Sommaire des motifs de décision portant sur Avastin ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
AvastinMD
Bevacizumab, 25 mg/mL, Solution, Perfusion intraveineuse
Hoffmann-La Roche Ltd.
No de contrôle de la présentation : 089366
Émis le : 2006-05-11
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Direction générale des produits de santé et des alimentaires
Notre Mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risque et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) AVASTIN®, Bevacizumab, 25 mg/mL solution, Hoffmann-La Roche Limited, Submission Control No. 089366
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02270994
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 9 septembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann La Roche Limitée un avis de conformité du produit pharmaceutique AvastinMD (bevacizumab), un agent antiangiogénique indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum. Cette demande a fait l'objet d'un traitement prioritaire, car il s'agit d'une approche novatrice prometteuse du traitement du cancer et pouvant entraîner une prolongation de la survie des patients.
Le bevacizumab, ingrédient médicinal présent dans AvastinMD, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (IgG1) qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) humain et en neutralise l'activité biologique. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui inhibe la croissance tumorale.
L'autorisation de commercialisation d'AvastinMD s'appuie sur un examen satisfaisant des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études non cliniques et cliniques. L'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité comprenait une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par l'AvastinMD combiné à l' irinotécan/5 fluorouracile/leucovorine (IFL) dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum. L'administration d'AvastinMD en association avec la chimiothérapie par IFL a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale de 4,7 mois. Les données soumises démontrent qu'AvastinMD peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
AvastinMD est commercialisé sous forme de solution stérile de 4 mL ou de 16 mL dans des fioles de verre à usage unique contenant respectivement, 100 mg ou 400 mg de bevacizumab par fiole. Les recommandations de dosage sont décrites dans la monographie de produit.
Les effets secondaires les plus graves associées à AvastinMD comprenaient la perforation gastro intestinale, l'hémorragie, la thromboembolie artérielle et des complications de la cicatrisation de plaies. Les événements indésirables les plus souvent observés dans l'ensemble des essais cliniques chez les patients traités à l' AvastinMD, avec ou sans chimiothérapie, étaient l'asthénie, la diarrhée, l'hypertension, les nausées et les douleurs SAP (sans autres précisions). Les conditions détaillées relatives à l'usage d'AvastinMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AvastinMD est favorable, lorsqu'il est administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Description
Le bevacizumab, ingrédient médicinal présent dans AvastinMD, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (IgG1) qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) humain et en neutralise l'activité biologique. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui inhibe leur croissance.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le bevacizumab est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois (Chinese hamster ovaries ou CHO). Pour fabriquer le bevacizumab, on a recours à une banque de cellules maîtresses et une banque de cellules actives de CHO, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité de la banque de cellules maîtresses de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.
La fabrication du bevacizumab comprend une série d'étapes dont la fermentation, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant le bevacizumab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le bevacizumab présente systématiquement la structure désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse du bevacizumab demi fini et fini ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour le bevacizumab ont été jugées bien étayées et ont été acceptées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
AvastinMD (bevacizumab) est une solution liquide stérile claire ou légèrement opalescente, incolore ou brun pâle, exempte d'agents de conservation. Il contient les ingrédients non médicinaux suivants : dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables. AvastinMD est offert en fioles de verre à usage unique dotées d'un bouchon en caoutchouc butyle, contenant du bevacizumab dans une concentration de 25 mg/mL (soit 100 mg dans 4 mL ou 400 mg dans 16 mL).
Élaboration du produit pharmaceutique
Au cours de l'élaboration du produit, la formulation d'AvastinMD a été modifiée de manière à accroître sa stabilité; la concentration de bevacizumab par fiole a également été modifiée dans le but de réduire la quantité de médicament administrée au patient. Deux grandeurs de fiole ont été mises au point : une fiole de 100 mg et une fiole de 400 mg, ce qui permet d'administrer la dose à partir d'une seule fiole.
La formulation choisie permet de maintenir l'activité du bevacizumab et l'intégrité des protéines pendant la durée de conservation proposée. Les excipients pharmaceutiques utilisés sont conformes soit à la US Pharmacopoeia (USP), soit à la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) ou à la British Pharmacopoeia (BP), à l'exception du déhydrate de tréhalose, qui respecte un ensemble de spécifications non officinales acceptables.
Des changements ont également été apportés au procédé de fabrication du bevacizumab pendant l'élaboration du produit. Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Les fioles sont remplies au moyen des techniques aseptiques appropriées, avec un équipement pharmaceutique et dans des installations conventionnels.
Contrôle du produit pharmaceutique
AvastinMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres liés à la formulation : teneur en protéines, pH et osmolalité. Les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse du produit semi fini et fini ont été jugés satisfaisants et conformes aux lignes directrices de l'ICH.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables compte tenu des spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois est justifiée pour AvastinMD 100 mg et 400 mg, lorsque le produit est entreposé à la température recommandée de 2 à 8 °C.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyses du bevacizumab. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des analyses d'échantillons liquides de culture pré récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Aucune matière brute d'origine bovine n'entre dans la fabrication du bevacizumab. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Résumé et conclusion
La présentation de drogue nouvelle concernant AvastinMD (bevacizumab) satisfait aux exigences de la Division C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication). L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication pour AvastinMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études in vitro et in vivo ont permis d'examiner les propriétés pharmacodynamiques du bevacizumab. Ces études portaient principalement sur l'effet angiostatique de l'anticorps anti VEGF.
Selon les résultats des études in vitro, l'anticorps n'agit pas directement sur les cellules tumorales. Le mécanisme d'action semble plutôt être l'inhibition de la croissance des cellules endothéliales vasculaires.
Les études in vivo sur la croissance tumorale ont montré que l'administration de bevacizumab à des modèles de xénogreffes de cellules cancéreuses chez les souris, en plus des modèles expérimentaux de métastases tumorales, ont entraîné une réduction de la croissance des microvaisseaux dans les tumeurs et une inhibition de la progression des métastases. Les effets du bevacizumab ont également été étudiés chez des animaux exposés à des agents cytotoxiques, à une radiothérapie ou à d'autres composés angiogéniques. Les résultats de ces études révèlent que l'administration de composés anti-angiogéniques associée à un traitement antitumoral peut améliorer l'efficacité du traitement.
Les études citées et/ou menées par le promoteur confirment de façon générale le mécanisme d'action de l'anticorps anti VEGF. Étant donné le rôle du VEGF dans d'autres fonctions physiologiques, comme la trophicité et la survie des cellules endothéliales ou la production de monoxyde d'azote, le bevacizumab pourrait avoir d'importants effets indésirables.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'absorption du bevacizumab a été étudiée après en avoir injecté une dose unique intrapéritonéale ou sous cutanée à des souris, des rats et des macaques de Buffon. Par voie intrapéritonéale, l'absorption était complète chez les souris. L'administration sous cutanée était associée à une absorption plus lente, complète chez les souris et les macaques de Buffon, mais à seulement 69 % chez les rats.
Distribution
La distribution tissulaire de bevacizumab marqué à l'I125 à la suite d'une administration en bolus intraveineux a été étudiée chez le lapin mâle. De deux à 48 heures après l'administration, le bevacizumab a été repéré (par la radioactivité) dix fois plus dans le plasma que dans les tissus. Les organes qui affichaient les plus fortes concentrations de radioactivité étaient les reins, les testicules, la rate, le coeur, les poumons et le thymus. La radioactivité déclinait rapidement dans les 48 heures après l'administration, mais la dégradation de l'anticorps était minime. Dans les études de toxicité, on a également constaté que le bevacizumab se diffusait dans le sérum foetal et dans le liquide amniotique des lapins.
Métabolisme
À la suite d'une administration intraveineuse de bevacizumab à des souris, des rats, des lapins et des macaques de Buffon, les concentrations d'anticorps ont diminué, la demi vie initiale étant d'environ un jour et la demi vie finale, de une à deux semaines. La clairance du bevacizumab était plus lente à des doses supérieures. Des paramètres pharmacocinétiques non linéaires ont été notés chez les souris, les rats et les lapins après l'administration de doses de moins de 1 mg/kg. Chez les macaques de Buffon, l'administration de bevacizumab était linéaire à des doses allant de 2 à 50 mg/kg. La clairance moyenne était d'environ 6 mL/kg/jour, la demi vie initiale était inférieure à un jour et la demi vie finale était de 10 jours.
