Sommaire des motifs de décision portant sur Avamys ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
AvamysMD
Furoate de fluticasone, 27,5 µg/vaporisation, Aérosol-doseur, Nasale
GlaxoSmithKline Inc.
No de contrôle de la présentation : 107372
Émis le : 2008-01-30
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrAVAMYS™, fluticasone furoate, 27.5 µg/actuation, spray metered dose, GlaxoSmithKline Inc., Submission Control No. 107372
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02298589
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 14 août 2007, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique AvamysMD.
AvamysMD contient l'ingrédient médicinal furoate de fluticasone, un corticostéroïde nasal.
AvamysMD est indiqué pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière et de ses symptômes chez les patients de 12 ans et plus. Le mécanisme exact par lequel le furoate de fluticasone agit sur les symptômes de la rhinite est inconnu. Il est reconnu que les corticostéroïdes ont un large éventail d'effets sur de multiples types de cellules et de médiateurs intervenant dans l'inflammation. Ces effets anti-inflammatoires des corticostéroïdes pourraient contribuer à leur efficacité contre la rhinite.
L' autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études cliniques et non cliniques. L'efficacité et l'innocuité d'AvamysMD ont été évaluées chez des sujets de 12 ans et plus (n = 1 527) atteints de rhinite allergique saisonnière dans quatre études à double insu, randomisées, multicentriques, contrôlées avec placebo et à groupes parallèles. En général, les sujets traités par AvamysMD ont présenté une réduction plus marquée des symptômes nasaux et oculaires que ceux traités par un placebo.
AvamysMD (27,5 µg/vaporisation, furoate de fluticasone) est administré au moyen d'un aérosol-doseur. La dose recommandée est de deux vaporisations (27,5 µg de furoate de fluticasone par vaporisation) dans chaque narine une fois par jour (pour une dose quotidienne totale de 110 µg). Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
AvamysMD est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité à tout composant du produit. AvamysMD doit être administré dans les conditions décrites dans la monographie de produit, avec les précautions qui s'imposent compte tenu des risques associés à ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'AvamysMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AvamysMD est favorable au traitement de la rhinite allergique saisonnière et de ses symptômes chez les patients de 12 ans et plus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le furoate de fluticasone, l'ingrédient médicinal présent dans AvamysMD, est un corticostéroïde trifluoré de synthèse ayant une activité anti-inflammatoire puissante. Les corticostéroïdes sont connus pour exercer un large éventail d'actions sur de nombreux types de cellules et de médiateurs de l'inflammation. Ces effets anti-inflammatoires contribueraient à leur efficacité dans le traitement de la rhinite.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le furoate de fluticasone est un produit de synthèse. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
On a effectué des études de caractérisation détaillées pour garantir que le furoate de fluticasone présente systématiquement la structure désirée.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ne dépassaient pas les limites établies par la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) ou é taient qualifiés sur le plan toxicologique et sont, par conséquent, jugés acceptables. Les résultats des analyses de lots pour le fuorate de fluticasone se situaient à l'intérieur des critères d'acceptation prévus.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse et les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité ont été jugées acceptables.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (furoate de fluticasone) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés et se situaient à l'intérieur des critères d'acceptation prévus.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai prévue pour le furoate de fluticasone a été jugée bien étayée et satisfaisante. Le produit est stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
AvamysMD (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) est une suspension aqueuse de furoate de fluticasone micronisée inodore, sans alcool, avec agent de conservation, présentée dans un flacon de verre ambré logé dans un aérosol-doseur qui libère 27,5 µg de furoate de fluticasone par vaporisation. AvamysMD contient aussi du chlorure de benzalkonium, du glucose anhydre, de l'édétate disodique, de la cellulose dispersible, du polysorbate 80 et de l'eau purifiée.
