Sommaire des motifs de décision portant sur Aptivus ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Aptivus®
Tipranavir, 250 mg, Capsule, Orale
Boehringer Ingelheim Canada Ltd.
No de contrôle de la présentation : 098651
Émis le : 2006-08-15
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02273322
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Ingrédients non médicinaux : CremophorMD EL, éthanol, monoglycérides/diglycérides d'acide décanoïque/octanoïque, gallate de propyle, propylèneglycol, eau purifiée et trométamol.
Enveloppe des capsules : gélatine, oxyde de fer rouge, propylèneglycol, eau purifiée, mélange spécial de glycérine et de sorbitol (D-sorbitol, 1,4-sorbitan, mannitol et glycérine) et dioxyde de titane.
Encre d'impression noire : hydroxyde d'ammonium, acétate d'éthyle, oxyde de fer noir, alcool isopropylique, macrogol, acétate phthalate de polyvinyle, propylèneglycol, eau purifiée et alcool SDA-35.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 21 novembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. un avis de conformité portant sur le produit thérapeutique Aptivus.
Aptivus contient l'ingrédient médicinal tipranavir, qui est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1.
En association avec une faible dose de ritonavir, Aptivus est indiqué dans le traitement antirétroviral d'association des patients adultes infectés par le
VIH-1 présentant des signes de réplication virale, ayant déjà reçu un traitement et présentant des souches de VIH-1 résistant à l'administration de multiples inhibiteurs de la protéase. Le VIH-1 code pour une aspartyl-protéase essentielle au clivage et à la maturation des précurseurs protéiniques viraux. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1 qui inhibe la réplication des virus en empêchant la maturation des particules virales.
La présentation portant sur Aptivus a été évaluée dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire. Administré en association avec du ritonavir à des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, Aptivus représente une amélioration importante sur les plans de l'efficacité et du rapport entre les avantages et les risques par rapport aux traitements existants contre l'infection par le VIH, qui n'est adéquatement traitée par aucun médicament commercialisé au Canada.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des études portant sur la qualité du produit et sur des études précliniques et cliniques. Les données cliniques (N = 1 159) proviennent d'analyses de données obtenues pendant 24 semaines de deux études pivotales en cours, qui mesurent les effets sur les taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 et la numération des lymphocytes CD4. Les données soumises démontrent qu'Aptivus peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
Aptivus (250 mg tipranavir) est commercialisé sous forme de capsules. La dose recommandée des capsules Aptivus est de 500 mg, administrés avec 200 mg de ritonavir (faible dose), deux fois par jour. Les recommandations de dosage sont décrites dans la monographie de produit.
Aptivus est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la substance active ou à tout autre ingrédient du produit de même que chez ceux présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (catégories Child-Pugh B ou C, respectivement). L'administration concomitante d'Aptivus et d'une faible dose de ritonavir et de médicaments dont la clairance est en grande partie fonction du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou possiblement mortelles est contre-indiquée. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Aptivus sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et des risques d'Aptivus en association avec une faible dose de ritonavir est favorable au traitement antirétroviral d'association des patients adultes infectés par le VIH-1 présentant des signes de réplication virale, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant des souches de VIH-1 résistant à l'administration de multiples inhibiteurs de la protéase.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse, le tipranavir, sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est stéréospécifique et permet d'obtenir l'isomère désiré.
Les spécifications à l'égard des matières premières et des intermédiaires isolés sont considérées acceptables.
Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
Le tipranavir a été amplement caractérisé. Bien que la molécule de tipranavir contienne deux atomes chiraux, elle est synthétisée sous forme d'isomère unique. Les spectres représentatifs ont été fournis.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les voies menant à chaque impureté potentielle ont été abordées en détail. Les limites proposées sont considérées comme justifiées (par exemple, conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques). Le contrôle des impuretés dans la substance médicamenteuse est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (le tipranavir) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats de l'analyse de lots se sont situés dans les critères d'acceptation prévus.
Le système récipient-fermeture prévu est également considéré comme acceptable.
Stabilité
À la lumière des propriétés et des données sur la stabilité fondées sur des essais à long terme et sur des essais accélérés, la période de contre-essai prévue ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition du tipranavir sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le tipranavir est présenté sous forme de système de libération auto-émulsionnable dans des capsules en gélatine molle. Les capsules d'Aptivus (tipranavir 250 mg) sont roses, cylindriques et en gélatine molle. Elles portent la mention « TPV 250 » inscrite en noir. Elles sont conditionnées dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) qui peuvent contenir 120 capsules et qui sont munis d'un bouchon à l'épreuve des enfants.
Chaque capsule d'Aptivus contient 250 mg de tipranavir de même que les ingrédients non médicinaux suivants : CremophorMD EL, éthanol, monoglycérides/diglycérides d'acide décanoïque/octanoïque, gallate de propyle, propylèneglycol, eau purifiée et trométamol.
L'enveloppe de la capsule contient les ingrédients suivants : gélatine, oxyde de fer rouge, propylèneglycol, eau purifiée, mélange spécial de glycérine et de sorbitol (D-sorbitol, 1,4-sorbitan, mannitol et glycérine) et dioxyde de titane.
L'encre d'impression noire contient les ingrédients suivants : hydroxyde d'ammonium, acétate d'éthyle, oxyde de fer noir, alcool isopropylique, macrogol, acétate phthalate de polyvinyle, propylèneglycol, eau purifiée et alcool SDA-35.
Tous les excipients, sauf les monoglycérides/diglycérides d'acide décanoïque/octanoïque, l'enveloppe de la capsule et l'encre d'impression, satisfont aux normes USP/NF. Les spécifications des excipients non officinaux ont été fournies et jugées acceptables. Des données ont révélé que CremophorMD EL augmente la toxicité chez les patients et peut mener à des réactions d'hypersensibilité. L'unité clinique appropriée de Santé Canada a été consultée en ce qui concerne les données toxicologiques utilisées pour évaluer l'innocuité de cet excipient.
Les excipients utilisés dans le système de libération auto-émulsionnable sont courants pour ce type de formulation et ils sont considérés comme acceptables. Le système de libération auto-émulsionnable est constitué de mélanges d'huiles et de surfactants, idéalement isotropes, et il contient parfois des co-solvants, qui s'émulsionnent spontanément et produisent de fines émulsions huile-dans-eau s'ils sont dispersés dans une phase aqueuse sous agitation lente.
Élaboration du produit pharmaceutique
La description de la mise au point de la formulation est acceptable. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant la mise au point sont aussi considérées comme acceptables. Les études de phase I, II et III ont porté sur la même formulation que celle devant être mise en marché au Canada.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Un procédé standard faisant appel à des techniques de fabrication bien établies est utilisé pour produire les capsules en gélatine molle contenant la solution. Le procédé de fabrication commerciale d'Aptivus englobe trois opérations principales : fabrication de la solution de remplissage, fabrication de la masse de gel et fabrication des capsules finies. Le diagramme et la description narrative du procédé de fabrication sont jugés acceptables. Le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Aptivus a été soumis à des tests visant à en vérifier que son identité, pureté, apparence, dissolution, uniformité de contenu, concentrations de produits de dégradation et impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation.
