide est un promédicament de type ester, qui est converti en son métabolite actif, M1, par les estérases. Comme le ciclésonide se dépose dans les poumons une fois inhalé, la conversion en son métabolite actif et la liaison subséquente aux récepteurs des glucocorticoïdes se produit principalement dans les poumons. La caractérisation pharmacocinétique du ciclésonide comprend l'évaluation de M1, étant donné qu'il s'agit de la fraction active.
Absorption
Des études sur l'administration orale et intraveineuse de doses de ciclésonide radiomarqué ont montré une faible absorption par voie orale (25 %). D'après une expérience menée au moyen de la scintigraphie gamma, l'accumulation du ciclésonide dans les poumons correspond à environ 50 % de la dose administrée par l'aérosol-doseur. Lorsque le ciclésonide est inhalé, la biodisponibilité orale du ciclésonide et de son métabolite actif, M1, est négligeable. La portion du médicament inhalée qui est avalée ne contribue pas efficacement à l'absorption générale, étant donné que le ciclésonide subit un fort métabolisme de premier passage.
Distribution
Le ciclésonide et M1 sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (99 % et 98 %, respectivement). L'exposition générale au médicament non lié est très faible (environ 1 à 2 % de la dose absorbée par les poumons).
Métabolisme
Le ciclésonide est rapidement et fortement désestérifié (hydrolysé) en son métabolite actif, M1. Ce métabolite est ensuite métabolisé en produits inactifs, principalement par les enzymes CYP3A4.
Élimination
Après l'administration par voie intraveineuse, le ciclésonide a une demi-vie de 0,4 heure, et son métabolite actif, une demi-vie de 3,5 heures. La demi-vie estimée à partir de la dernière phase de l'élimination après l'administration par inhalation du ciclésonide était d'environ 6 heures. Après l'administration par voie orale et intraveineuse, le ciclésonide radiomarqué était principalement éliminé par la bile dans les fèces.
Populations particulières
Les données relatives à différents groupes de population montrent que l'exposition générale au médicament était deux fois plus élevée chez les personnes âgées et augmentait chez les insuffisants hépatiques par des facteurs allant jusqu'à 2,8. En raison du profil pharmacocinétique du ciclésonide et de son mode d'administration, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés ou chez les insuffisants hépatiques.
Les données pharmacocinétiques étaient semblables chez les sujets en bonne santé et chez les patients asthmatiques.
Interactions médicamenteuses
Le kétoconazole, un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP3A4, peut altérer les paramètres pharmacocinétiques du métabolite actif du ciclésonide chez les sujets en bonne santé. L'exposition au métabolite actif augmentait environ de 3,5 fois. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) étaient également accrus. Par conséquent, l'administration simultanée d'AlvescoMD et de kétoconazole doit être envisagée avec prudence.
Les paramètres pharmacocinétiques de la molécule mère, le ciclésonide, n'ont pas été altérés par l'administration concomitante de kétoconazole et de ciclésonide.
3.3.3 Efficacité clinique
Il y a eu de nombreuses études cliniques visant à évaluer l'efficacité d'AlvescoMD. Environ 4 600 patients ont reçu l'ingrédient médicinal, le ciclésonide, dans des études pouvant aller jusqu'à 12 semaines, et environ 1 700 ont été traités au cours d'études pouvant aller jusqu'à 1 an. La plupart des études étaient à double insu, certaines étaient contrôlées contre placebo tandis que d'autres faisaient appel à des groupes témoins recevant un traitement actif par du dipropionate de béclométhasone, du budésonide ou du propionate de fluticasone. L'évaluation de l'efficacité reposait principalement sur les variables suivantes de la fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et débit expiratoire de pointe (DEP).
Les recommandations posologiques pour AlvescoMD étaient principalement fondées sur les études visant à déterminer l'intervalle posologique contrôlées contre placebo. Les résultats des études faisant appel à un comparateur actif sont considérés comme justificatifs.
Études contrôlées contre placebo
La supériorité par rapport au placebo a été établie pour les doses de 100, 200, 400 et 800 µg/jour de ciclésonide chez des patients souffrant d'asthme léger à sévère, selon les variables de la fonction pulmonaire VEMS et DEP matinal.
La supériorité du ciclésonide par rapport au placebo a été établie dans une étude portant sur la réduction de la corticothérapie par voie orale chez des patients souffrant d'asthme grave. Les doses de 800 et de 1 600 µg/jour de ciclésonide étaient toutes deux supérieures au placebo pour réduire la dose de prednisone nécessaire chez les patients souffrant d'asthme grave qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale.