AvamysMD est offert en flacons de trois tailles différentes dont le poids de remplissage est conçu pour libérer 30, 60 ou 120 doses pour administration topique sur la muqueuse nasale à l'aide d'un aérosol-doseur.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique s ont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du furoate de fluticasone avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit, notamment la mise au point du système récipient-fermeture du vaporisateur nasal, sont jugées acceptables. On a passé en revue les études sur lesquelles reposaient le choix des excipients et de leur concentration, et elles ont été jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication d'AvamysMD a été décrit en détail. On a fourni suffisamment d'information pour chacune des étapes du procédé, notamment une fourchette de valeurs pour les paramètres et les contrôles associés à la fabrication, et l'équipement. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
AvamysMD a été soumis à des tests visant à vérifier que l'identité, l'apparence, les ingrédients, le poids des ingrédients, la concentration des produits de dégradation, les impuretés microbiologiques, le pH, la dose administrée et la distribution de la taille des gouttelettes sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit (AvamysMD) fini ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants.
Les résultats des dernières analyses de lots ont été examinés et sont jugés acceptables conformément aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et des essais accélérés, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 4 °C et 30 °C. Conformément à l'étiquette approuvée, le produit doit être entreposé en position verticale, le capuchon en place, et ne doit pas être réfrigéré ou congelé.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture du contenant a été établie par des études de stabilité. On a également démontré la qualité et la sûreté du système récipient-fermeture du vaporisateur nasal.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour ce qui concerne la fabrication du produit.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Le produit ne contient aucun excipient d'origine humaine ou animale.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'AvamysMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Plusieurs études in vitro et in vivo ont été présentées dans le cadre de l'évaluation non clinique. Par les études in vitro, on a établi que le furoate de fluticasone était un puissant agoniste du récepteur des glucocorticoïdes (RG) humain, qui se dissocie très lentement du récepteur. Le furoate de fluticasone montre également une forte affinité de liaison et exerce une puissante activité agoniste envers le récepteur de la progestérone, se comporte comme un agoniste ayant une faible efficacité intrinsèque envers le récepteur des minéralocorticoïdes, présente une certaine affinité pour le récepteur des androgènes sans toutefois exercer d'activité agoniste sur ce dernier, et ne montre pas d'affinité pour les récepteurs des oestrogènes.
À l'aide de modèles in vivo de l'inflammation, on a établi que le furoate de fluticasone exerce une puissante activité anti-inflammatoire. Dans le modèle de l'éosinophilie pulmonaire du rat induite par l'ovalbumine, un modèle conçu pour représenter une éosinophilie pulmonaire induite par un allergène, le furoate de fluticasone a inhibé l'accumulation d'éosinophiles induite par l'antigène dans les poumons de rats sensibilisés. Dans le modèle de réaction d'hypersensibilité tardive de l'oreille testé chez la souris et le rat, le furoate de fluticasone a inhibé l'inflammation cutanée. Comparativement au propionate de fluticasone, le furoate de fluticasone est moins susceptible de causer une involution du thymus chez le rat, effet indésirable général bien connu des glucocorticoïdes.
Le furoate de fluticasone a été administré à des animaux au cours de plusieurs études conçues pour évaluer ses effets sur les fonctions vitales et pour déceler tout effet pharmacodynamique indésirable possible. Les études pharmacologiques portant s ur l'innocuité n'ont révélé aucun effet potentiel du furoate de fluticasone sur le système cardiovasculaire, l'appareil respiratoire ou le système nerveux central.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone était très faible à cause d'un métabolisme de premier passage important chez toutes les espèces. Dans les études à doses multiples administrées par inhalation et menées chez la souris, le rat et le chien, l'exposition générale au furoate de fluticasone augmentait plus ou moins proportionnellement avec la dose, et on n'a relevé aucune différence entre les sexes ni aucun signe d'accumulation. Dans les études à doses multiples menées chez le chien où le furoate de fluticasone était administré par voie intranasale à raison de 400 µg/animal/jour durant 1 mois, il n'y avait pas d'accumulation; cependant, on a remarqué que l'exposition générale avait légèrement augmenté au cours de l'étude de 6 mois sur la toxicité par voie intranasale.
Distribution
À la suite d'une administration par voie intraveineuse, le volume de distribution du furoate de fluticasone à l'état d'équilibre était grand chez le rat, le lapin et le chien, ce qui indique une distribution importante dans les tissus.
Le taux de liaison in vitro du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques était élevé (98,5 % à 99,9 %) dans les échantillons prélevés chez la souris, le rat, le lapin, le chien et l'humain.