Les descriptions des méthodes, les contrôles en cours de fabrication et les données de validation sont jugés acceptables. Les données issues des analyses de lots se situent à l'intérieur des limites des spécifications prévues.
Les limites prévues pour les produits de dégradation sont considérées comme justifiées (par exemple, conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques).
Stabilité
D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la durée de conservation prévue de 36 mois pour les capsules Aptivus conditionnées dans des flacons en PEHD réfrigérés (2 à 8 °C) est acceptable. Une fois ouvert, le flacon peut être conservé pendant 60 jours à 25 °C. Des excursions de 15 à 30 °C sont permises.
Les échantillons des études de stabilité sont demeurés dans les limites des spécifications jusqu'à 36 mois lorsqu'ils étaient entreposés selon les conditions de réfrigération de l'ICH (5 °C ± 3 °C/HR, conditions normales). Les échantillons conservés dans les conditions en temps accéléré de l'ICH (25 °C/60% HR) sont demeurés dans les limites des spécifications prévues jusqu'à 6 mois. Les données n'ont pas révélé de tendances ni d'échecs. Les résultats ont aussi démontré que les excursions hors de la température ambiante contrôlée n'affectent pas la qualité du produit pharmaceutique.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués sur place.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
La gélatine contenue dans l'enveloppe de la capsule est d'origine animale. Une lettre d'attestation confirmant que le produit ne vient pas d'un pays ou d'une région affecté par l'ESB/EST a été fournie afin d'indiquer que ce produit peut être utilisé sans danger pour les humains.
3.1.5 Résumé et conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de la division C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication). L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication pour Aptivus montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles appropriés sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamqiue
L'examen initial a révélé que le tipranavir est plus puissant que les autres agents antiviraux durant les premiers stades de sa préparation. Les résultats ont démontré que, pour se développer en présence de concentrations accrues de tipranavir, les variantes du VIH doivent subir une séquence de mutations du gène de la protéase virale. Une réduction de la sensibilité au tipranavir a d'abord été observée dans les mutations L33F et I84V, puis dans les mutations K45I, I13V, V32I, V82L, M36I, A71V, L10F et I54T/V. Jusqu'à dix mutations ont été notées dans le gène de la protéase de virus qui se propagent en présence de 20 µM de tipranavir et qui sont 87 fois moins sensibles à l'inhibiteur. De plus, une mutation du site de clivage CA/P2 du précurseur gag p55 et une mutation de la région de fusion ont été observées dans des virus résistants. La seule mutation unique identifiée qui réduit la sensibilité au tipranavir est L33F. Les virus contenant les combinaisons
L33F-I84V et L33I-I84V ont présenté une résistance 3,3 et 1,8 fois plus élevée, respectivement. Lors d'une analyse phénotypique portant sur 141 isolats cliniques du VIH de patients présentant une sensibilité réduite aux autres inhibiteurs de la protéase à la suite d'un traitement, 65% des isolats sont restés sensibles au tipranavir.
Les essais in vitro ont montré que l'activité antivirale du tipranavir était réduite (de 2 à 7 fois) par les liaisons protéiques (albumine sérique humaine, plasma humain, α1-glycoprotéine acide). Le tipranavir a présenté une forte capacité de liaison protéique dans tous les modèles animaux ainsi que chez les humains. L'effet varie selon la concentration des protéines : des quantités plus élevées de protéines dans les dosages ont entraîné des baisses plus importantes de l'activité antivirale.
Le tipranavir a présenté un effet synergique avec la zidovudine, la délavirdine et le ritonavir, et un effet additif avec l'amprénavir et le lopinavir. Aucune activité antagoniste notable n'a été associée aux combinaisons étudiées.
Le tipranavir ne semble présenter aucune affinité de liaison pour quelque site que ce soit, sauf le récepteur CCK-A à la concentration la plus élevée; toutefois, cette liaison n'a pas été étudiée en détail.
Les effets du tipranavir sur différents paramètres cardiaques ont été examinés. Selon les résultats des études, le tipranavir a un faible potentiel proarythmique. Bien que le tipranavir n'ait aucun effet sur les paramètres du potentiel d'action, on a noté des changements au chapitre de la tension artérielle moyenne ainsi que de la fréquence cardiaque, de la fréquence respiratoire, de l'espace PR et du segment ST. Le promoteur a déclaré qu'il n'avait pas considéré ces changements comme pertinents sur le plan toxicologique, mais ces effets cardiaques devraient faire l'objet d'un examen approfondi dans le cadre d'études précliniques et cliniques. Parmi les changements observés chez les rats qui sont vraisemblablement susceptibles de se produire chez les humains, notons ceux qui affectent la sécrétion gastrique, l'évacuation gastrique et la propulsion gastro-intestinale.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les formulations initiales de tipranavir ont semblé avoir une très faible biodisponibilité orale chez toutes les espèces. La mise au point d'un système de libération auto-émulsionnable sous forme d'acide libre et l 'administration concomitante de ritonavir ont grandement augmenté la biodisponibilité du tipranavir.
Le jeûne et la consommation de nourriture n'ont eu aucun effet notable sur l'absorption de tipranavir. Chez les rats et les souris, les femelles semblaient présenter une biodisponibilité significativement accrue, des concentrations plasmatiques et une exposition médicamenteuse (AUC) plus élevées, ainsi qu'une clairance du tipranavir inférieure. L'effet lié au sexe semble s'appliquer aux autres modèles animaux, mais de façon moins marquée.
Distribution
Le tipranavir se lie fortement au plasma humain (99,97), et ce phénomène est proportionnel à la concentration. On a observé une très faible pénétration dans les tissus cérébraux et le liquide céphalorachidien.
Le tipranavir est également distribué dans le sang et le plasma. Il est présent en plus grande quantité dans le foie (concentrations environ 50 fois plus élevée que dans le sang total); suivent les poumons, le sang, la glande surrénale, les intestins et les reins. Les concentrations les plus élevées ont été observées environ 4 heures après l'administration des doses.
