Sommaire des motifs de décision portant sur Azilect ®

3.2.1  Pharmacodynamique

La principale activité pharmacologique de la rasagiline a été étudiée dans divers systèmes in vitro et in vivo. Il a été établi que la rasagiline est un puissant inhibiteur sélectif et irréversible de la monoamine oxydase de type B (MAO-B). L'inhibition de la MAO-B entraîne une élévation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum, ce qui augmente l'activité dopaminergique. Il s'agit vraisemblablement du principal mécanisme par lequel la rasagiline provoque une amélioration de l'état dans les modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique. La rasagiline n'inhibe pas d'autres enzymes de régulation et ne se lie pas à d'autres récepteurs.

La capacité de la rasagiline à rétablir les activités motrices normales a été étudiée dans un modèle rat de dysfonctionnement dopaminergique induit par médication et par hypoxie. Les effets sur l'apprentissage et la mémoire ont été examinés à l'aide de modèles d'évitement passif, d'évitement actif et de la piscine de Morris. Il a été démontré que le traitement par la rasagiline améliorait le comportement d'évitement passif, l'apprentissage et la mémoire à la fois chez les rats adultes et nouveau-nés.

En outre, les résultats d'études non cliniques ont indiqué que la rasagiline améliorait la cognition dans les modèles animaux et avait un effet neuroprotecteur dans les modèles in vitro et in vivo. L'effet neuroprotecteur de la rasagiline ne dépend pas de son activité inhibitrice de la MAO, et il est possible que cet effet soit médié par d'autres mécanismes. L'aminoindane, l'un des principaux métabolites de la rasagiline, pourrait jouer un rôle dans l'un de ces mécanismes. L'aminoindane n'est pas un inhibiteur de la MAO, mais dans plusieurs modèles animaux présentant des fonctions motrices et cognitives réduites, il a été démontré que cette substance améliore l'état des animaux présentant un dysfonctionnement moteur dopaminergique ou un déficit cognitif induit par une hypoxie. Il est donc possible qu'elle contribue aux effets bénéfiques de la rasagiline.

À l'aide de modèles in vivo et in vitro, on a comparé les effets neuroprotecteurs de la rasagiline aux effets de la sélégiline, un autre inhibiteur de la MAO-B. Avec la rasagiline, on a obtenu des effets neuroprotecteurs et neurotrophiques plus puissants qu'avec la sélégiline sur des neurones dopaminergiques provenant de cultures primaires de cellules du mésencéphale. La rasagiline a aussi eu un certain effet protecteur contre le MPTP, une neurotoxine capable d'induire la maladie de Parkinson chez l'humain et les primates non humains. La capacité d'un médicament à prévenir la neurotoxicité induite par le MPTP est indicatrice de sa capacité à inhiber la MAO-B. Dans les cellules en culture, les effets du médicament ont été interprétés comme étant une inhibition de l'apoptose non due à une inhibition de la MAO par ces composés. In vivo, l'effet neuroprotecteur de la rasagiline était très évident, et on a constaté une augmentation du taux de survie des animaux. Une amélioration de la survie des neurones a été confirmée par IRM et par des analyses histologiques et immunocytochimiques. Cependant, on considère que ces résultats sont préliminaires et qu'il faudra mener d'autres études avant de pouvoir formuler des conclusions définitives et établir la pertinence clinique.

On a examiné les effets de la rasagiline sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central dans des modèles animaux, mais les études d'innocuité pharmacologique ont été jugées incomplètes. Selon les lignes directrices de l'ICH, les principaux tests devraient inclure une analyse de l'appareil respiratoire, et en cas de doute, une analyse d'autres systèmes/appareils physiologiques comme les reins et l'appareil digestif.

Aucun changement manifeste de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque n'a été observé chez les quatre animaux testés. Il n'y a pas eu non plus de changement important ou durable associé à l'intervalle ou à la morphologie des ondes à l'ECG. La rasagiline administrée en dose unique pouvant aller jusqu'à 2 mg/kg n'a pas eu d'effet sur l'activité motrice, le comportement ou la réaction aux stimuli. Aux doses au moins 10 fois supérieures à la dose thérapeutique proposée chez l'humain, on n'a fait état d'aucun effet indésirable touchant le système cardiovasculaire ou le système nerveux central.

L'enregistrement par télémétrie de l'ECG de chiens se déplaçant librement et ayant reçu une dose unique (3 mg/kg) a donné des résultats négatifs en ce qui concerne un allongement de l'intervalle QT. On a noté une certaine augmentation de l'intervalle QT dans des études de toxicité menées chez des chiens traités par la lévodopa/carbidopa avec ou sans rasagiline; cependant, on n'a pas relevé d'allongement de l'intervalle dans le groupe traité uniquement par la rasagiline. Les résultats d'une étude portant sur l'interaction possible de la rasagiline avec les canaux potassiques (test hERG) n'ont indiqué aucun allongement de l'intervalle QT.

3.2.2  Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques ont montré que l'absorption de la rasagiline était rapide et substantielle chez toutes les espèces animales étudiées. En dépit de ces résultats, la biodisponibilité orale était relativement faible, surtout en raison d'un métabolisme de premier passage dans les intestins et le foie. L'exposition systémique à la rasagiline a été évaluée lors d'études toxicocinétiques menées dans le cadre des études de toxicité réalisées chez trois espèces animales. Dans ces études, l'exposition à la rasagiline augmentait de façon linéaire en fonction de la dose aux faibles doses (jusqu'à 5 mg/kg/jour) et de façon non linéaire aux fortes doses (supérieures à 5 mg/kg). La liaison aux protéines plasmatiques était relativement élevée chez toutes les espèces étudiées, mais on estime qu'elle n'a pas d'incidence sur l'activité pharmacologique. Le volume de distribution était également élevé, ce qui indique que le médicament est distribué dans tous les tissus.