Métabolisme
Les études in vitro et in vivo menées chez le rat et le chien ont montré que le furoate de fluticasone était métabolisé de façon importante. Il a été établi que l'isozyme 3A4 du cytochrome P450 jouait un rôle précis dans la biotransformation de la substance. Le furoate de fluticasone était principalement métabolisé en présence d'hépatocytes de toutes les espèces.
Élimination
Chez le rat, le chien et l'humain, l'élimination du furoate de fluticasone après une administration intraveineuse, orale ou sous-cutanée se faisait principalement par voie biliaire dans le tractus gastro-intestinal. L'excrétion rénale du composé d'origine était négligeable. Après une administration intraveineuse ou orale, la majeure partie de la dose était éliminée en 24 heures chez le rat et en 48 heures chez le chien. En administration sous-cutanée, environ 50 % de la dose était demeurée au point d'injection.
Interactions médicamenteuses
Les interactions systémiques entre le furoate de fluticasone ou ses métabolites et d'autres médicaments administrés en concomitance à des doses thérapeutiques sont peu probables en raison du profil pharmacocinétique du furoate de fluticasone et de sa faible concentration plasmatique après une administration par voie intranasale.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Les études de toxicité aiguë par voie orale et par inhalation chez le rat et la souris indiquent que le risque de toxicité à la suite d'un surdosage accidentel d'AvamysMD est faible, car chaque flacon ne contient qu'environ 3 mg de furoate de fluticasone et que la biodisponibilité générale est ≤ 1 %.
Toxicité à doses multiples
En administrant le furoate de fluticasone de manière répétée à des souris, à des rats et à des chiens, on a constaté des effets le plus souvent associés à une exposition générale aux glucocorticoïdes et généralement signalés dans le cas d'une exposition à d'autres stéroïdes administrés par voie intranasale. Ces effets comprenaient les suivants : lymphocytopénie, hypocellularité des tissus lymphoïdes et de la moelle osseuse, taux réduit de cortisol plasmatique, atrophie de la corticosurrénale, taux accru de glycogène hépatique, infection secondaire à une immunodépression. Des études cliniques ont montré que les doses intranasales répétées atteignant 800 µg/jour étaient bien tolérées et que le taux de furoate de fluticasone plasmatique n'était généralement pas quantifiable. Par conséquent, on a jugé que les effets attribuables à une importante exposition générale au furoate de fluticasone observés chez les animaux n'étaient pas cliniquement pertinents en ce qui concerne l'utilisation intranasale du produit final.
Mutagénicité et génotoxicité
Le furoate de fluticasone n'a pas causé de mutations génétiques chez les bactéries dans le test d'Ames ni d'anomalies chromosomiques dans l'essai in vitro sur cellules de lymphome de souris. Les tests du micronoyau effectués in vivo chez la souris n'ont révélé aucun signe de génotoxicité.
Cancérogénicité
Les études de cancérogénicité ont révélé que le furoate de fluticasone administré par inhalation n'a pas de pouvoir tumorigène.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les effets observés au cours des études sur la toxicité pour l'appareil reproducteur étaient caractéristiques de ceux constatés à la suite d'une exposition générale à des corticostéroïdes puissants. Étant donné la faible exposition générale au furoate de fluticasone des patients, on s'attend à ce que l'exposition du foetus à la substance et, par conséquent, le risque de toxicité pour l'appareil reproducteur soient très faibles. Néanmoins, en cas de grossesse, il faut envisager d'utiliser AvamysMD seulement si les bienfaits pour la mère l'emportent sur les risques escomptés pour le foetus.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études de pharmacodynamie primaires ont établi que le furoate de fluticasone est un glucocorticoïde puissant et efficace et que son action est durable et ciblée. Les études pharmacologiques sur l'innocuité n'ont révélé aucun effet potentiel de la substance sur le système cardiovasculaire, l'appareil respiratoire ou le système nerveux central. Diverses études pharmacocinétiques non cliniques ont montré que les interactions systémiques entre le furoate de fluticasone et d'autres médicaments administrés en concomitance à des doses thérapeutiques sont peu probables.