Élimination
L'élimination n'a été évaluée par aucune étude spécifique. Toutefois, une étude menée chez des lapins a révélé une élimination minime; moins de 10 % de la radioactivité retrouvée dans les urines à 2 et à 48 heures après l'administration de la dose était précipitable à l'acide trichloracétique (TCA).
Les résultats indiquent que, chez toutes les espèces étudiées, le catabolisme, la clairance et les demi vies du bevacizumab étaient semblables à ceux d'autres IgG. En outre, les études sur les interactions médicamenteuses menées chez des macaques de Buffon n'ont révélé aucun risque significatif d'interactions médicamenteuses pour le bevacizumab.
3.2.3 Toxicologie
L'évaluation toxicologique chez les animaux était fondée sur les paramètres suivants : toxicité à des doses répétées, toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement, tolérance locale, risque hémolytique et compatibilité sanguine, immmunogénicité, apparition d'une dysplasie épiphysaire par suite de l'inhibition de la formation de vaisseaux sanguins, cicatrisation déficiente et effets toxicologiques sur la fonction rénale et de rein.
Toxicité à dose unique
Aucune étude de toxicité à dose unique n'a été effectuée pour le bevacizumab.
Toxicité à doses multiples
Trois études de toxicité à doses multiples ayant duré jusqu'à 26 semaines ont été menées chez des macaques de Buffon.
Étude avec période de récupération de quatre semaines (étude 96-181-1751)
Cette étude avait pour but de déterminer la toxicité du bevacizumab après quatre semaines d'administration intraveineuse, deux fois par semaine, chez un groupe de macaques de Buffon, soit de jeunes adultes mâles et femelles. Chez les mâles traités par des doses de 10 ou 50 mg/kg de bevacizumab, on a noté au microscope une dysplasie épiphysaire du fémur distal, caractérisée principalement par un épaississement du cartilage de conjugaison, des agrégats de chondrocytes hyperplasiques, la formation d'une lame osseuse sous chondrale et l'inhibition de l'invasion vasculaire de la zone d'accroissement des os. On a également observé une dégénération de la matrice cartilagineuse. La dysplasie épiphysaire allait de légère à modérée chez les mâles traités par une dose de 10 mg/kg, et de modérée à sévère chez les mâles traités par une dose de 50 mg/kg. Chez les femelles, aucune dysplasie épiphysaire n'a été notée, peu importe la dose. La dysplasie épiphysaire était encore présente chez les animaux mâles des deux groupes après la période de récupération de quatre semaines. En outre, on a constaté une dégénération et une nécrose diffuses minimes de la moelle osseuse métaépiphysaire lors de la nécropsie de récupération, chez les animaux mâles de l'étude de récupération qui avaient reçu la dose élevée et qui présentaient une dysplasie épiphysaire grave.
Étude de toxicité IV du bevacizumab administré pendant 13 semaines à des macaques de Buffon, avec une période de récupération de quatre semaines (étude 96-182-1751)
Le but de cette étude était d'évaluer la toxicité du bevacizumab après une administration intraveineuse d'une durée de 13 semaines, à raison de deux fois par semaine, chez des macaques de Buffon. On a observé une nette perte pondérale ovarienne et utérine chez les femelles à qui on avait administré des doses de bevacizumab de 10 ou de 50 mg/kg deux fois par semaine, pendant 13 semaines. Ces changements coïncidaient avec une réduction ou l'absence de corps jaunes chez les femelles recevant une dose de 10 ou de 50 mg/kg de bevacizumab. Ces données portent à croire que l'effet du bevacizumab sur la fonction reproductrice des femelles est au moins partiellement réversible à l'arrêt du traitement.
L'administration de bevacizumab a causé une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence et de la gravité de la dysplasie épiphysaire (étude 96-181-1751). On a également noté, à l'occasion, une fissure linéaire dans le cartilage de conjugaison. Tous les animaux mâles traités par le bevacizumab présentaient une dysplasie épiphysaire. La gravité de cette affection était proportionnelle à la dose, allant de minime à modérée chez les mâles traités par une dose de 2 mg/kg, et de légère à modérée chez les mâles traités par une dose de 10 ou 50 mg/kg. Toutes les femelles qui avaient reçu des doses de 10 ou 50 mg/kg de bevacizumab présentaient une dysplasie épiphysaire minime ou légère. Aucun changement dysplasique n'a été observé chez les femelles recevant une dose de 2 mg/kg de médicament.
Étude de toxicité IV du bevacizumab administré pendant 26 semaines à des macaques de Buffon, avec une période de récupération de 12 semaines (étude 97-194-1751)
Le but de cette étude était de déterminer la toxicité du bevacizumab après 26 semaines d'administration intraveineuse, à raison d'une ou deux fois par semaine, chez des macaques de Buffon. L'administration de doses de 10 mg/kg ou plus diminuait la fréquence des cycles menstruels chez les femelles, changement associé à une diminution de la prolifération endométriale chez ces groupes de traitement. L'administration de doses de 10 mg/kg ou plus, quelle que soit la fréquence, entraînait une perte pondérale utérine et une réduction de la prolifération endométriale. En outre, l'administration de doses de 10 mg/kg (deux fois par semaine) ou de 50 mg/kg inhibait la maturation folliculaire au premier stade des follicules de De Graaf dans les ovaires des macaques femelles. Ces effets n'ont pas été observés chez les animaux traités par une dose de 50 mg/kg après une période de récupération de 12 semaines, ce qui évoque une réversibilité. Les corps jaunes étaient absents chez les femelles ayant reçu des doses de 10 mg/kg (deux fois par semaine) ou de 50 mg/kg de bevacizumab. Après la période de récupération de 12 semaines, cet effet n'était observable que chez une des deux femelles du groupe traité à la dose de 50 mg/kg, ce qui indique une réversibilité au moins partielle après l'arrêt du traitement.
Le poids corporel moyen a diminué de 5 à 10 % chez les macaques mâles recevant la dose de 10 mg/kg (deux fois par semaine) à partir de la semaine 24, et de 8 à 13 % chez les mâles recevant la dose de 50 mg/kg à partir de la semaine 14. Chez les mâles des groupes de traitement à 10 mg/kg (deux fois par semaine) et à 50 mg/kg, on a également observé une dysplasie épiphysaire, dont la gravité était plus grande que chez les mâles traités à raison de 2 ou 10 mg/kg une fois par semaine et chez les femelles de tous les groupes de dose.
L'administration de bevacizumab a entraîné une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence et de la gravité de la dysplasie épiphysiaire (étude 96-181-1751). De plus, on a noté une manifestation sévère occasionnelle de dysplasie épiphysaire sous la forme d'une fissure ou fissure linéaire (étude 96 182 1751) chez un mâle du groupe recevant 10 mg/kg (deux fois par semaine) et un mâle du groupe recevant la dose de 50 mg/kg. La gravité de cette affection allait de minime à légère chez les mâles traités à la dose de 2 mg/kg, de minime à modérée chez les mâles traités à la dose de 10 mg/kg (une fois par semaine) et de légère à modérée chez les mâles traités à la dose de 50 mg/kg. Tous les mâles qui avaient reçu la dose de 10 mg/kg deux fois par semaine présentaient une dysplasie modérée. On n'a pas observé de dysplasie épiphysaire chez les animaux du groupe de récupération après une interruption de traitement de 12 semaines. Cette prévalence moins élevée de dysplasie épiphysaire dans l'étude en question, par rapport aux études précédentes, pourrait être attribuable aux efforts déployés pour choisir, au moyen de radiographies préalables à l'étude, des animaux dont le cartilage de conjugaison était refermé.
Toxicité du traitement en association
Dans les deux études ci dessous menées chez des macaques de Buffon, on a étudié l'innocuité du bevacizumab administré en association avec deux schémas chimiothérapeutiques, soit la combinaison irinotécane/5-fluorouracil/leucovorine (IFL) ou la combinaison cisplatine (Platinol-AQ)/paclitaxel (Taxol).