Métabolisme
Le tipranavir est métabolisé par le foie. S'il est administré par voie orale, il subit un important métabolisme de premier passage. Aucun métabolite notable de tipranavir n'a été décelé. Les métabolites identifiés incluent les suivants : glucuroconjugués de tipranavir, métabolites de déshydrogénation, régioisomères tricycliques et structures phénylhydroxyméthyliques. Le tipranavir est métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP) dans le foie. L'enzyme CYP3A4 est considérée comme la plus susceptible d'intervenir dans le métabolisme. Les rats mâles et femelles ayant reçu de fortes doses de tipranavir ont présenté une augmentation significative et proportionnelle à la dose du poids du foie, un contenu spécifique à CYP et une activité enzymatique en CYP2B et CYP3A. Chez les rats mâles, l'activité enzymatique en CYP2C11 a diminué de façon significative et proportionnelle à la dose. Les chiens ayant reçu de fortes doses ont présenté une hausse de l'activité en CYP3A12 et CYP2B11. Ces résultats laissent supposer l'existence d'une induction enzymatique; le foie serait le principal organe de la toxicité.
Excrétion
Le tipranavir est principalement excrété dans les selles. L'élimination par voie biliaire a été la principale voie d'excrétion chez toutes les espèces étudiées. La majorité du tipranavir a été récupérée dans les selles et, à un degré moindre, dans l'urine.
3.2.3 Toxicologie
Études de toxicité à dose unique
Lors des études de toxicité à dose unique portant sur le tipranavir chez les souris, la dose maximale non létale a été de 2 000 mg/kg/jour et la dose létale minimale, de 3 000 mg/kg/jour. Chez les rats, on a noté que les doses fractionnées de 1 500 à 3 000 mg/kg/jour étaient aussi létales. Les signes cliniques liés au médicament, généralement de nature digestive, ont été les mêmes chez les deux espèces : salivation, selles molles, inactivité, poils anogénitaux/du museau mouillés et tachés, ptose, respiration laborieuse, démarche instable, convulsions, absence de selles, position couchée sur le ventre, apparence moribonde et perte de poids. Chez les rats, les doses de 1 500 et de 3 000 mg/kg/jour ont également entraîné un léger allongement du temps partiel de thromboplastine activée et du temps de prothrombine ainsi qu'une décoloration de l'intestin grêle et du côlon. En général, les signes de toxicité se sont manifestés à des doses plus faibles chez les femelles. Cette observation s'explique vraisemblablement par les concentrations plasmatiques générales, qui sont plus élevées chez les femelles que chez les mâles à des doses équivalentes, tel que démontré par les études de toxicité à doses répétées.
Études de toxicité à doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées, les DSENO (concentration la plus élevée à laquelle aucun effet néfaste n'est observé) étaient d'environ 40 et 300 mg/kg/jour chez les rats et les chiens, respectivement. Les applications répétées sur la peau ont constitué une exposition suffisante pour causer une toxicité générale (touchant principalement le foie) à la dose minime, administrée par voie cutanée, de 12 mg/jour pendant 28 jours.
Les signes cliniques dont la fréquence et la gravité ont été proportionnelles à la dose dans toutes les études de toxicité à doses répétées sont les suivants : salivation, diminution de la consommation alimentaire et de le gain de poids corporel, taches dans la région anogénitale, réduction de l'activité motrice, vomissements, selles molles/diarrhées, dyspnée, ptose, modification du pelage et distension abdominale. De plus, des hémorragies ont été notées chez des rats après le prélèvement au sinus rétro-orbital lors de l'étude
U04-3111. Ces hémorragies étaient dues à des modifications des facteurs de coagulation. Dans plusieurs études, des décès ont été causés par les effets iatrogènes. Les femelles ont été plus nombreuses à présenter des effets indésirables.
Le foie a été le principal organe de la toxicité; une hépatotoxicité a été observée dans tous les modèles animaux. Parmi les changements du foie observés, on note les suivants : augmentation du poids du foie, décoloration à l'autopsie, accentuation de l'architecture lobulaire, hypertrophie hépatocellulaire et modifications hydropiques du foie, nécrose hépatocellulaire à la partie moyenne du foie et indice mitotique élevé, cholangiohépatite, hyperplasie des cellules de Kupffer et fibrose interstitielle. L'hépatotoxicité a été attribuée aux effets du tipranavir sur le système du cytochrome P450 et à l'induction enzymatique. De nombreux effets hépatotoxiques ont disparu après l'abandon du tipranavir.
La thyroïde est généralement considérée comme l'organe secondaire de la toxicité. Les effets sur la thyroïde incluent les suivants : hypertrophie minime ou légère des cellules folliculaires de la thyroïde, diminution des concentrations de triiodothyronine et de thyroxine et augmentation de la thyréostimuline. Le promoteur a déclaré que l'hypertrophie folliculaire chez les rats est un effet secondaire causé par l'induction enzymatique du foie par le tipranavir, puisque les principales voies de clairance des hormones thyroïdiennes chez les rongeurs sont la glucuronidation et l'élimination par voie biliaire. Il est donc possible que cet effet ne se manifeste pas chez les humains.
Dans la plupart des groupes posologiques des modèles animaux, les études ont fait ressortir une diminution proportionnelle à la dose du temps partiel de thromboplastine activée et du temps de prothrombine ainsi qu'une hausse des taux de fibrinogène attribuable au traitement. On a également observé une diminution des paramètres érythrocytaires, du nombre de globules blancs et du nombre absolu de lymphocytes.
Une analyse électrocardiographique effectuée dans le cadre de l'étude
U00-3089 a montré des changements notables en ce qui concerne la fréquence cardiaque, l'espace PR et l'espace QRS chez les beagles de chaque groupe de dose (30, 75, 160 et 320 mg/kg/jour).
Sur le plan des paramètres de chimie clinique, on a observé chez les souris une élévation des taux d' alanine-aminotransférase (ALT), d' aspartate-aminotransférase (AST) et de protéines totales. Les rats ont quant à eux présenté une diminution des taux moyens de cholestérol et de potassium et de l'activité de la phosphatase alcaline et du potassium, de même qu'une augmentation des taux de protéines totales, d'albumine, de globuline, de calcium sérique, de cholestérol et d'azote uréique du sang. Enfin, chez les chiens, les groupes de doses intermédiaires et élevées ont présenté une augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline et une diminution des taux d'albumine, de protéines totales et de calcium ainsi que du rapport albumine-globuline.
Études de génotoxicité
Le tipranavir ne présente aucun potentiel génotoxique/mutagène. Le promoteur a satisfait à toutes les recommandations de l'ICH concernant les études de génotoxicité et aucun signe de génotoxicité n'a été observé.
Études de cancérogénicité
Les études de cancérogénicité n'ont pas encore été soumises. La monographie de produit contient un énoncé indiquant que des études de cancérogénicité sont en cours et qu'il n'existe actuellement aucune donnée relative au potentiel cancérogène du tipranavir.