Le risque de toxicité consécutif à un surdosage accidentel d'AvamysMD est faible. Les résultats des études non cliniques indiquent qu'il est peu probable qu'AvamysMD entraîne des effets indésirables toxiques graves lorsqu'il est administré par voie intranasale chez les patients atteints de rhinite allergique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Au cours d'une étude de pharmacodynamie entreprise chez l'humain, on a évalué l'efficacité du médicament chez 55 patients de race blanche. L'administration de 200 µg de furoate de fluticasone pendant 8 jours a réduit de façon considérable les symptômes de rhinite allergique induits par un test de provocation à l'allergène débutant une heure après l'administration de la substance par rapport au placebo. L'effet positif a été maintenu durant plus de 24 heures, ce qui laisse penser que le furoate de fluticasone devrait être efficace en administration uniquotidienne chez les patients atteints de rhinite allergique.
Une étude clinique contrôlée par placebo a été menée chez 382 patients souffrant de rhinite allergique saisonnière, dont 80 % étaient des Afro-Américains, afin de déterminer le début d'action du furoate de fluticasone au moyen d'un test de provocation à l'allergène en milieu contrôlé. On a exposé des patients ayant un diagnostic confirmé d'allergie à l'herbe à poux à une concentration de pollen prédéterminée en milieu contrôlé, on leur a administré une seule dose de furoate de fluticasone (110 µg en suspension aqueuse) ou de placebo (véhicule) par vaporisation nasale, puis on a déterminé le score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation immédiate (STSNi) toutes les heures pendant 12 heures. On n'a pas observé de différence statistiquement significative entre le médicament et le placebo pendant les 12 heures de l'étude; comme le furoate de fluticasone s'est révélé inefficace, on n'a pas pu déterminer le début d'action de la substance à partir de cette étude.
On a étudié les effets de la substance sur la fonction surrénalienne lors de deux études cliniques contrôlées. Aucun effet général notable sur la concentration de cortisol sérique n'a été observé à des doses pouvant atteindre 800 µg administrées une fois par jour pendant 7 jours. On n'a pas constaté de différence importante dans l'excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures entre les groupes placebo et les groupes ayant reçu le furoate de fluticasone.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration de furoate de fluticasone à des sujets sains par voie nasale, à la dose clinique de 110 µg/jour, les taux plasmatiques étaient inférieurs à la limite de quantification (10 pg/mL). Après l'administration d'une dose suprathérapeutique de 880 µg par voie intranasale à des intervalles de 8 heures jusqu'à l'équivalent de 10 doses ou de 2 640 µg/jour, on a mesuré une biodisponibilité nasale absolue de 0,5 %. La biodisponibilité orale d'une dose 2 000 µg administrée en solution était de 1,26 %.
Distribution
Le furoate de fluticasone administré par voie intraveineuse était largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était en moyenne de 608 L, ce qui est supérieur au volume d'eau total chez un homme de 70 kg (42 L).
Métabolisme
Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par le foie, par l'intermédiaire de l'isozyme CYP3A4 du cytrochrome P450. Il a été établi que le principal métabolite de la substance est un métabolite pharmacologiquement inactif de l'acide carboxylique. Les études in vitro n'ont révélé aucun signe de clivage du groupement furoate, qui conduit à la formation de fluticasone.
Après une administration par voie intraveineuse, le furoate de fluticasone était rapidement éliminé. La clairance moyenne était de 57,4 L/h, une valeur similaire au débit plasmatique du foie (49 L/h).
Élimination
Le médicament est principalement éliminé par voie fécale après une administration orale ou intraveineuse, ce qui donne à penser qu'il est excrété dans la bile. L'excrétion urinaire était une voie d'élimination mineure, l'excrétat représentant pour environ 1 % et 2 % de la dose administrée par voie orale et par voie intraveineuse, respectivement.