Association du bevacizumab et de l'irinotécane/5 fluorouracil/leucovorine (étude 00-376-1756)
L'innocuité du schéma chimiothérapeutique irinotécane/5 fluorouracil/leucovorine (IFL) en association avec le bevacizumab a été évaluée chez des macaques de Buffon. Sept macaques mâles ont été traités à l'IFL par voie intraveineuse et cinq mâles ont été traités à l'IFL par voie intraveineuse en association avec une dose de 10 mg/kg de bevacizumab; ces doses ont été administrées à tous les animaux une fois par semaine pendant deux semaines. L'administration d'IFL a entraîné les effets suivants : diarrhées, perte de poids corporel, diminution du nombre de leucocytes et baisse de la consommation alimentaire. Chez deux des sept animaux traités par l'IFL seul et chez deux des cinq animaux traités par l'IFL en association avec le bevacizumab, on a observé une réduction de la taille du thymus associée à une déplétion lymphoïde. Des effets liés au traitement ont été observés au microscope dans la moelle osseuse du sternum de la plupart des animaux de tous les groupes; ils consistaient principalement en une hyperplasie érythroïde ou une hypoplasie myéloïde, ou les deux. L'administration en association de bevacizumab et d'IFL ne modifiait pas la gravité des effets liés au traitement par le schéma thérapeutique antinéoplasique.
Innocuité du schéma cisplatine et Taxol, ou cisplatine plus paclitaxel, en association avec le bevacizumab (étude 96-375-1751)
L'innocuité du schéma cisplatine et Taxol, ou cisplatine plus paclitaxel, en association avec le bevacizumab a été évaluée chez des macaques de Buffon. On a formé quatre groupes de traitement comprenant chacun cinq macaques mâles (20 animaux en tout). Le bevacizumab (dose de 10 mg/kg) ou le véhicule du bevacizumab ont été administrés deux fois par semaine pendant trois semaines. L'administration de cisplatine plus paclitaxel a été associée à des vomissements et à une perte de poids corporel, par comparaison aux animaux témoins traités par le véhicule du bevacizumab et une solution saline. En outre, le traitement à la cisplatine plus paclitaxel a induit une diminution du nombre de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles. L'administration concomitante de bevacizumab n'avait aucun effet apparent sur l'une ou l'autre des modifications induites par le traitement à la cisplatine plus paclitaxel.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée à l'égard du bevacizumab.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée à l'égard du bevacizumab.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Étant donné que le bevacizumab peut traverser la barrière placentaire, les deux études suivantes ont été effectuées pour déterminer la toxicité sur l'appareil reproducteur et l'embryon ou le foetus chez les lapins.
Étude pilote de toxicité sur le développement embryofoetal (étude 01-223-1751)
Des lapines présumées gravides ont été traitées par des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg de bevacizumab administrées par voie intraveineuse pendant la période de l'organogenèse. Le schéma posologique a été déterminé de manière à maintenir une concentration sérique moyenne à peu près équivalente à l'exposition clinique humaine. Par ailleurs, les doses divisées devaient permettre de minimiser l'exposition aux anticorps anti bevacizumab et aux complexes antigène anticorps pendant la période de l'organogenèse. Aucune observation n'a été faite en ce qui concerne le squelette ou les tissus mous des foetus. On n'a pas procédé à une analyse statistique en raison de la petite taille de chaque groupe de traitement. L'administration de bevacizumab a induit une diminution du poids corporel maternel et du gain de poids corporel pendant toute la période de la gestation, ainsi qu'une diminution de la consommation alimentaire pendant la période suivant l'administration de la dose chez le groupe recevant la dose de 100 mg/kg. On a noté une diminution du poids corporel foetal chez le groupe traité à la dose de 100 mg/kg. L'analyse du sang prélevé lors de la césarienne a révélé que 33 à 47 % des animaux traités par le bevacizumab avaient fabriqué des anticorps contre le bevacizumab. Les concentrations de bevacizumab étaient quantifiables malgré la présence des anticorps.
Étude de toxicité développementale - segment II (étude 02-029-1751)
Afin de maximiser l'exposition au bevacizumab pendant la période de l'organogenèse, une étude standard (02-029-1751) a été menée sur des lapines présumées gravides à qui on avait administré par voie intraveineuse soit le véhicule du bevacizumab, soit du bevacizumab à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg. Une diminution du gain pondéral maternel, proportionnelle à la dose, a été observée chez les groupes recevant les doses de 30 et de 100 mg/kg. Dans le groupe traité à la dose de 100 mg/kg, on a observé une augmentation du nombre total de résorptions foetales et du pourcentage de foetus morts ou résorbés par portée, qui était principalement attribuable à une augmentation du nombre de résorptions tardives. Le poids corporel foetal accusait une diminution proportionnelle à la dose dans les groupes recevant les doses de 10, 30 et 100 mg/kg. Le nombre de portées présentant une altération foetale a augmenté dans les groupes recevant les doses de 30 et de 100 mg/kg. Dans le deuxième groupe, le nombre total de foetus présentant des altérations quelconques a augmenté, de même que le pourcentage de foetus par portée présentant des altérations. Dans le groupe traité à la dose de 10 mg/kg et le groupe traité à la dose supérieure, le nombre de sites d'ossification pour le métacarpe par foetus et par portée a diminué. On a également observé une diminution du nombre moyen de sites d'ossification pour les vertèbres caudales et les phalanges des membres antérieurs et postérieurs des animaux du groupe recevant la dose de 100 mg/kg.
Des anticorps contre le bevacizumab ont été détectés, après l'exposition, dans le sérum maternel de un animal du groupe recevant le véhicule du médicament, un animal du groupe recevant la dose de 10 mg/kg, quatre animaux recevant la dose de 30 mg/kg et deux animaux recevant la dose de 100 mg/kg. Chez l'ensemble des animaux, des anticorps contre le bevacizumab ont été détectés dans le sérum maternel de 12 % (9/73) des lapines gravides de l'étude. Des anticorps ont été décelés dans le sérum foetal de 13 % (9/71) des animaux exposés au bevacizumab et de 5 % (1/19) des animaux exposés au véhicule du bevacizumab. Par ailleurs, des anticorps contre le bevacizumab ont été détectés dans le liquide amniotique de 10 % (7/73) des animaux exposés au bevacizumab et de 5 % (1/19) des animaux exposés au véhicule du bevacizumab. La prévalence réelle d'anticorps contre le bevacizumab pourrait être plus élevée que celle qui a été signalée du fait que les fortes concentrations de bevacizumab circulant pourraient altérer le titrage des anticorps contre le médicament. En raison de la baisse provisoire du poids corporel noté au début du traitement dans les groupes recevant les doses de 30 et de 100 mg/kg, on peut affirmer que la dose maternelle sans effet observé est de 10 mg/kg de bevacizumab tous les trois jours. Cependant, on a observé des effets significatifs chez les foetus à une dose aussi faible que 10 mg/kg tous les trois jours, ce qui porte à croire que le bevacizumab peut engendrer une toxicité développementale à des doses inférieures à celles qui peuvent causer une toxicité maternelle minime. Des doses de 10 mg/kg et plus ont réduit le poids foetal et les sites d'ossification, tandis que des doses de 30 mg/kg et plus ont entraîné des malformations multiples chez le foetus; par conséquent, la dose de bevacizumab sans effet observé pour le développement du foetus est de < 10 mg/kg. Une extrapolation pharmacocinétique a permis d'établir qu'une dose de 10 mg/kg tous les trois jours produit une concentration à peu près équivalente à la concentration sérique moyenne obtenue par la dose clinique humaine proposée.
Tolérance locale
Aucune étude officielle de ce type n'a été effectuée. Toutefois, des injections de bevacizumab en bolus intraveineux deux fois par semaine et une fois par semaine pendant une période pouvant aller jusqu'à 26 semaines « étaient bien tolérées localement » chez les macaques de Buffon (études 96-181-1751, 96-182-1751, 97 194-1751).
Autres études de toxicité
Risque hémolytique et compatibilité sanguine du bevacizumab (96-221-1751)
À une concentration de 5 mg/mL, le bevacizumab était compatible avec le sérum et le plasma tant chez l'humain que chez le macaque de Buffon.