Études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
La toxicité du tipranavir pour l'appareil reproducteur et le développement ne peut pas être exclue en raison des effets indésirables décrits ci-dessous. Les études sur des rats ont montré une baisse du poids corporel du foetus et des cas de non-ossification des sternèbres à des doses de 400 et de 1 000 mg/kg/jour. Les études sur des lapins ont révélé une toxicité maternelle, notamment une hépatotoxicité, une perte de poids, une diminution du gain de poids et des selles rares/molles à des doses de 350 et de 750 mg/kg/jour. On a également observé une embryotoxicité, caractérisée par des pertes post-implantation et la diminution du poids moyen des foetus vivants. Les résultats ont aussi montré une diminution postnatale du poids corporel, du gain de poids et de la consommation alimentaire chez les mères ainsi que de la croissance chez les petits pendant toute la période d'allaitement. La monographie de produit contient les résultats des essais de toxicité foetale en rapport avec l'exposition humaine.
3.2.4 Résumé et conclusion
Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1. Doté d'une très forte capacité de liaison aux protéines du plasma humain, le tipranavir est reconnu pour la barrière génétique relativement importante qu'il offre contre la résistance. Il est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 dans le foie. L'enzyme CYP3A4 est considérée comme la plus susceptible d'intervenir dans le métabolisme.
Les principaux signes de toxicité observés dans le cadre des études sur la toxicité aiguë et chronique incluent les suivants : allongement du temps partiel de thromboplastine activée et du temps de prothrombine et effets sur le foie, la thyroïde et l'appareil digestif. Le foie, principal organe de la toxicité, a présenté des changements, notamment une augmentation pondérale et une hypertrophie hépatocellulaire, à une vaste gamme d'expositions. La majorité de ces effets ont disparu après l'abandon du tipranavir. Les effets observés sur les paramètres cardiaques (fréquence cardiaque, espace PR et espace QRS) ont été examinés en plus grand détail dans le cadre des études cliniques.
Les études de cancérogénicité ne sont pas encore terminées. Le tipranavir n'a montré aucun signe notable de génotoxicité ni de toxicité pour l'appareil reproducteur ni pour le développement.
De façon générale, les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation du tipranavir pour l'indication prévue.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La pharmacodynamique de l'ingrédient médicinal d'Aptivus (le tipranavir) a été étudiée dans une étude parallèle randomisée, à étiquetage en clair, regroupant 31 patients infectés par le VIH-1 n'ayant encore jamais subi de traitement. Les patients ont reçu l'un de trois schémas posologiques différents pendant 14 jours. Le tipranavir (TPV) a été administré sous forme de système de libération auto-émulsionnable, soit en monothérapie à raison de 1 200 mg deux fois par jour, soit en association à une dose de 300 mg combinée à 200 mg de ritonavir (RTV) administrée deux fois par jour, ou à une dose de 1 200 mg combinée à 200 mg de ritonavir administrée deux fois par jour.
Après les deux semaines de traitement, les taux médians d'ARN du VIH-1 avaient diminué de 0,77, 1,43 et 1,64 log10 copies/mL dans les groupes TPV 1 200 mg, TPV 300 mg + RTV et TPV 1 200 mg + RTV, respectivement. La diminution accrue de la charge virale dans les groupes ayant reçu du ritonavir en plus du tipranavir, comparativement au groupe ayant reçu uniquement 1 200 mg de tipranavir, était statistiquement significative, mais non l'écart entre les deux groupes ayant reçu du ritonavir. Neuf sujets (82%) du groupe TPV 1 200 mg + RTV présentaient une diminution égale ou supérieure à 1,5 log10 par le quinzième jour, comparativement à quatre (40%) du groupe TPV 300 mg + RTV et aucun du groupe TPV 1 200 mg.
Les taux médians d'élimination virale de premier ordre ont été évalués à -0,06, à -0,13 et à -0,14 dans les groupes TPV 1 200 mg, TPV 300 mg + RTV et TPV 1 200 mg + RTV, respectivement.
À la fin de l'étude, la compétence immunitaire, mesurée par la numération lymphocytaire CD4 médiane, avait augmenté de 42, 75 et 83 cellules/mm3 dans les groupes TPV 1 200 mg, TPV 300 mg + RTV et TPV 1 200 mg + RTV, respectivement; cependant, la différence entre les groupes n'est pas statistiquement significative.
Avec l'administration concomitante de tipranavir et de ritonavir, l'exposition au tipranavir et les concentrations de celui-ci sont nettement plus élevées qu'avec l'administration du tipranavir seul. De plus, la clairance orale du tipranavir diminue et sa demi-vie d'élimination apparente augmente lorsqu'il est administré en association avec du ritonavir.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique du tipranavir semble être linéaire pour les doses uniques allant jusqu'à 200 mg, mais il semble y avoir une certaine non-linéarité associée aux doses multiples.
Deux études ont examiné les effets du ritonavir sur la pharmacocinétique du tipranavir à l'état stable. Les résultats ont montré une forte augmentation de l'exposition systémique au médicament; on a attribué la hausse de la Cmax (de l'ordre de 4 fois) et de l'AUC (de 5 à 13 fois) à l'inhibition de l'enzyme CYP3A4 par le ritonavir. Le tipranavir a semblé induire de façon marquée le métabolisme du ritonavir, entraînant une diminution de 5 fois des concentrations moyennes du ritonavir à l'état stable.
Distribution
Dans la circulation sanguine, le tipranavir présente une forte capacité de liaison aux protéines plasmatiques. La liaison du tipranavir ne variait pas de façon notable entre les sujets atteints du VIH et les sujets non infectés. L'influence de l'adjonction d'autres médicaments à forte capacité de liaison sur la fraction libre du tipranavir a été examinée. En présence de délavirdine à la concentration thérapeutique maximale, la fraction libre du tipranavir était deux fois plus élevée. La warfarine a aussi entraîné une augmentation de la fraction libre du tipranavir, mais à un degré moindre. Le saquinavir, l'indinavir, le triméthoprime et le sulfaméthoxazole n'ont eu aucun effet sur la capacité de liaison du tipranavir aux protéines plasmatiques. L'effet du tipranavir sur la liaison avec d'autres médicaments n'a pas été étudié.
Métabolisme
Le tipranavir semble induire son propre métabolisme (auto-induction). Selon des études du métabolisme in vitro faisant appel à des microsomes du foie humain, l'enzyme CYP3A4 est le principal isoforme de CYP à intervenir dans le métabolisme du tipranavir.
Le métabolisme du tipranavir en présence de ritonavir à faible dose est minime. Seuls quelques métabolites ont été observés dans le plasma, et ce à l'échelle de traces (0,2% ou moins de la radioactivité plasmatique).
Élimination
L'administration de 14C-tipranavir à des sujets ayant reçu 500 mg de tipranavir et 200 mg de ritonavir deux fois par jour a démontré que les selles constituent la principale voie d'élimination de la radioactivité liée au 14C-tipranavir : on y a récupéré plus de 80% de la radioactivité totale. L'urine est une voie secondaire; moins de 5% de la radioactivité totale y a été récupérée.