Études d'interactions médicamenteuses
Puisque le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par l'isozyme CYP3A4, le risque d'une exposition accrue à la substance lorsqu'elle est administrée en association avec un inhibiteur de l'isozyme a été étudié en tenant compte de la suppression du cortisol. Les résultats de cette étude montraient des signes d'une exposition générale accrue par rapport au placebo après l'administration de 110 µg de furoate de fluticasone une fois par jour en association avec du kétoconazole (200 mg), le furoate de fluticasone ayant été mesurable chez 6 sujets sur les 20 ayant reçu conjointement du kétoconazole comparativement à 1 sujet sur 20 ayant reçu le placebo. Les résultats ne révélaient aucun effet sur le taux de cortisol sérique. Il est à noter que la dose de 200 mg de kétoconazole utilisée dans cette étude correspond à la moitié de la dose quotidienne maximale (400 mg), si bien que le risque d'une interaction entre le furoate de fluticasone et le kétoconazole est toujours possible. La monographie de produit présente une mise en garde concernant le risque d'une élévation de la concentration plasmatique du furoate de fluticasone, ce qui abaisserait considérablement le taux de cortisol sérique lorsque AvamysMD est administré en association avec des inhibiteurs puissants de l'isozyme CYP3A4 comme le ritonavir et le kétoconazole.
3.3.3 Efficacité clinique
Quatre études pivots (FFR20001, FFR30003, FFR103184, FFR104861) ont été présentées pour étayer l'efficacité d'AvamysMD (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) à la dose de 110 µg une fois par jour pour le traitement de patients (âgés de 12 ans et plus) souffrant de rhinite allergique saisonnière. Toutes les études étaient multicentriques, randomisées et à double insu, contrôlées par placebo, et comportaient des groupes parallèles. En tout, 1 527 patients y ont été inclus parmi lesquels 571 ont reçu AvamysMD. De façon globale, ces études ont porté sur une large gamme d'allergènes saisonniers (soit les pollens d'arbres, de graminées et de mauvaises herbes) reconnus pour déclencher la rhinite allergique saisonnière.
Les études FFR30003, FFR103184 et FFR104861 étaient des études de phase III. L'étude FFR2001 était une étude phase IIb qui consistait à évaluer l'intervalle de dose et qui permettait de comparer, par rapport au placebo, l'innocuité et l'efficacité de doses uniquotidiennes de 55 µg, 110 µg, 220 µg et 440 µg de furoate de fluticasone administrées par vaporisation nasale pendant 14 jours chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière. Pour les études de phase III menées dans le cadre du programme clinique sur la rhinite allergique, on a choisi la dose uniquotidienne de 110 µg comme celle pour laquelle le rapport entre les risques et les avantages est optimal.
Le paramètre primaire d'efficacité des études pivots s'appuyait sur une évaluation quotidienne des symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements) à l'aide d'un score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori (STSNp). Les principaux paramètres secondaires d'efficacité de toutes les études pivots étaient le score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation immédiate (STSNi) avant la prise du médicament le matin et une évaluation globale de la réaction au traitement (évaluée selon une échelle de catégories à 7 points). Les trois études pivots de phase III comportaient aussi un autre paramètre secondaire d'efficacité, soit le score total des symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori (STSOp). Parmi les autres paramètres secondaires, citons le STSNp au matin, le STSNp en après-midi, le score pour chacun des symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements) et le score total des symptômes oculaires fondé sur une évaluation immédiate (STSOi). On a défini la population en intention de traiter comme les sujets randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. C'est sur cette population que portaient toutes les analyses en matière d'efficacité, d'innocuité et de santé.
Les résultats des quatre études pivots ont montré que les patients traités par AvamysMD ont présenté une réduction statistiquement significative du paramètre primaire (STSNp quotidien) par rapport au score de départ comparativement aux patients ayant reçu le placebo. En outre, le traitement par AvamysMD s'est aussi avéré cliniquement pertinent par rapport au placebo en regard du paramètre primaire d'efficacité dans trois études pivots sur quatre.
Pour ce qui concerne les essais de phase III où AvamysMD était comparé à un placebo, l'atténuation des symptômes nasaux chez les patients adultes et adolescents a persisté durant 24 heures, comme en témoignent les scores STSNi moyens évalués le matin immédiatement avant la prise du médicament.