Réactivité croisée du bevacizumab biotinylé avec les tissus du lapin, du macaque de Buffon et de l'humain (96-327-1751, 96-326-1751)
La spécificité tissulaire du bevacizumab a été déterminée par rapport à un panel de tissus normaux provenant de lapins, de macaques de Buffon et d'humains au moyen d'une technique immunohistochimique faisant appel à des concentrations de 10 et de 400 µg/mL de bevacizumab conjuguées à de la biotine. Dans le panel de 9 tissus de lapins, 30 tissus de macaques de Buffon et 36 tissus humains analysés, on n'a observé que des résultats non spécifiques ou une absence de coloration.
Moment de l'apparition des anticorps chez le lapin (96-407 B-1751)
Les lapins ont produit des anticorps aux anticorps monoclonaux humanisés. Le moment de l'apparition des anticorps a été examiné chez le lapin de manière à ce que la conception des prochaines études permettent d'éviter la formation d'anticorps anti bevacizumab. Les données indiquent que les lapins peuvent former des anticorps contre le bevacizumab et que ces anticorps apparaissent de 8 à 11 jours après le début de l'administration des doses.
Étude de la dysplasie physaire chez les lapins (98-075-1751)
Une dysplasie épiphysaire a été observée consécutive à l'inhibition de la formation de vaisseaux sanguins dans la zone d'accroissement des os longs dans les études portant sur l'effet du bevacizumab chez les macaques de Buffon, après une période de 4 à 26 semaines de traitement. Une étude exploratoire a été menée chez le lapin pour savoir si le choix de cet animal convenait à un examen plus approfondi de la dysplasie épiphysaire. Les animaux qui ont reçu du bevacizumab ont montré un léger épaississement du cartilage de conjugaison. À la différence de l'effet noté chez les macaques, le bevacizumab n'a pas inhibé l'invasion vasculaire ni induit la formation d'une lame osseuse sous chondrale chez les lapins à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg. La durée de l'administration des doses chez le lapin est limitée par la formation d'anticorps contre le bevacizumab; cette période d'exposition pourrait ne pas être suffisamment longue pour qu'une dysplasie épiphysaire apparaisse.
Effets du bevacizumab sur la fonction reproductrice des lapines (97-166A-1751, 97-370-1751A)
Une baisse du poids ovarien et du nombre de corps jaunes a été observée dans les études sur le bevacizumab administré en doses multiples à des macaques de Buffon, ce qui donne à penser que le bevacizumab a un effet sur la fonction reproductrice femelle. Une étude exploratrice a été menée chez les lapins pour examiner plus en profondeur l'effet du bevacizumab sur la fonction lutéale. Lapines ont reçu quatre injections intraveineuses de bevacizumab en doses de 50 mg/kg ou le véhicule du bevacizumab, pendant une période de 10 jours. Pour stimuler la libération de progestérone lutéale, une injection unique de gonadotropine chorionique humaine (hCG) a été donnée à tous les animaux le jour de la deuxième injection de bevacizumab. Les résultats coïncidaient avec les constatations tirées des études sur les macaques de Buffon; ils indiquent que l'exposition au bevacizumab inhibe de façon réversible la fonction lutéale chez les lapines, à une dose de 50 mg/kg administrée tous les 2 jours. Une deuxième étude s'est penchée sur l'effet relatif à la dose du bevacizumab sur la fonction ovarienne des lapines. Les résultats de cette étude confirment l'effet inhibiteur du bevacizumab observé sur la fonction reproductrice femelle chez le macaque de Buffon.
Effet du bevacizumab sur la cicatrisation dans un modèle d'incision linéaire chez les lapins (97-373-A-1751, 97-373-B-1751, 99-009-1751)
Étant donné la possibilité que le bevacizumab puisse retarder la cicatrisation chez les patients subissant une biopsie ou une autre intervention chirurgicale, l'effet du bevacizumab sur la cicatrisation a été étudié en faisant appel à un modèle d'incision linéaire chez les lapins. Des incisions linéaires totales (2,5 cm) qui ressemblent à une incision chirurgicale ont été faites dans la région scapulaire, refermées avec des sutures stériles et recouvertes d'une membrane protectrice en polyuréthane. L'administration de bevacizumab a entraîné une diminution significative et proportionnelle à la dose de la résistance à la traction de la cicatrice, ce qui indique effectivement que le bevacizumab nuit à la cicatrisation chez le lapin.
Effet du bevacizumab sur la cicatrisation dans un modèle d'incision circulaire chez les lapins (96-407-1751, 96-407-A-1751)
Un deuxième modèle de cicatrisation, cette fois à partir d'une incision circulaire, a été étudié chez les lapins pour confirmer les résultats des études portant sur le modèle d'incision linéaire. L'incision circulaire imite la lésion ulcérative et est donc différente d'une incision linéaire. Selon les résultats obtenus, le bevacizumab administré en doses de 50 mg/kg nuit à la cicatrisation dans le modèle d'incision circulaire chez le lapin. L'effet relatif à la dose a été exploré dans une étude ultérieure. Les résultats ont mis en lumière un retard dans la cicatrisation proportionnel à la dose, suivi d'une cicatrisation complète après l'arrêt du traitement. Ces résultats de ces études coïncident avec les constatations tirées des études sur le modèle d'incision linéaire, ce qui indique que le bevacizumab retarde vraisemblablement la cicatrisation. Ces effets ont été observés à des doses aussi faibles que 2 mg/kg administrées deux fois par semaine, pendant 2 semaines, à des lapins.
Effet du bevacizumab sur la cicatrisation chez les macaques de Buffon (99-158-1754, 99-159-1754)
Des expériences ont été menées à l'aide du modèle d'incision linéaire chez les macaques de Buffon. Les effets du bevacizumab sur la cicatrisation chez le macaque étaient extrêmement variables. On présume que l'effet du bevacizumab sur la cicatrisation chez l'humain pourrait également être variable.
Étude de la thrombose dans un modèle utilisant des lapins (01-125-1751)
On a observé des cas de thrombose dans les essais cliniques de phase II sur le bevacizumab. Par contre, aucune altération des paramètres hématologiques ou de coagulation n'a été observée dans les études à doses répétées chez les macaques de Buffon. Pour déterminer si le traitement par le bevacizumab augmente les risques de thrombose, un modèle de thrombose aiguë chez le lapin a été utilisé. Selon les résultats de cette étude, l'administration de bevacizumab à un lapin normal et en santé ne nuit pas à l'hémostase pas plus qu'il n'exacerbe la thrombose lorsqu'un thrombus est induit par manipulation mécanique.
Effets rénaux sélectifs et dépôt de bevacizumab dans le rein (99-537-1751)
Une protéinurie a été signalée chez un certain nombre de patients lors des essais cliniques de phase II. Contrairement à cette observation, aucune altération n'a été notée dans les paramètres cliniques, qu'il s'agisse des analyses chimiques ou de l'urinalyse, évocatrice d'une fonction rénale déficiente, dans les études à doses répétées chez les macaques de Buffon. Une étude a été menée sur le dépôt de bevacizumab dans le rein chez les lapins. L'examen des reins par microscopie photonique et électronique n'a révélé aucune différence histologique entre les animaux témoins et les animaux traités, ni aucun dépôt sélectif de bevacizumab, ce qui porte à croire que le médicament ne s'accumule pas dans le rein chez les lapins traités par deux doses massives pouvant aller jusqu'à 100 mg/kg.
Modèle de la cisplatine pour l'étude de la dysfonction rénale (01-220-1751)
La cisplatine est un agent chimiothérapeutique reconnu pour sa néphrotoxicité, qui cible le tube proximal. Cette étude, menée chez les lapins, avait pour but de déterminer si une attaque antérieure du foie est nécessaire pour qu'un effet du bevacizumab soit observé. « Comme on s'y attendait avec le modèle », le traitement par la cisplatine et la cisplatine associée au bevacizumab a entraîné une hausse significative du taux sérique d'azote uréique et de créatinine à la fin de la période de traitement, comparativement aux taux observés dans le groupe témoin et le groupe traité par le bevacizumab seul. Des lésions microscopiques ont été notées dans les reins des animaux traités par la cisplatine ou l'association de cisplatine et de bevacizumab. À la lumière des résultats, il semble que l'administration de 50 mg/kg de bevacizumab n'exacerbe pas la dysfonction rénale induite par la cisplatine dans le modèle appliqué aux lapins.