Populations spéciales
Une étude pharmacocinétique de petite envergure a été menée sur des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (n = 9) ou modérée (n = 3) ainsi que sur des témoins du même sexe et du même âge. Bien qu'on n'ait observé aucune différence statistiquement significative, l'étude possède une très faible puissance statistique; il est donc difficile d'en tirer des conclusions définitives. La monographie de produit a été modifiée de manière à tenir compte de ce facteur.
Études d'interaction
Des interactions avec d'autres médicaments ont été intensivement étudiées, plus précisément avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (efavirenz et névirapine), les inhibiteurs de la protéase (amprénavir, lopinavir, ritonavir et saquinavir) et d'autres médicaments (atorvastatine, clarithromycine, fluconazole, lopéramide, Maalox, noréthindrone-éthinyl estradiol et rifabutine). Des trois catégories d'antirétroviraux mis à l'essai, les inhibiteurs de la protéase ont été les plus affectés par l'administration concomitante de tipranavir : des diminutions importantes ont été observées pour tous les inhibiteurs de la protéase à l'étude. Il importe de noter que les abandons ont été nombreux dans le cas des traitements associant la névirapine et le tipranavir, avec ou sans ritonavir, en raison d'une mauvaise tolérance chez les volontaires en bonne santé. L'administration concomitante de tipranavir et de ritonavir a grandement accru l'exposition à l'atorvastatine et, du même coup, le risque d'effets secondaires liés à ce médicament (p. ex. myopathie), de sorte que cette association n'est pas recommandée. Cette association a d'ailleurs entraîné une importante réduction des concentrations d'éthinyl estradiol de même qu'une mauvaise tolérance (éruptions cutanées et arthralgies) chez les volontaires en bonne santé. La seule autre interaction notable concerne la rifabutine, dont les concentrations ont beaucoup augmenté. Par précaution, il faudrait grandement réduire la posologie de la rifabutine (150 mg deux ou trois fois par semaine).
3.3.3 Efficacité clinique
La présentation contenait deux études pivotales de phase III et deux études justificatives. Les études pivotales (1182.12 et 1182.48) seront ci-après désignées par leurs acronymes respectifs, soit RESIST-1 et RESIST-2.
Études pivotales
Les études RESIST-1 et RESIST-2 ont produit des données sur l'efficacité après 24 semaines, mais elles ont été poursuivies afin de produire des données après 48 semaines. L'étude RESIST-1 portait sur 620 patients et l'étude RESIST-2, sur 863 patients, bien que seulement 539 d'entre eux aient suivi un traitement pendant 24 semaines. Les deux études disposaient d'échantillons de taille adéquate.
Les études RESIST-1 et RESIST-2 consistaient en des essais randomisés multicentriques, à étiquetage en clair, portant sur des patients infectés par le VIH ayant déjà reçu trois classes d'antirétroviraux. Ces essais visaient à évaluer le traitement au tipranavir, administré en association avec le ritonavir à faible dose, en plus d'un traitement de base optimisé (TBO) établi individuellement pour chaque patient selon ses résultats aux tests de résistance génotypique et ses antécédents. Le schéma de comparaison consistait en un inhibiteur de la protéase (IP; aussi établi au cas par cas) en association avec du ritonavir et un TBO. Au moment d'entreprendre l'étude, tous les patients avaient suivi au moins deux schémas antirétroviraux à IP et étaient en train d'en suivre un troisième sans succès. Au départ, au moins une mutation primaire du gène de la protéase parmi 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V et 90M devait être présente, mais pas plus de deux mutations des codons 33, 82, 84 et 90. Les 1 159 patients visés par l'analyse primaire intermédiaire avaient un âge médian de 43,0 ans (plage : 17 à 80 ans). Ils étaient de sexe masculin à 88%; 73% étaient blancs, 14% étaient noirs et 1% étaient asiatiques.
Au départ, dans les groupes tipranavir et témoin, les taux médians de CD4 étaient de 155 et 158 cellules/mm3, respectivement (intervalles : 1 à 1 893 et 1 à 1 184 cellules/mm3); les taux plasmatiques médians d'ARN du VIH-1 étaient de 4,83 et 4,82 log10 copies/mL, respectivement (intervalles : 2,34 à 6,52 et 2,01 à 6,76 log10 copies/mL). Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients présentant une réponse au traitement (c.-à-d. diminution ≥ 1 log10 dans deux mesures consécutives de la charge virale, sans signe d'échec thérapeutique) après 48 semaines. Comme la demande ne contenait que des données après 24 semaines, seuls les paramètres d'efficacité secondaires ont été utilisés.
Les paramètres secondaires incluent en des évaluations des éléments suivants :
- Proportion de patients présentant une réponse au traitement (diminution ≥ 1 log10 dans deux mesures consécutives de la charge virale, sans signe d'échec thérapeutique) après 24 semaines
- Réponse virologique, selon la proportion de patients présentant une diminution ≥ 1log10 de la charge virale par rapport aux valeurs de départ
- Réponse virologique, selon la proportion de patients présentant une charge virale < 400 copies/mL
- Réponse virologique, selon la proportion de patients présentant une charge virale < 50 copies/mL
- Variation de la charge virale par rapport aux valeurs de départ à chaque mesure jusqu'à la semaine 24
- Variation quotidienne moyenne de la charge virale par rapport aux valeurs de départ jusqu'à la semaine 24
- Variation de la numération lymphocytaire CD4 par rapport aux valeurs de départ à chaque mesure jusqu'à la semaine 24
- Proportion de patients présentant une affection définissant le SIDA en cours de traitement pendant les 24 premières semaines de traitement
- Concentrations plasmatiques minimales d'IP.
Les résultats de l'étude RESIST-1 ont montré qu'environ 100 patients de moins ont suivi le traitement pendant 24 semaines dans le groupe témoin que dans le groupe tipranavir, principalement à cause d'échecs thérapeutiques. Cette différence est significative, étant donné que chaque groupe comptait environ 300 patients. Au bout de 8 semaines, le nombre d'abandons dus à l'absence d'une réponse virologique initiale ou à un échec virologique se situait à 15 (4,9%) dans le groupe témoin contre seulement 1 (0,3%) dans le groupe tipranavir. Cependant, 15 patients (4,8%) du groupe tipranavir ont dû abandonner le traitement à cause d'effets secondaires, comparativement à 7 (2,3%) du groupe témoin. Au bout de 24 semaines, 106 patients du groupe témoin contre seulement 23 du groupe tipranavir avaient dû cesser prématurément le traitement.