Les différences entre les groupes prenant du ciclésonide en ce qui a trait aux variables de la fonction pulmonaire étaient en général non statistiquement significatives. On sait que les améliorations associées à une augmentation de la dose sont faibles pour tous les corticostéroïdes inhalés. Dans la plupart des études, l'absence d'efficacité était reliée à la dose. Chez les patients souffrant d'asthme léger à modéré, l'administration de 400 µg/jour de ciclésonide procurait un plus grand bienfait comparativement aux doses moindres. Les données relatives aux doses élevées de 800 à 1 600 µg/jour, en doses uniques ou fractionnées, entraînaient une amélioration des variables numériques liées à l'efficacité chez les patients souffrant d'asthme grave.
Études faisant appel à un comparateur actif
Dans toutes les études faisant appel à un comparateur actif, le ciclésonide s'est avéré aussi efficace que les autres corticostéroïdes inhalés (fluticasone, béclométhasone, budésonide) à des doses comparables. La non-infériorité du ciclésonide a été établie à la lumière des variables de la fonction pulmonaire VEMS et DEP matinal.
Études de longue durée
Le maintien de l'efficacité a été établi dans quatre études d'extension de longue durée allant de 40 semaines à 1 an. Toutes les variables de la fonction pulmonaire sont demeurées stables pendant toutes les études de longue durée.
3.3.4 Innocuité clinique
Les études cliniques ont permis d'obtenir des données sur l'innocuité relativement à environ 6 300 patients asthmatiques ayant reçu l'ingrédient médicinal, le ciclésonide. Certaines études avaient une durée maximale de 12 semaines, d'autres étaient de longue durée. Environ 1 700 patients ont été traités au ciclésonide dans les études de longue durée pouvant aller jusqu'à 1 an.
En général, le profil d'innocuité du ciclésonide est le même que celui des autres corticostéroïdes administrés par inhalation. Les effets indésirables se situaient dans les limites attendues pour une population de patients asthmatiques. Les principaux effets indésirables étaient liés aux voies respiratoires supérieures (nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinite allergique, grippe, raucité de la voix) ou consistaient en une aggravation de l'asthme et des céphalées. Les études ont montré une bonne tolérabilité au niveau de l'oropharynx associée au ciclésonide. Il semblait y avoir moins de cas de candidose orale chez les patients traités au ciclésonide que chez les témoins recevant un autre médicament actif.
Un examen des effets du ciclésonide sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) a révélé que le ciclésonide n'avait pas d'influence significative sur les taux de cortisol sérique et urinaire comparativement au placebo. Même à de fortes doses, le ciclésonide ne semblait pas influer sur les taux de cortisol sérique et urinaire. L'absence de signes de suppression du cortisol liée aux médicaments ainsi que d'effet significatif sur la formation ou la résorption osseuses à des doses allant jusqu'à 1 600 μg/jour donne à penser que le ciclésonide inhalé à une dose pouvant atteindre 1 600 μg/jour peut être considéré comme n'ayant aucun effet significatif sur les os chez la grande majorité des patients adultes asthmatiques.
Des préoccupations ont été soulevées concernant l'innocuité oculaire du ciclésonide lorsque deux études ont indiqué une incidence plus élevée de l'opacification du cristallin chez des patients traités au ciclésonide. Ces préoccupations ont entraîné la délivrance d'un avis de non-conformité. On a toutefois noté que ces études présentaient des faiblesses pour ce qui est des techniques d'examen oculaire. On a donc réalisé une étude comparative de longue durée, bien conçue, visant expressément à déterminer le risque de formation de cataracte associé au ciclésonide inhalé, comparativement à d'autres corticostéroïdes inhalés. Cette étude devait être soumise au moment du nouveau dépôt de la présentation.
Il s'agissait d'une étude randomisée multicentrique à double insu, contrôlée contre un produit actif, avec groupe parallèle. Cette étude de phase III d'une durée de un an visait à comparer les effets du ciclésonide inhalé administré à raison de 640 ug/jour et du béclométhasone à 640 ug/jour sur l'opacification du cristallin chez des patients adultes souffrant d'asthme persistant modéré à grave. Au total, 1 568 sujets ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir l'un ou l'autre des médicaments de l'étude à double insu (ciclésonide, 785 sujets; béclomethasone, 783 sujets). Les variables suivantes ont été évaluées : opacification du cristallin, pression intra-oculaire et acuité visuelle. L'opacification du cristallin a été évaluée au moyen d'un examen par lampe à fente. On a utilisé le système de classification des opacités du cristallin, extrêmement sensible et bien caractérisé, pour déterminer les modifications de l'opacité du cristallin. La pression intra-oculaire et l'acuité visuelle ont été évaluées au moyen de méthodes normalisées. En ce qui concerne les mesures de l'opacification du cristallin, on a fixé un très faible seuil pour garantir la détection des modifications même très légères de l'opacification du cristallin. On a mis sur pied un comité indépendant de suivi des données, qui a été chargé d'exercer une surveillance de l'innocuité pendant toute la phase de traitement à double insu.