Modèle de la surcharge d'albumine bovine pour l'étude de la dysfonction rénale (00-038-8095A, 01-193-1751)
Pour compléter le modèle faisant appel à la cisplatine et pour examiner plus en profondeur l'effet du bevacizumab sur la fonction rénale en présence de différents types de lésions rénales pré existantes chez les lapins, l'effet d'une surcharge d'une protéine, l'albumine bovine, chez le lapin a été étudié. On a constaté que l'administration d'albumine induisait une légère dysfonction rénale, variable, indiquée par des changements dans les taux sériques d'azote uréique et de créatinine. Toutefois, il a été difficile d'en tirer des conclusions définitives en raison de la petitesse des groupes faisant partie de l'étude; une autre étude faisant appel au modèle de l'albumine bovine a donc été entreprise. Le traitement par l'albumine bovine, avec ou sans bevacizumab, a entraîné une hausse des protéines urinaires totales. Aucune différence significative dans les taux sériques d'albumine bovine ou de créatinine n'a été mise en évidence dans les groupes de traitement par suite de l'administration de bevacizumab au cours de la semaine 8, ce qui infirme la possibilité que le bevacizumab induise ou exacerbe une dysfonction rénale. Le traitement par l'albumine bovine a induit une dysfonction relativement légère, caractérisée par une glomérulonéphrite de faible intensité. L'administration concomitante d'albumine bovine et de bevacizumab ne semblait pas aggraver la dysfonction induite par l'albumine bovine seule. Dans l'ensemble, ces données portent à croire que la dysfonction rénale induite par l'albumine bovine était faible et que l'administration de 50 mg/kg de bevacizumab n'exacerbait pas cette dysfonction.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les résultats tirés des études non cliniques confirment le mécanisme d'action proposé : l'administration de bevacizumab inhibe effectivement la croissance de vaisseaux sanguins dans les tumeurs et transforme les tumeurs à croissance rapide en petites tumeurs à croissance lente.
Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées chez les macaques de Buffon recevant des doses pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg révèlent une inhibition de la formation de vaisseaux sanguins dans les zones d'accroissement des os longs, entraînant une dysplasie épiphysaire. La prévalence et la gravité de la dysplasie épiphysaire augmentaient en fonction de la dose et de la durée de traitement. Dans toutes les études, une certaine réversibilité a été observée à l'arrêt du traitement.
Administrées de façon hebdomadaires, les doses associées à cet effet équivalaient à ≥0,8 fois la dose clinique proposée, et les niveaux d'exposition étaient de 1,5 à 2,0 fois inférieurs à l'exposition humaine prévue. Il est à noter que la dysplasie épiphysaire n'est apparue que chez les animaux en croissance active dont les cartilages de conjugaison n'étaient pas refermés. Par conséquent, il se pourrait que l'on n'observe pas de dysplasie épiphysaire dans la population clinique étant donné que le bevacizumab sera très vraisemblablement administré à des adultes dont les cartilages de conjugaison sont déjà refermés.
L'administration de bevacizumab à des doses de 10 mg/kg deux fois par semaine, ou de 50 mg/kg une fois par semaine, pendant 26 semaines, a été associée à une baisse du taux d'albumine et du rapport albumine/globuline, ainsi qu'à une augmentation de la globuline, chez les macaques de Buffon mâles. Ces effets étaient réversibles à l'arrêt de l'exposition.
Une fonction ovarienne diminuée a été observée chez les macaques de Buffon traités par des doses de 10 ou de 50 mg/kg de bevacizumab administrées une ou deux fois par semaine, pendant 13 ou 26 semaines; cet effet était partiellement réversible à l'arrêt du traitement. Ces résultats ont été observés à des concentrations équivalant à ≥2 fois les concentrations sériques prévues à la dose clinique proposée. Les lapines affichaient également une fonction ovarienne diminuée à la suite de l'administration de 50 mg/kg de bevacizumab. L'administration de ce médicament, par conséquent, entraînera vraisemblablement un effet néfaste sur la fertilité des femmes traitées.
L'administration de bevacizumab à des lapines pendant le stade de l'organogenèse a causé une perte pondérale chez les mères et les foetus, ainsi qu'une augmentation du nombre de résorptions foetales et de la fréquence des malformations foetales. Ces effets, y compris les anomalies foetales, ont été observés à des doses inférieures à celles qui avaient induit une toxicité maternelle. Le niveau sans effet observé chez le foetus était de < 10 mg/kg. Par conséquent, l'administration de bevacizumab pendant la grossesse pourrait constituer un risque pour le foetus.
Un retard dans la cicatrisation lié au traitement a été observé à la suite de l'administration de bevacizumab chez le lapin, mais non chez le macaque de Buffon. La cicatrisation complète a été retardée de 3 à 5 jours. Chez le lapin, cet effet a été observé à une dose inférieure à 0,5 mg/kg, qui est inférieure elle même à la dose clinique proposée. Étant donné que les effets sur la cicatrisation chez les lapins ont été notés à des doses inférieures à la dose proposée pour l'humain, l'administration de bevacizumab pourrait nuire à la cicatrisation chez les patients traités.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Aucune étude clinique n'a été entreprise chez l'humain pour évaluer la pharmacodynamique et le mécanisme d'action du bevacizumab. Néanmoins, le mécanisme d'action proposé a été appuyé par les résultats obtenus au cours des études non cliniques, dans lesquelles l'administration de bevacizumab a effectivement inhibé la croissance des vaisseaux sanguins tumoraux et transformé les tumeurs à croissance rapide en petites tumeurs à croissance lente. Le traitement par le bevacizumab n'est toutefois pas suffisant pour obtenir une éradication complète des tumeurs. La croissance tumorale reprend à l'arrêt du traitement par le bevacizumab. Même si la croissance est plus lente, les tumeurs semblent continuer à croître à l'inhibition du VEGF. Par conséquent, un traitement curatif du cancer exige l'administration d'un ou plusieurs agents cytotoxiques en plus du bevacizumab.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués dans le cadre de deux essais cliniques de phase I. Pour l'évaluation de ces paramètres, on a privilégié le modèle à deux compartiments par opposition au modèle à un compartiment étant donné qu'il permet d'obtenir de meilleures prédictions et qu'il est plus constant par rapport aux autres composés de la même catégorie.
Les résultats de l'étude de phase I sur les tumeurs solides révèlent que la clairance du bevacizumab était lente à une dose supérieure à 1 mg/kg/jour et semblait, dans une certaine mesure, proportionnelle à la dose. Les doses inférieures à 1 mg/kg/jour étaient associées à des niveaux plus élevés de clairance. La clairance du bevacizumab à la suite de l'administration de quatre doses par voie intraveineuse suivant cinq schémas posologiques différents (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg et 10 mg/kg) se situait entre 2,75 et 9,29 mL/jour/kg. Le volume central de distribution du bevacizumab allait de 37,9 à 48,6 mL/kg. La demi vie finale moyenne du bevacizumab était d'environ 5 à 15 jours.
Après regroupement des résultats de huit études fournissant des données pharmacocinétiques et après application d'une méthode de population générale, la valeur typique de la clairance se situait, selon les estimations, entre 0,207 et 0,262 L/jour pour les femmes et les hommes, respectivement. Le volume central de distribution correspondant était estimé entre 2,66 et 3,25 L pour les femmes et les hommes, respectivement. La demi vie initiale (t1/2α) était de 1,4 jour pour les deux sexes et la demi vie finale (β) était estimée à 20 jours pour un sujet typique de sexe féminin et à 19 jours pour un sujet typique de sexe masculin; ces résultats coïncident avec les valeurs obtenues pour les IgG.
La capacité du bevacizumab à se lier aux protéines plasmatiques humaines n'a pas été étudiée. Ni des études ont été entreprises directement dans des populations spéciales. Afin de se pencher sur ce dernier aspect, on a créé un modèle de pharmacocinétique lié à une population en se fondant sur huit études pharmacocinétiques. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une différence selon le sexe et le poids corporel dans le niveau de clairance et le volume central de distribution. Toutefois, étant donné la nature de l'analyse, il n'est pas certain que ces différences soient significatives.