Les trois essais de phase III ont confirmé l'efficacité du médicament pour traiter les symptômes oculaires, laquelle avait été prouvée précédemment par l'étude de phase IIb. Dans chacune des trois études, AvamysMD a entraîné une réduction statistiquement significative du STSOp supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo. Ces résultats étaient généralement étayés par le fait qu'AvamysMD entraînait une atténuation beaucoup plus importante de la plupart des paramètres que le placebo en ce qui a trait à la variation moyenne par rapport au score de départ du STSOi évalué le matin immédiatement avant la prise du médicament, du STSOp évalué le matin et l'après-midi, et du score de chacun des symptômes oculaires.
En ce qui concerne l'évaluation globale de la réponse au traitement chez les sujets adultes et adolescents, on a observé que la différence entre AvamysMD et le placebo était significative sur le plan statistique lors de l'analyse intégrée des quatre études pivots. Un plus grand nombre de patients traités par AvamysMD que de patients ayant reçu le placebo ont signalé une amélioration modérée à considérable de leurs symptômes, soit 52 % et 30 %, respectivement.
On a mesuré le début d'action dans les quatre études pivots. Dans deux des études, on a observé un début d'action 8 heures après l'administration de la première dose (FFR20001 et FFR104861), lequel a été déterminé à l'aide du STSNi moyen évalué le matin immédiatement avant la prise du médicament. Dans une troisième étude (FFR103814), on a constaté une atténuation considérable des symptômes nasaux dans les 12 à 24 heures ayant suivi l'administration de la première dose. Dans la quatrième étude (FFR30003), on a noté à la 24 e heure, un écart important entre le médicament et le placebo pour ce qui est du STSNi moyen évalué le matin immédiatement avant l'administration de la dose, mais ce phénomène ne s'est pas systématiquement mainten.
3.3.4 Innocuité clinique
Quatre études pivots (FFR20001, FFR30003, FFR103184, FFR104861) et huit études cliniques non essentielles ont été présentées pour démontrer l'innocuité d'AvamysMD (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus). Au total, sur les 1 990 patients des études pivots, 571 ont reçu AvamysMD (110 µg une fois par jour, deux vaporisations dans chaque narine). Parmi ces derniers, 198 adolescents (de 12 à < 18 ans) ont été traités en moyenne pendant 172 jours.
Pour la plupart, les études de ce programme duraient de deux à douze semaines; par conséquent, environ 80 % des patients ont été exposés au médicament durant un maximum de 12 semaines. Dans la base de données sur l'innocuité du furoate de fluticasone, 547 patients (27 %) ayant reçu 110 µg de furoate de fluticasone ont été exposés au médicament durant ≥ 3 mois, 501 (25 %) durant ≥ 6 mois, 473 (24 %) durant ≥ 9 mois, et 400 (20 %) durant ≥ 12 mois. Dans l'ensemble, le nombre de sujets exposés au furoate de fluticasone est conforme aux lignes directrices E1 de l' ICH concernant le degré d'exposition d'une population donnée en vue d'une évaluation de l'innocuité clinique d'un médicament.
Dans six études menées chez des adultes et des adolescents, la fréquence des effets indésirables était semblable chez les patients ayant reçu 110 µg d'AvamysMD (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) et chez ceux ayant reçu un placebo. Les céphalées étaient l'effet indésirable le plus souvent signalé tant par le groupe AvamysMD que le groupe placebo, et étaient associées à une fréquence de 9 % et de 7 %, respectivement. Les signalements d'épistaxis venaient au second rang, leur fréquence étant de 6 % et de 4 % dans le groupe AvamysMD et le groupe placebo, respectivement.
Dans l'étude d'innocuité de longue durée qui s'est échelonnée sur un an, les patients adultes et adolescents ont reçu au hasard 110 µg d'AvamysMD ou un placebo par vaporisation nasale, dans un rapport de 3 pour 1 (605 patients ayant reçu AvamysMD et 201, le placebo). Les signalements d'épistaxis étaient plus nombreux dans le groupe AvamysMD que dans le groupe placebo, leur fréquence étant de 20 % et de 8 %, respectivement. L'épistaxis a conduit au retrait de 15 participants (2 %) traités par AvamysMD et d'aucun patient recevant le placebo. Globalement, la fréquence de petits ou de gros ulcères des cornets ou de la cloison nasale était similaire chez le groupe AvamysMD (0 -6 %) et le groupe placebo (0-4 %). La fréquence des cas de rhino pharyngite est similaire dans les deux groupes (26 % dans le groupe AvamysMD et 25 % dans le groupe placebo). On a jugé que la rhinopharyngite n'était pas associée au médicament à l'étude sauf chez quatre patients du groupe AvamysMD et deux du groupe placebo.