Selon les analyses de la réponse au traitement, les deux groupes ont présenté des différences significatives (p < 0,0001). Le tipranavir peut donc être considéré comme supérieur au produit de comparaison, et l'on peut affirmer que l'association tipranavir-ritonavir est supérieure aux associations lopinavir-ritonavir, amprenavir-ritonavir et saquinavir-ritonavir chez cette population de patients. La supériorité de l'indinavir n'a pas pu être établie en raison du peu de patients qui ont suivi ce schéma thérapeutique.
Le fait que près de 70% des patients du groupe témoin n'ont pas atteint une diminution confirmée de la charge virale de 1log10, alors que cette proportion était de seulement 45% dans le groupe tipranavir, démontre la supériorité du tipranavir par rapport aux inhibiteurs de la protéase de comparaison, dans les conditions de l'essai clinique. De même, les cas d'absence de réponse au traitement due à une modification posologique ou à l'abandon du traitement (échec virologique) ont été plus nombreux dans le groupe témoin (35,3%) que dans le groupe tipranavir (4,2%).
On a très tôt observé un taux de réponse plus élevé dans le groupe tipranavir que dans le groupe témoin (53,1% contre 34,3% dès la semaine 2). Cette différence s'est maintenue jusqu'à la semaine 24. De même, à la semaine 24, 43,4% des patients du groupe tipranavir avaient atteint une diminution de la charge virale supérieure à 1log10, comparativement à seulement 23,3 % de ceux du groupe témoin; cet écart est significatif (p < 0,0001). On a aussi observé un autre écart significatif (p < 0,001) : 25,1% des patients du groupe tipranavir présentaient une charge virale inférieure à 50 copies/mL, contre seulement 10,0% du groupe témoin. Parmi les patients ayant déjà reçu un traitement, on a noté que la réponse au traitement de ceux du groupe tipranavir ne variait pas de façon notable si le nombre de mutations du gène de la protéase était inférieur à 12 ou supérieur à 19.
L'augmentation médiane de la numération lymphocytaire CD4 par rapport aux valeurs de départ était plus élevée dans le groupe tipranavir (36 cellules/mm3) que dans le groupe témoin (6 cellules/mm3). L'administration concomitante d'enfuvirtide a été associée à une hausse plus marquée dans le groupe tipranavir que dans le groupe témoin des paramètres suivants : a) proportion de sujets répondant au traitement, b) diminution médiane du nombre de log10 de copies/mL d'ARN du VIH-1 et c) numération médiane des lymphocytes CD4 par rapport aux valeurs de départ.
Les résultats de l'étude RESIST-2 ont démontré l'efficacité supérieure de l'association tipranavir-ritonavir (TPV-RTV), compte tenu des modifications importantes observées dans les marqueurs indirects établis et validés pour l'infection à VIH-1 (taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 ) et de la compétence immunitaire ( numération lymphocytaire CD4 ) au bout de 24 semaines de traitement.
Une proportion significativement plus élevée (p < 0,0001) de patients présentaient une réponse virologique au traitement à la semaine 24 dans le groupe TPV-RTV (41%) que dans le groupe témoin (15%). À la lumière des résultats de l'analyse de sensibilité menée au bout de 24 semaines, selon laquelle 44,4 % des patients recevant du tipranavir présentaient une réponse au traitement contre seulement 18,6% des patients du groupe témoin, on a conclu que le tipranavir est significativement supérieur aux inhibiteurs de la protéase de comparaison (p < 0,0001), sauf l'indinavir.
La proportion de patients présentant une réponse virologique au bout de 16 semaines était significativement plus élevée dans le groupe tipranavir (46%) que dans le groupe témoin (21%). Des résultats similaires ont été observés après 24 semaines.
La diminution médiane du nombre de log10 de la charge virale par rapport aux valeurs de départ a été plus marquée dans le groupe tipranavir (-0,72) que dans le groupe témoin (-0,22) au bout de 24 semaines de traitement. En association avec l'e nfurtivide, le tipranavir diminue de façon encore plus marquée la charge virale médiane (-2,06 log10 ), mais on ne peut en dire autant des produits de comparaison (-0,07 log10 ). Jusqu'à la semaine 24, la variation moyenne quotidienne médiane de la charge virale par rapport aux valeurs de départ était de -1,01 log10 dans le groupe tipranavir contre -0,25 log10 dans le groupe témoin.
Les patients du groupe TPV-RTV (33,2%) ont été plus nombreux à descendre à un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies/mL que ceux du groupe CPI-RTV (12,7 %). Une différence similaire a été observée en ce qui concerne les proportions de patients parvenus à un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/mL ( 22,1% dans le groupe TPV-RTV c. 8,6% dans le groupe CPI-RTV).
En ce qui a trait à la numération lymphocytaire CD4, une hausse de l'ordre de 31 cellules/mm3 a été observée dans le groupe tipranavir, comparativement à 1 cellule/mm3 dans le groupe témoin, à la semaine 24. Dans les cas où le médicament a été administré en concomitance avec l'enfurtivide, la variation se chiffrait à 72 et -1 cellules/mm3, respectivement.
À mesure que la CI50 augmentait, la variation du nombre de log10 de la charge virale, le nombre de réponses au traitement et le nombre de réponses virologiques avaient tous diminué à la semaine 24 par rapport aux valeurs de départ. Cela fait ressortir une interaction entre la résistance phénotypique au tipranavir et l'effet du médicament.
Les études RESIST-1 et RESIST-2 ont démontré que le tipranavir est supérieur aux schémas thérapeutiques comparés, la seule exception étant l'association indinivar-ritonavir et ce, en raison du manque de patients suivant ce schéma en particulier.
En résumé, les résultats des deux études pivotales montrent que le schéma TPV-RTV (en association avec d'autres antirétroviraux) représente une amélioration significative par rapport au schéma posologique génotypé à base de CPI-RTV (en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur le plan des réponses au traitement chez les patients ayant déjà reçu de multiples traitements antirétroviraux et présentant des souches de VIH polypharmacorésistantes. Les bienfaits procurés par le schéma posologique à base de TPV-RTV administré pendant 24 semaines ont été rehaussés, tant en ce qui concerne la réponse au traitement que la durée de la réponse, par l'administration concomitante d'autres agents antirétroviraux actifs tels que l'enfuvirtide.
Études justificatives
Dans l'une des études justificatives portant sur des sujets ayant déjà pris sans succès de multiples inhibiteurs de la protéase (IP), le remplacement par l'association tipranavir-ritonavir (à raison de 500 et 100 mg ou de 1 000 et 100 mg) a entraîné une diminution supérieure à 2 log10 de la charge virale. Cette diminution s'est maintenue pendant plus de 48 semaines. Dans une autre étude, menée sur des sujets n'ayant reçu auparavant qu'un seul IP, l'association tipranavir-ritonavir (à raison de 500 et 100 mg ou de 1 250 et 100 mg) a entraîné une diminution du taux d'ARN du VIH-1 ne dépassant pas 1,8 log10. Ce résultat ne représentait pas une différence significative par rapport au groupe témoin, qui avait reçu du saquinavir en concomitance avec du ritonavir (400 et 400 mg, respectivement). Cependant, au bout de 48 semaines, l'efficacité de tous les schémas thérapeutiques avait grandement diminué.