Les mécanismes de métabolisation du bevacizumab n'ont pas été étudiés directement. On présume que le bevacizumab est éliminé par des mécanismes semblables à ceux d'autres anticorps anti IgG. Toutefois, lorsqu'on applique un modèle à un ou à deux compartiments pour faire correspondre les données pharmacocinétiques, on constate que la correspondance augmente parallèlement à la concentration du médicament. Ce phénomène pourrait être attribuable à la présence de deux mécanismes simultanés d'élimination, par exemple un mécanisme enzymatique saturable, pour les doses inférieures, et une réaction de premier ordre comme principale voie, pour les doses supérieures.
Des études n'ont pas été menées pour examiner les risques d'interactions médicamenteuses. Toutefois, à la lumière des données déjà recueillies, on sait que le bevacizumab n'a pas d'interactions directes avec le 5-fluorouracil, la carboplatine, la doxorubicine et le paclitaxel.
3.3.3 Efficacité clinique
Au total, 11 études cliniques (1 étude pivotale et 10 autres) ont été soumises pour examen. Pour toutes les études cliniques, on avait joint les rapports finals, les tableaux, les figures et les annexes nécessaires à une évaluation complète. Des essais cliniques du bevacizumab ont également été effectués sur d'autres types de tumeurs et sont présentement analysés par le promoteur. Les principales études cliniques qui renferment les données les plus pertinentes sur l'efficacité et l'innocuité du médicament sont les suivantes : AVF2107g, AVF0780g et AVF2192g.
Étude AVF2107g
L'étude pivotale AVF2107g était un vaste essai de phase III, multicentrique, randomisé, à double insu, activement contrôlé et à trois groupes de traitement, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du bevacizumab en association avec une chimiothérapie à l'IFL ou une chimiothérapie faisant appel au 5-FU et à la leucovorine comme traitement de première intention, chez des sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique n'ayant pas encore été traités. Le principal paramètre était l'efficacité (durée de survie) et l'innocuité du traitement à doses multiples de bevacizumab en association avec une chimiothérapie à l'IFL (ou une chimiothérapie au 5 FU/leucovorine) comme traitement de première intention pour le cancer colorectal métastatique. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité selon le taux de réponse, le délai jusqu'à la progression, la durée de la réponse et la qualité de vie. L'étude devait également évaluer l'efficacité et l'innocuité du médicament dans le cadre d'un traitement de deuxième intention.
Au total, 923 patients ont été inscrits à l'étude. Les patients ont été répartis aléatoirement dans l'un des trois groupes de schéma thérapeutique suivants. Premier groupe : placebo plus IFL en bolus (schéma « Saltz » : irinotécane à 125 mg/m2, 5 FU IV à 500 mg/m2, LV à 20 mg/m2), administré une fois par semaine pendant quatre semaines et suivi de deux semaines de repos, avec répétition de cycles. Deuxième groupe : bevacizumab à 5 mg/kg par voie intraveineuse (perfusion) une fois toutes les deux semaines plus IFL en bolus comme dans le premier groupe. Troisième groupe : bevacizumab comme dans le deuxième groupe plus 5 FU/leucovorine en bolus (schéma « Roswell Park » : 5 FU à 500 mg/m2 + LV à 20 mg/m2) une fois par semaine pendant six semaines, à l'intérieur de chaque cycle de huit semaines. Le troisième groupe a été ajouté à l'origine en raison du fait que l'on n'était pas assez sûr de l'innocuité du traitement du second groupe (bevacizumab + IFL en bolus). Un comité de surveillance des données indépendant a mené une analyse préliminaire de l'innocuité après que les 100 premiers patients inscrits dans le deuxième groupe ont permis d'établir l'acceptabilité du profil d'innocuité du traitement du second groupe; par conséquent, on a cessé d'inscrire des sujets dans le troisième groupe tandis que l'on a continué d'inscrire de nouveaux patients dans les deux premiers groupes de manière à ce que chacun comprenne 400 patients. Les sujets ont été traités jusqu'à ce que l'on observe une progression ou pendant un maximum de 96 semaines. Les patients des groupes de traitement au bevacizumab chez qui on avait pu confirmer une réponse complète ou une réaction de toxicité inacceptable liée à la chimiothérapie ont pu continuer le traitement par le bevacizumab seul. Les patients du premier groupe (groupe témoin) n'ont pas pu être transférés dans le groupe recevant le bevacizumab.
Résultats
Sur les 923 patients inscrits, 897 (97,2 %) ont reçu au moins une dose du traitement visé par l'étude. Selon les résultats, le taux de réponse était significativement plus élevé dans le groupe du bevacizumab (p = 0,0036), mais la majorité des réponses étaient partielles. L'un des résultats les plus significatifs sur le plan statistique concernait l'adjonction de bevacizumab à la chimiothérapie à l'IFL, qui a donné lieu à un prolongement significatif de la survie assorti d'une augmentation de la durée médiane de survie, passant de 15,6 mois dans le groupe IFL+placebo à 20,3 mois dans le groupe IFL+bevacizumab (p < 0,0001). La durée médiane de la survie sans progression était de 6,2 mois dans le groupe IFL+placebo et de 10,6 mois dans le groupe IFL+bevacizumab (p < 0,001).
Le temps de suivi moyen pour la survie était de 21 mois. Un pourcentage semblable de patients dans le groupe 1 et le groupe 2 ont reçu un traitement de deuxième intention, lequel faisait appel à des agents chimiothérapeutiques semblables. On a également observé une survie sans progression significativement plus longue pendant les 20 premiers mois de traitement dans le groupe recevant du bevacizumab. Après 20 mois, la survie sans progression était semblable dans les deux groupes. Pour les 110 patients qui avaient été placés dans le groupe 3, la survie globale médiane était d'environ 18 mois et la survie sans progression médiane était d'environ 9 mois.
Analyse
Le plan de cette étude pivotale unique ainsi que les méthodes de randomisation et de stratification utilisées sont appropriés et bien présentés. Les résultats de cet essai ont également révélé que le bevacizumab, en association avec l'IFL, prolonge la survie de 4,7 mois de plus que l'administration d'IFL en monothérapie (20,3 mois contre 15,6 mois). Le pourcentage de patients qui ont aussi reçu un traitement de deuxième intention au cours de l'essai était bien réparti entre les groupes de traitement et n'a vraisemblablement pas influé sur la survie au point d'être à l'origine de la différence dans le taux de survie globale entre le groupe témoin et le groupe de traitement. L'adjonction de bevacizumab à la chimiothérapie a, en outre, entraîné une amélioration significative de la survie sans progression, du taux de réponse objective et de la durée de la réponse objective. La qualité de vie des patients faisant partie du groupe de traitement par le bevacizumab n'était pas non plus significativement différente de celle des patients recevant seulement la chimiothérapie. À la lumière de ces données, on constate que les patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique retirent des bienfaits d'un traitement par le bevacizumab en association avec une chimiothérapie à l'IFL, administré en première intention. Par conséquent, il est raisonnable de conclure que l'adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie à l'IFL entraîne une augmentation de la survie chez les patients, de la survie sans progression et du taux de réponse par rapport au recours à une chimiothérapie à l'IFL seulement.
Étude AVF0780g
L'étude AVF0780g était un essai clinique de phase II, activement contrôlé, ouvert et randomisé, visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique du bevacizumab en association avec le 5-FU/LV comparativement à l'administration de 5 FU/LV en monothérapie, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. L'étude portait principalement sur le délai jusqu'à la progression, la réponse et l'innocuité. Les objectifs secondaires étaient les suivants : survie, durée ou réponse, qualité de vie et paramètres pharmacocinétiques.