L'étude a révélé qu'il n'existait aucune différence significative entre le ciclésonide et le béclométhasone en ce qui concerne l'opacification du cristallin. On a relevé un cas de chirurgie de la cataracte dans le groupe recevant le béclométhasone; aucun cas n'a été signalé dans le groupe traité au ciclésonide. De plus, aucune variation significative sur le plan clinique de la cote de meilleure acuité visuelle corrigée et de la pression intra-oculaire médiane n'a été signalée avec le ciclésonide par rapport au début de l'étude et les résultats étaient comparables avec ceux du béclométhasone. Aucun cas de glaucome n'a été signalé. En conclusion, cette étude a permis de lever les inquiétudes liées à l'innocuité du ciclésonide et a révélé que ce dernier ne présentait pas de toxicité oculaire.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
AlvescoMD peut être un traitement efficace chez les patients souffrant d'asthme de gravité variable. Sur le plan de l'efficacité, à des doses équivalentes aux autres corticostéroïdes inhalés, AlvescoMD agit de façon comparable pour atténuer les symptômes et améliorer les mesures de la fonction pulmonaire et la réaction des voies respiratoires. Les effets indésirables signalés sont comparables quant à leur nature, leur nombre et leur gravité à ceux attendus pour cette classe pharmacologique. L'ensemble de données ne met en évidence aucune préoccupation nouvelle liée à l'innocuité.
Il y a tout lieu de croire qu'AlvescoMD présente une innocuité au moins équivalente en ce qui concerne ses effets sur l'axe HHS à celles des autres corticostéroïdes inhalés.
Le profil avantages/risque d'AlvescoMD dans le traitement de l'asthme (léger, modéré et grave) chez les adultes, y compris les personnes âgées, est favorable et semble comparable à celui des corticostéroïdes inhalés établis.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu' AlvescoMD a un profil avantages/risques favorable au traitement prophylactiques de l'asthme bronchique répondant aux stéroïdes chez les patients âgés de 18 ans et plus. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: AlvescoMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2002-05-15 |
| Demande de statut prioritaire | |
| Déposée | 2002-05-22 |
| Dépôt de la présentation, nº de contrôle 078122 | 2002-06-10 |
| Demande de statut prioritaire | |
| Rejetée par le directeur intérimaire du Bureau de la cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques | 2002-06-12 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2002-07-04 |
| Réponse déposée | 2002-07-17 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2002-08-01 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2003-05-13 |
| Évaluation clinique terminée | 2003-07-22 |
| ANC émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité) | 2003-08-01 |
| Appel de niveau 1 | |
| Déposé | 2003-10-29 |
| Réponse à l'ANC déposée | 2003-12-01 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2003-12-19 |
| Appel de niveau 1 | |
| Décision rendue par le directeur du Bureau du conseiller médical principal Appel accueilli pour permettre à la division responsable de l'examen de faire la lumière sur la lacune sur le plan de l'innocuité nº 1 signalée dans l'ANC Appel rejeté en ce qui concerne la lacune sur le plan de l'innocuité nº 2 signalée dans l'ANC | 2004-02-20 |
| Document de clarification relatif à l'ANC émis par le gestionnaire de la Division des médicaments contre les allergies et les maladies respiratoires, à la suite de l'accueil partiel de l'appel de niveau 1 | 2004-02-27 |
| Dépôt de la réponse au document de clarification relatif à l'ANC pour ce qui est de la lacune sur le plan de l'innocuité nº 1 | 2004-05-27 |
| Examen 2 | |
| Évaluation clinique | |
| Demande d'annulation de la présentation déposée | 2004-06-29 |
| Réunion préalable à la présentation | 2005-04-27 |
| Nouveau dépôt de la présentation, nº de contrôle 101419 | 2005-09-28 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-11-15 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2006-09-07 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-09-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2006-09-06 |
| AC émis par le directeur général | 2006-09-11 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ALVESCO | 02285606 | COVIS PHARMA GMBH | Ciclésonide 100 MCG / Actionnement |
| ALVESCO | 02285614 | COVIS PHARMA GMBH | Ciclésonide 200 MCG / Actionnement |