Le traitement par le tipranavir affiche une sélectivité pour les mutations de résistance L10V, I84V, I54V, L33F et L33I, mais non pour la mutation V82A. Les mutations H69Y, T74A et V82L ont également été visées, mais l'importance de ces dernières n'est pas claire.
On a observé une résistance phénotypique accrue aux IP en général, y compris au tipranavir, après le traitement associant la tipranavir et le ritonavir à raison de 500 et 100 mg, mais non lorsque les doses étaient de 1 250 et 100 mg.
Études de microbiologie
Le rapport de microbiologie soumis était fondé sur les données de résistance de sept essais cliniques menés chez des adultes infectés par le VIH : trois études de posologie de phase II, deux essais contrôlés de phase III, un essai de pharmacocinétique et d'innocuité de phase IIb portant sur un IP en association avec deux médicaments et un essai d'innocuité à long terme de phase III.
Seize mutations du gène de la protéase ont été associées au tipranavir : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. La mutation 82L n'avait encore jamais été associée à un inhibiteur de la protéase. Le promoteur a également indiqué que les mutations L90M et V32I, résistantes à plusieurs IP, ne sont pas associées à une résistance au tipranavir. Les mutations D30N, I50V et N88D ont été associées à une sensibilité accrue au tipranavir. Le saquinavir semble être le seul inhibiteur de la protéase à maintenir l'activité antivirale contre les isolats présentant une résistance accrue au tipranavir. Les principales mutations émergentes associées à une diminution de la sensibilité au tipranavir sont L33F, V82L/T et I84V, les mutations L33F et I84V étant les premières à survenir. La réponse antivirale a généralement été positive par rapport au génotype et au phénotype de base, bien qu'elle ait diminué de façon inversement proportionnelle au nombre de mutations. Les résultats ont démontré que le tipranavir constitue une forte barrière génétique contre la résistance; avec le traitement de base approprié, il semble possible de diminuer la charge virale chez les patients présentant des mutations virales importantes.
3.3.4 Innocuité clinique
À la lumière des résultats concernant l'innocuité tirés des deux études pivotales (RESIST-1 et RESIST-2) et des autres études justificatives, et selon les données d'innocuité publiées dans des revues examinées par les pairs et des résumés de conférences, le tipranavir est aussi bien toléré que les autres inhibiteurs de la protéase chez les patients ayant déjà reçu de multiples traitements.
Études pivotales
La méthodologie des deux études pivotales, RESIST-1 et RESIST-2, est décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Les paramètres d'innocuité des deux études pivotales incluent les suivants :
- Proportion de patients présentant des effets indésirables liés au traitement
- Proportion de patients présentant des effets indésirables graves
- Proportion de patients déclarant des effets indésirables, par degré de gravité
- Proportion de patients obtenant des résultats anormaux aux tests de laboratoire
- Variations des résultats aux tests de laboratoire, au fil du temps
- Abandons dus à des effets indésirables
Les principaux effets indésirables observés incluent : diarrhées, nausées, vomissements, pyrexie, fatigue, élévation des taux d'ALT et d'AST, éruptions cutanées et hypertriglycéridémie.
Dans l'étude RESIST-1, le groupe tipranavir a présenté un plus grand nombre d'effets indésirables graves ainsi que des effets indésirables graves plus intenses liés au médicament à l'étude. Le pourcentage de patients qui ont abandonné le médicament à l'étude en raison d'effets indésirables graves a été plus élevé dans le groupe tipranavir que dans le groupe témoin (4,2% c. 1,0%). Les sujets du groupe tipranavir ont présenté les effets indésirables suivants : diarrhées, nausées, élévation du taux d'AST, douleurs abdominales, élévation du taux d'ALT, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie et vomissements. Dans le groupe témoin, les effets indésirables graves liés au médicament se sont limités aux diarrhées et à la fatigue. Dans le groupe tipranavir, l'élévation des taux d'enzymes hépatiques se retrouvait plus fréquemment, de façon disproportionnée, parmi les effets indésirables graves liés au médicament que parmi l'ensemble des effets indésirables graves. Les sujets du groupe tipranavir ont été plus nombreux à présenter une élévation des taux d'ALT et d'AST que ceux du groupe témoin (3,5% c. 0,6%). De plus, comme l'élévation du taux d'AST est devenue plus fréquente dans le groupe tipranavir avec le temps, il est possible qu'elle soit un effet hépatique à long terme du tipranavir. Les résultats indiquent que l'hépatotoxicité pourrait être un problème pour le traitement au tipranavir. Bien qu'aucun signe d'hépatite n'ait été observé dans le cadre de l'étude, des cas fatals d'hépatite ont été observés dans l'étude à long terme, d'où l'importance de ne pas minimiser les effets du tipranavir sur le foie. Le t ipranavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (catégories Child-Pugh B ou C, respectivement) et il devrait être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
Dans l'étude RESIST-2, la prévalence des diarrhées, des nausées, de l'élévation des taux d'enzymes hépatiques, des céphalées, des éruptions cutanées et de l'hyperlipidémie a été plus élevée dans le groupe tipranavir que dans le groupe témoin, ce qui coïncide avec les effets déjà connus du produit. Les proportions de sujets présentant au moins un des effets indésirables d'intérêt liés au médicament à l'étude variaient d'un groupe à l'autre, se situant à 40,5% dans le groupe tipranavir et à 22,2% dans le groupe témoin. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe tipranavir étaient les diarrhées (22,5%), les nausées (13,6%), les céphalées (9,7%), la pyrexie (9,2%) et les vomissements (6,9%). Dans le groupe témoin, ils étaient les suivants : diarrhées (18,5%), nausées (7,5%), pyrexie (7%), vomissements (6,5%) et céphalées (6,1%). La vaste majorité des effets indésirables graves liés au médicament étaient associés à une hépatotoxicité, notamment à une élévation des taux d'enzymes hépatiques (AST, ALT, GGT), de transaminases ou l'hépatite cytolytique, des troubles hépatiques, de la stéatose hépatique et de l'hépatite toxique. Les principaux effets indésirables ayant mené à l'abandon du médicament à l'étude ont été les troubles digestifs, suivis des troubles hépatobiliaires tels que l'hépatite cytolytique et l'hépatite toxique. De plus, l'existence de cas d'hyperamylasémie et de neuropathie périphérique indique que le tipranavir entraîne peut-être des effets sur le pancréas et une légère toxicité mitochondriale.