Au total, 104 patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes de l'étude. Tous les patients ont reçu le schéma posologique Roswell Park (FA à 500 mg/m2 et 5-FU en bolus à 500 mg/m2) administré une fois par semaine pendant 6 semaines, à l'intérieur de chaque cycle de 8 semaines. En outre, chaque patient était affecté de façon aléatoire dans un groupe recevant soit un placebo, soit 5 mg/kg ou 10 mg/kg de bevacizumab administré toutes les deux semaines pendant une période d'au plus 48 semaines (ce qui faisait 24 doses). À moins que l'on n'ait constaté une progression précoce, la chimiothérapie était administrée pendant une période allant jusqu'à six cycles. À la fin de la période de traitement, les répondeurs complets, les répondeurs partiels et les patients dont la maladie était stable recevant du bevacizumab dans les deux groupes de traitement ont pu recevoir un traitement additionnel de bevacizumab dans l'étude de prolongation AVF0778g, en cas de progression à l'intérieur de six mois. Les patients qui avaient été affectés au groupe placebo ont pu passer dans le groupe recevant la dose de 10 mg/kg de bevacizumab dans l'étude de prolongation, après l'apparition d'une progression. L'administration du traitement s'est poursuivie pendant la période de traitement restante sur les 48 semaines, ou après un minimum de quatre doses de bevacizumab, lorsqu'on constatait des signes de progression de la maladie. On s'est servi des critères de réponse tumorale de l'ECOG pour évaluer les réponses et déterminer la progression de la maladie.
Résultats
Sur les 104 patients inscrits, 102 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Les résultats de l'essai indiquent que le délai jusqu'à la progression coïncidait nettement avec l'exposition au médicament à l'étude. Les patients recevant une dose de 5 mg/kg de bevacizumab affichaient une survie sans progression significativement plus longue que les sujets traités par le placebo ou 10 mg/kg de bevacizumab. Lorsqu'on a comparé le groupe placebo aux groupes de traitement aussi bien par 5 mg/kg que par 10 mg/kg, les estimations de la survie globale ont révélé une tendance semblable et favorable dans les deux groupes de traitement, même si les patients du groupe placebo ont pu passer au groupe de traitement recevant 10 mg/kg de bevacizumab. Aucune différence n'a été relevée dans les scores de qualité de vie entre les groupes de traitement.
Analyse
Bien que le nombre de patients dans cet essai ne soit pas suffisant pour évaluer tous les paramètres, les données indiquent effectivement que le bevacizumab administré à raison de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association avec une chimiothérapie par la fluoropyrimidine entraînait une augmentation remarquable du délai jusqu'à la progression par rapport à la chimiothérapie seule. Le taux de réponse était également supérieur dans le groupe de traitement. Ces données appuient donc les résultats obtenus dans l'étude pivotale AVF2107g décrite précédemment.
Étude AVF2192g
L'étude AVF2192g était un essai de phase II, contrôlé activement, à double insu et randomisé, qui visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité du bevacizumab administré en association avec une chimiothérapie au 5 FU/leucovorine chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique qui n'étaient pas des candidats optimaux pour un traitement de première intention à l'irinotécane (CPT 11). Le principal paramètre d'efficacité pour cette étude était la durée de la survie globale. Les paramètres secondaires étaient la survie sans progression, le taux de réponse, la durée de la réponse, la qualité de vie et l'innocuité.
Au moment de l'évaluation, 214 patients, au total, étaient répartis aléatoirement dans les groupes de l'étude. Tous les patients ont reçu le schéma posologique Roswell Park (FA à 500 mg/m2 et 5 FU en bolus à 500 mg/m2) une fois par semaine pendant 6 semaines, à l'intérieur de chaque cycle de 8 semaines. En outre, chaque patient a été affecté aléatoirement à un groupe recevant soit un placebo (groupe 1), soit du bevacizumab à 5 mg/kg (groupe 2) toutes les deux semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression ou pendant un maximum de 96 semaines.
Résultats
Sur les 214 patients inscrits, 204 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Le taux de risque de mortalité chez les sujets du groupe 2 (bevacizumab à 5 mg/kg + 5 FU/FA) n'était pas statistiquement différent de celui des sujets du groupe 1 (placebo + 5 FU/FA). La survie médiane était de 12,9 mois dans le groupe 1 et de 16,6 mois dans le groupe 2. La survie sans progression médiane était de 5,52 mois dans le groupe 1 et de 9,17 mois dans le groupe 2 (p = 0,0002). Le taux de réponse objective était de 15,2 % dans le groupe 1 tandis qu'il était de 26 % dans le groupe 2 (p = 0,552; il s'agissait de réponses partielles dans tous les cas). Le traitement a eu un effet plus marqué chez les patients dont le taux d'albumine de départ était de < 3,5 g/dL.
Analyse
Aspect important à noter, le schéma chimiothérapeutique de cette étude était différent de celui utilisé pour le groupe 2 de l'étude pivotale AVF2107g. Les sujets inscrits étaient généralement plus âgés et plus malades que les sujets inscrits dans les deux autres essais de traitement de première intention pour le cancer colorectal. L'étude n'a pas révélé d'amélioration significative dans le paramètre principal, qui était la survie globale. Toutefois, elle a mis en lumière une amélioration significative dans les paramètres secondaires, soit la survie sans progression, le taux de réponse objective et la durée de la réponse objective.
Conclusion
Dans l'ensemble, les données issues de l'étude pivotale indique le bevacizumab (AvastinMD), administré en association avec une chimiothérapie à l'IFL, est un traitement de première intention efficace pour le cancer colorectal métastatique (prolongation statistiquement significative de la survie de 4,7 mois par rapport à l'IFL administré en monothérapie [survie : 20,3 contre 15,6 mois, et survie sans progression : 10,6 contre 6,2 mois]). Ces résultats mettent en lumière l'effet bénéfique de l'association bevacizumab + irinotécane + 5 FU/leucovorine chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.
Les données tirées de l'étude AVF2192g donnent à penser que le bevacizumab est également efficace chez les patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique lorsqu'il est administré avec l'association 5 FU/leucovorine seule (sans l'irinotécane). Il reste à déterminer si le bevacizumab peut effectivement être associé à d'autres chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, comme l'association 5 FU/leucovorine seule, ou être utilisé dans d'autres formulations ou encore être administré par d'autres voies, de manière à procurer un effet comparable à celui de l'IFL tel qu'administré dans l'étude pivotale. D'autres données sur l'administration d'AvastinMD combiné à l'association 5 FU/leucovorine par voie intraveineuse révèlent des taux plus élevés de réponse objective ainsi qu'une prolongation de la survie sans progression et de la survie globale, comparativement à la chimiothérapie 5 FU/leucovorine seule.
Le bevacizumab ne peut que ralentir la croissance tumorale et, par conséquent, ne peut entraîner une éradication complète de la tumeur. Il s'agit d'un traitement en association, où le bevacizumab est ajouté à la chimiothérapie; par conséquent, le choix et le schéma de chimiothérapie sont des éléments critiques pour le pronostic de la maladie et la qualité de vie du patient.
Il reste à éclaircir certains faits relativement à l'efficacité du médicament. La prolongation médiane de la survie et de la survie sans progression avec le traitement proposé n'est que d'environ 4,5 mois (survie : 20,3 contre 15,6 mois; survie sans progression : 10,6 contre 6,2 mois). Le bevacizumab ne peut que ralentir la croissance tumorale et, par conséquent, ne peut permettre d'espérer une éradication complète de la tumeur. De même, il s'agit d'un traitement en association où le bevacizumab est ajouté à la chimiothérapie; le choix et le schéma de chimiothérapie sont donc des éléments critiques pour le pronostic de la maladie et la qualité de vie du patient. Dernier point, mais non le moindre, dans l'étude pivotale, la principale raison d'arrêt du traitement était la progression de la maladie.
AvastinMD inhibe la liaison du VEGF à ses récepteurs sur la surface des cellules endothéliales. Le fait de neutraliser l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui inhibe leur croissance. Les données sur l'efficacité qui sont disponibles concernent essentiellement l'administration de bevacizumab en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Il faudrait prendre en considération les lignes directrices actuelles en matière de soins du cancer colorectal.
3.3.4 Innocuité clinique
En résumé, plus de 1 100 patients atteints d'un carcinome métastatique du côlon ou du rectum ont été inscrits dans des études cliniques; sur ce nombre, plus de 550 patients ont reçu du bevacizumab en association avec une chimiothérapie à l'IFL. Parmi les effets indésirables graves, il y a lieu de mentionner les suivants : thromboembolie artérielle, perforations gastro intestinales, hémorragies et cicatrisation déficiente. On a observé des perforations gastro intestinales chez sept patients de l'étude pivotale, dont deux cas graves et un fatal, et chez deux patients de l'un des autres essais. Les effets indésirables les plus fréquemment notés chez les patients recevant du bevacizumab avec ou sans chimiothérapie étaient les suivants : hypertension, asthénie, diarrhées, nausées et douleurs. L'hypertension était maîtrisable par des médicaments et semblait réversible. Les cas d'hypertension et de protéinurie étaient généralement proportionnels à la dose de bevacizumab. La protéinurie n'était pas associée à une déficience rénale. La prévalence accrue de diarrhées pourrait être attribuable à une exposition accrue au métabolite SN38 de l'irinotécane.