Les résultats des examens ophtalmologiques ont indiqué que 12 patients (2 %) traités par AvamysMD ont connu une élévation isolée de la pression intraoculaire (dans au moins un oeil) comparativement à aucun du groupe placebo. On estime que les événements indésirables éprouvés par tous les patients étaient liés au traitement à l'étude. Les examens ophtalmologiques ont également révélé l'apparition de cataractes chez 7 sujets (1 %) traités par AvamysMD. Le risque d'élévation de la pression intraoculaire et de formation de cataractes est mentionné dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie d'AvamysMD.
Au cours des études cliniques, on a observé des signes d'infection nasale localisée à Candida albicans chez 7 des 2 745 patients traités par AvamysMD et on a considéré cette infection comme un effet indésirable chez 3 patients.
Cinq études cliniques ont porté sur l'évaluation des effets du furoate de fluticasone sur la fonction de l'axe hypotalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) en mesurant les taux de cortisol sérique et l'excrétion de cortisol urinaire sur 24 heures. AvamysMD n'était pas associé à une inhibition de la fonction de l'axe HHS chez les adultes et les adolescents.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
On a établi qu'AvamysMD administré à raison de 110 µg une fois par jour était efficace dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez les patients de 12 ans et plus. L'efficacité d'AvamysMD s'est avérée significative du point de vue statistique et clinique lorsque le paramètre d'efficacité primaire est fondé sur le score total des symptômes nasaux évalué a posteriori (STSNp). De plus, AvamysMD a grandement atténué les symptômes oculaires. Le début d'action du médicament a été observé après 8 heures dans deux des quatre études sur la rhinite allergique saisonnière menées chez des adultes et des adolescents, et après 12 à 24 heures dans l'une des autres études.
Les données sur l'innocuité provenant des études pivots et des études non essentielles sont généralement celles auxquelles on s'attend pour un médicament de cette classe thérapeutique et ne soulèvent aucune nouvelle préoccupation. Les cas d'épistaxis étaient plus nombreux dans l'étude de longue durée que dans les études de courte durée menées chez des adultes et des adolescents. Tout au long des études cliniques, la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables se soldant par un abandon de l'étude était faible. On n'a signalé aucune mortalité dans les études. On n'a pas constaté d'inhibition de la fonction de l'axe HHS à la dose prévue de 110 µg par jour. Les examens ophtalmologiques ont mis en évidence un risque accru d'élévation de la pression intraoculaire et de la formation de cataractes, lequel est mentionné dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit.
AvamysMD (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) est éliminé de l'organisme par un métabolisme de premier passage important, régi par l'isozyme CYP3A4 du cytochrome P450. La monographie de produit présente une mise en garde concernant le risque d'une élévation de la concentration plasmatique du furoate de fluticasone, ce qui abaisserait façon marquée le taux de cortisol sérique lorsque AvamysMD est administré en association avec des inhibiteurs puissants de l'isozyme CYP3A4 comme le ritonavir et le kétoconazole.
En conclusion, les bienfaits d'AvamysMD l'emportent sur les risques. À la lumière des résultats des études cliniques pivots, AvamysMD, à la dose de 110 µg, est recommandé pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime qu'AvamysMD a un profil avantages/risques favorable au traitement de la rhinite allergique saisonnière et de ses symptômes chez les patients de 12 ans et plus. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: AvamysMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2006-05-17 |
| Dépôt de la présentation | 2006-07-24 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2006-09-08 |
| Réponse déposée | 2006-09-12 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-10-20 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2007-08-10 |
| Évaluation clinique terminée | 2007-08-10 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2007-08-10 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2007-08-14 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| AVAMYS | 02298589 | GLAXOSMITHKLINE INC | Furoate de fluticasone 27.5 MCG / Actionnement |