En résumé, le profil des effets indésirables pour les deux groupes de traitement des deux études pivotales (RESIST-1 et RESIST-2) correspond aux manifestations habituelles des infections à VIH avancées et aux effets secondaires couramment associés aux traitements antirétroviraux chez les patients ayant déjà suivi plusieurs traitements. La fréquence des effets indésirables cliniques et les anomalies couramment décelées aux tests de laboratoire correspondent à ceux des essais cliniques semblables. Des différences constantes ont été notées en ce qui concerne les profils d'innocuité; dans le groupe tipranavir, les effets indésirables totaux, les effets indésirables graves, les effets indésirables menant à l'abandon du médicament à l'étude et les cas d'élévation du taux d'ALT ou de triglycérides ont été plus nombreux. La mortalité, qu'elle soit brute ou ajustée selon l'exposition, est similaire dans les groupes tipranavir et témoin.
Études justificatives
Un certain nombre d'études cliniques de phase I et de phase II ont été examinées à l'appui de cette présentation.
Comme l'étude clinique concernant l'effet du tipranavir sur l'allongement de l'espace QT n'est pas conforme aux normes actuelles de l'ICH, cet effet n'est pas clair. Le promoteur a accepté d'ajouter dans la monographie de produit une mise en garde indiquant que l'effet du tipranavir sur l'allongement de l'espace QT n'a pas été caractérisé à fond par des études cliniques. Le promoteur est en train de mener une étude clinique approfondie sur l'espace QT dans le cadre d'un engagement de la phase IV à la Food and Drug Administration des Etats-Unis au moment de l'approbation.
Les principaux effets indésirables observés sont les suivants : nausées, diarrhées, vomissements, fatigue et éruptions cutanées. La prévalence des effets secondaires digestifs, plus particulièrement, est liée à la dose de tipranavir. Selon une étude, la prévalence des éruptions cutanées était plus élevée (écart de plus de 10%) dans les groupes ayant reçu le traitement en association tipranavir-ritonavir 500-100 mg ou 1 250-100 mg que dans le groupe témoin ayant reçu du saquinavir.
Des effets indésirables graves ont été notés chez environ 40 à 50% des sujets traités au tipranavir. La fréquence de ces effets augmentait selon la dose. Parmi les principaux effets indésirables graves, mentionnons les nausées, les vomissements, l'élévation du taux d'ALT et du taux de GGT et l'hypertriglycéridémie. On a également noté une diminution du nombre de globules blancs.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
La présentation portant sur Aptivus a bénéficié d'un traitement prioritaire car ce médicament, administré en association avec le ritonavir à des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, est nettement supérieur, sur les plans de l'efficacité et du rapport risques-avantages, aux traitements existants contre l'infection à VIH, un condition qui n'est pas adéquatement traité par aucun médicament commercialisé au Canada.
Dans les deux études pivotales soumises, l'ingrédient médicinal d'Aptivus (le tipranavir) s'est avéré efficace chez les patients ayant très peu d'autres choix de médicaments de rechange. De façon générale, on a observé une différence significative entre le groupe tipranavir et le groupe témoin sur le plan de la réponse au traitement. On a aussi noté une différence importante entre les deux groupes en ce qui concerne le nombre d'abandons dus à l'absence de réponse virologique initiale ou à un échec virologique.
L'administration concomitante de tipranavir et d'enfurtivide a augmenté les taux de réponse, particulièrement lorsque le nombre de mutations primaires de ligne de base du gène de la protéase avait augmenté. Si on se fie à son efficacité chez les patients ayant déjà reçu de nombreux traitements, le tipranavir peut représenter un très bon ajout à la liste des antirétroviraux utilisés dans le cadre de traitements de sauvetage.
Bien que le tipranavir soit avantageux chez les patients présentant des souches de VIH-1 résistantes à la plupart des autres inhibiteurs de la protéase, son principal inconvénient est son profil d'innocuité. Le produit n'a pas fait l'objet d'études sur une période prolongée. L'évaluation clinique est fondée sur les données de deux études pivotales de 24 semaines.
Le tipranavir est principalement métabolisé par le foie (CYP3A). La prudence est de mise si l'on administre du tipranavir à des patients atteints d'une insuffisance hépatique, car les concentrations de tipranavir peuvent s'accroître. Le t ipranavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (catégories Child-Pugh B ou C, respectivement).
Le tipranavir possède un groupement sulfonamide; par conséquent, il devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie reconnue aux sulfonamides.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans le cadre des essais cliniques sont les suivants : diarrhées, nausées, fatigue, céphalées et vomissements. L'incidence des diarrhées et des nausées a été supérieure à 10%, tandis que celle de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie, de l'anorexie, des céphalées, des vomissements, de la flatulence, des ballonnements abdominaux, des douleurs abdominales, des selles molles, de la dyspepsie, des éruptions cutanées, des démangeaisons et de la fatigue s'est située entre 1 et 10%.
Le tipranavir a été associé à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, y compris quelques décès. Bien qu'aucune relation directe avec le tipranavir n'ait pu être établie, tous les patients doivent faire l'objet d'un suivi étroit (surveillance clinique et en laboratoire), surtout ceux présentant une co-infection par le virus de l'hépatite B ou C, qui présentent un risque accru d'hépatotoxicité. Les patients devraient subir une épreuve de fonction hépatique avant le début du traitement au tipranavir, puis à des intervalles fréquents et réguliers. De plus, les médecins et les patients devraient porter attention à tout signe ou symptôme d'hépatite (p. ex. fatigue, malaises, anorexie, nausées, jaunisse, bilirubinurie, selles décolorées, sensibilité du foie, hépatomégalie). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite clinique devraient immédiatement cesser de prendre du tipranavir et consulter un médecin.
En dépit des inquiétudes soulevées sur le plan de l'innocuité, particulièrement chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le tipranavir est, de par son efficacité dans les traitements de sauvetage, plus que convenable. Aptivus permet d'améliorer nettement le profil global risques-avantages dans le cas des patients ayant déjà reçu des traitements antirétroviraux.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiner les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Aptivus, administré avec une faible dose de ritonavir, a un profil avantages / risques favorable pour le traitement antirétroviral en association des patients adultes infectés par le VIH-1 affichant des signes de réplication virale, ayant déjà suivi un traitement antirétroviral et présentant des souches de VIH-1 résistantes à de multiples inhibiteurs de la protéase. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et par conséquent Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Aptivus®
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation: | 2005-04-08 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée: | 2005-03-23 |
| Réponse déposée | |
| Dépôt de la présentation: | 2005-05-09 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2005-07-08 |
| Examen 1 | 2005-09-16 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2005-10-28 |
| Évaluation clinique terminée: | 2005-11-08 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-11-08 |
| AC émis par le directeur général: | 2005-11-21 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| APTIVUS | 02273322 | BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD LTEE | Tipranavir 250 MG |