Les effets indésirables observés couramment chez les patients traités par AvastinMD et qui pourraient être liés aux bevacizumab sont notamment les suivants:
Perforations gastro intestinales
La gravité des perforations gastro intestinales allait de la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation, à la perforation du côlon avec abcès abdominal et issue fatale. La caractéristique commune à ces observations était la présence d'une inflammation intra abdominale associée à d'autres affections médicales. Ainsi, les patients recevant un traitement anti inflammatoire concomitant pourraient être exposés à un risque accru.
Cicatrisation retardée
On a observé un saignement post opératoire ou des complications à la cicatrisation chez une proportion pouvant aller jusqu'à 20 % des patients traités par AvastinMD qui avaient subi une chirurgie majeure pendant leur traitement.
Hypertension
On a noté une hypertension tous grades confondus chez une proportion pouvant aller jusqu'à 32 % des patients traités par AvastinMD; cette hypertension était généralement traitable par des médicaments. À la semaine 24 de traitement, la variation moyenne de tension sanguine par rapport à la tension de départ, chez ces patients, était de 4,1 à 5,4 mm Hg pour la tension diastolique et de 5,5 à 8,4 mm Hg pour la tension systolique. Il faudrait arrêter le traitement par AvastinMD dans les cas où une hypertension non maîtrisable par la médication normale apparaît chez les patients.
Protéinurie
Une protéinurie a été signalée chez une proportion pouvant aller jusqu'à 38 % des patients recevant AvastinMD. Elle était souvent asymptomatique (grade 1) et proportionnelle à la dose de bevacizumab reçue; de façon générale, elle ne causait pas de dysfonction rénale.
Hémorragies
Il n'y avait aucune différence significative dans la fréquence des saignements de grades 3 et 4 entre les patients traités par AvastinMD (3 à 5 %) et les sujets témoins (2,5 à 2,9 %). Il s'agissait pour la plupart d'hémorragies cutanéo muqueuses (en général, une épistaxis de grade 1 chez jusqu'à 34 % des patients, avec résolution spontanée sans intervention médicale) et d'hémorragies associées à la tumeur (1 à 3 %).
Thromboembolie
Même si la fréquence des effets généraux au niveau thromboembolique était semblable chez les patients traités et chez les sujets témoins, la fréquence des événements thromboemboliques artériels était plus élevée chez les patients recevant AvastinMD (3 à 10 %) que chez les sujets témoins (1,3 à 4,8 %). Le taux de mortalité attribuable à des événements artériels était de 0,8 %. La fréquence des événements thromboemboliques veineux chez les patients recevant AvastinMD était semblable (9 à 16,6 %) à celle observée chez les témoins (13,5 à 15,2 %). Le traitement par AvastinMD devrait être interrompu dans les cas d'événements thromboemboliques.
Diminution du nombre de neutrophiles et de globules blancs
Une diminution du nombre de neutrophiles et de globules blancs pourrait être associée au traitement par AvastinMD. Des leucopénies de grades 3 et 4 sont apparues à une fréquence plus élevée (≥5 %) chez les patients de 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Ces résultats de laboratoire peuvent être attribuables à une concentration accrue du métabolite actif SN38 de l'irinotécane.
Autres aspects à considérer
On n'a pas pu évaluer le risque d'hémorragies du système nerveux central (SNC) chez les patients traités par AvastinMD étant donné que l'on n'a pas inclus de tels patients dans les essais cliniques.
Il ne faudrait pas utiliser AvastinMD chez des patients pédiatriques étant donné que l'on ne dispose pas de données pour ce groupe d'âge. AvastinMD ne devrait pas être administré à des femmes enceintes car on s'attend à ce que le bevacizumab inhibe la croissance foetale (effets tératogènes avérés lors des essais chez les lapins) ni à des femmes qui allaitent, vu la possibilité d'excrétion du bevacizumab dans le lait humain.
Malgré toutes les réserves qui précèdent, le profil de toxicité du bevacizumab demeure acceptable de façon générale. Les effets indésirables induits par le bevacizumab en association avec une chimiothérapie sont importants sur le plan clinique et doivent faire l'objet d'une surveillance active.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Selon les données soumises par le promoteur, l'utilisation d'AvastinMD est indiquée comme traitement anti-angiogénique de première intention en association avec une chimiothérapie, pour le cancer colorectal métastatique. Cependant, les effets indésirables de ce traitement en association devraient être surveillés de près, et le fournisseur de soins devrait décider du bien fondé de l'arrêt du traitement par AvastinMD dans les cas où des effets indésirables graves apparaissent chez le patient.
L'étude pivotale AVF2107g est le premier essai démontrant l'efficacité d'un médicament anti-angiogénique. On a observé une prolongation significative de la survie globale de 4,7 mois avec un taux acceptable de toxicité, si l'on tient compte de l'affection médicale des patients et du piètre pronostic associé à une chimiothérapie seule. De même, dans l'étude AVF2192g, l'adjonction d'AvastinMD à l'association 5 FU/leucovorine a entraîné une prolongation de la survie médiale de 3,7 mois; on a également observé une augmentation tant du taux de réponse objective que de la durée de la réponse dans le groupe recevant ce médicament. Il semble qu'AvastinMD, en soi, n'ait pas ajouté beaucoup de toxicité à la chimiothérapie, déjà relativement toxique. Cependant, les fournisseurs de soins doivent être à l'affût d'une hypertension (qui est maîtrisable), d'une protéinurie et de perforations gastro intestinales (un cas s'est avéré fatal), qui sont les principaux effets indésirables préoccupants.
Les avantages cliniques obtenus en associant AvastinMD à la chimiothérapie à l'IFL (irinotécane +5-FU/leucovorine) et au 5 FU/leucovorine chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique pourraient compenser la toxicité relative de ce traitement. Néanmoins, les fournisseurs de soins et les patients doivent être informés et être à l'affût des effets indésirables potentiels, de manière à prévoir et à prévenir ces effets et à trouver un traitement approprié, le cas échéant.
Bien que plusieurs autres analyses aient également été fournies, leur valeur dans le cadre d'un traitement prioritaire est de confirmer que le taux de survie, la durée de la survie et le taux de réponse observés ne sont pas dus à un phénomène secondaire, mais qu'ils sont constants. Il a aussi été encourageant de constater que l'étude pivotale de phase III était, pour une étude de ce type, suffisamment vaste pour que l'on puisse avoir confiance dans les données générées. Il est à noter que la majorité des réponses obtenues sont partielles dans les deux groupes de traitement, mais qu'il existe un écart de 10 % entre le groupe recevant du bevacizumab et le groupe placebo, en faveur du bevacizumab.
Par conséquent, du point de vue de la signification clinique, il ne fait aucun doute que l'adjonction de bevacizumab à un schéma chimiothérapeutique standard d'irinotécane, de 5 FU et de leucovorine apporte des avantages importants, sans inconvénient majeur.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'AvastinMD (bevacizumab) a un profil avantages / risques favorable au traitement de première intention des patients atteints d'un carcinome métastatique du côlon ou du rectum, lorsqu'il est administré en association avec une chimiothérapie intraveineuse à base de fluoropyrimidine IFL (irinotécane + 5-FU/leucovorine). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: AvastinMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation: | 2003-12-16 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée: | 2003-12-22 |
| Rejetée/approuvée par ...: | 2004-01-08 |
| Dépôt de la Présentation: | 2004-01-27 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire: | 2004-02-24 |
| Réception de la réponse: | 2004-03-16 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2004-03-29 |
| Examen 1 | |
| Évaluation sur place: | 2004-11-15 - 2004-11-20 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2005-06-21 |
| Évaluation clinique terminée: | 2005-09-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-08-29 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-09-09 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| AVASTIN | 02270994 | HOFFMANN-LA ROCHE LIMITED | Bévacizumab 25 MG / ML |