Le métabolisme de la rasagiline chez la souris, le rat et le chien a été examiné après l'administration orale et intraveineuse d'une dose unique. La rasagiline est principalement biotransformée en divers métabolites par les enzymes du CYP450. On a trouvé des métabolites similaires chez toutes les espèces étudiées.

Chez toutes les espèces testées, la rasagiline était excrétée dans les urines, surtout sous la forme de métabolites polaires. L'élimination était rapide, et on a retrouvé uniquement de petits résidus 24 heures après l'administration de la dose. Ce résultat peut être lié à la liaison irréversible de la rasagiline aux sites de la MAO.

Il est important de noter que la rasagiline ne s'est pas accumulée dans les tissus chez les rats, mais que le médicament a été capté dans les cellules pigmentées et y était fortement concentré, principalement au niveau des yeux et de la peau, plutôt que dans les cellules non pigmentées. Il est possible que l'accumulation substantielle de rasagiline dans les mélanocytes soit à l'origine d'une certaine interaction avec des composés endogènes et/ou exogènes qui provoquent des effets indésirables, comme l'induction de la prolifération cellulaire, des effets génotoxiques ou l'inhibition de l'apoptose.

3.2.3  Toxicologie

Toutes les études de toxicité ont été menées à l'aide de protocoles normalisés appropriés et conçus selon les lignes directrices de l'ICH. La plupart des études ont été réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire.

Toxicité à court terme

Les études de toxicité générale n'ont pas révélé une toxicité notable ou inattendue chez les espèces animales étudiées. Il a été établi que la rasagiline est associée à une faible toxicité aiguë; on ne prévoit pas observer une toxicité aiguë à la dose thérapeutique ou même à des doses beaucoup plus fortes chez l'humain. L'absence de toxicité constatée lors de nombreuses études subchroniques laisse penser que les doses utilisées étaient trop faibles, même si les données toxicocinétiques indiquaient une exposition appropriée. Il se peut que la diminution du poids corporel des animaux traités notée pour toutes les espèces étudiées, les observations cliniques et les résultats cliniques pathologiques et histopathologiques soient associés à l'activité dopaminergique de la rasagiline.

On a noté des signes d'immunotoxicité lors des études réalisées chez le rat et le chien, principalement une atrophie des tissus lymphoïdes aux doses les plus élevées. Ces études n'ont pas été suivies d'un examen des fonctions. Le promoteur estime que les altérations touchant les tissus lymphoïdes étaient liées à une prise pondérale réduite.

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique de la rasagiline a été évalué lors d'un certain nombre de tests in vitro et in vivo au cours desquels on a examiné les mutations génétiques apparaissant chez les bactéries et dans les cellules de mammifères, les aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères en culture et l'induction de micronoyaux dans la moelle osseuse chez la souris.

La rasagiline a donné des résultats négatifs lors des essais de mutation sur bactéries et du test du micronoyau chez la souris. Cependant, le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes et le test sur cellules de lymphome de souris (mutation génétique) se sont avérés positifs, ce qui laisse croire que la rasagiline est potentiellement génotoxique.

Les résultats provenant d'expériences où l'on a modifié le milieu de culture étaient difficiles à interpréter.

Cancérogénicité

On a réalisé des bioessais de cancérogénicité où l'on a administré à des rats des doses orales (gavage) de 0,3, 1 et 3 mg/kg (mâles) et de 0,5, 2, 5 et 17 mg/kg (femelles), et à des souris, des doses orales (gavage) de 1, 15 et 45 mg/kg. Chez le rat, il n'y a pas eu d'augmentation des tumeurs aux doses étudiées. Le promoteur en conclut que, globalement, la rasagiline présente une activité cancérogène ambiguë, non liée aux effets du médicament, malgré les résultats positifs obtenus lors d'études chez la souris (le ratio d'exposition entre les souris recevant 15 mg/kg/jour et les humains recevant 1 mg/jour est de plus de 100).

Le promoteur a affirmé que les tumeurs trouvées dans deux sièges chez la souris (poumon et glande de Harder) étaient des tumeurs fréquentes et que, par conséquent, le test de tendance pour le taux d'apparition des tumeurs doit être considéré comme statistiquement significatif uniquement pour des valeurs p égales ou inférieures à 0,005. Cette affirmation se fonde sur un critère décisionnel élaboré par la FDA pour évaluer l'incidence des tumeurs courantes (Draft Guidance for Industry Statistical Aspects of the Design, Analysis, and Interpretation of Chronic Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceutical, FDA, 2001). Sur la base du critère de la FDA servant à déterminer si un taux d'incidence est statistiquement significatif, le promoteur a avancé que seuls les adénomes/carcinomes alvéolaires/bronchiaux du poumon chez les souris mâles (p = 0,002) doivent être considérés comme une tendance positive statistiquement significative, alors que les tests de tendance associés à tous les autres sièges, y compris l'incidence des tumeurs pulmonaires chez les souris femelles (p = 0,0113) et les tumeurs de la glande de Harder chez les souris mâles (p = 0,0194), devraient tous être considérés comme statistiquement non significatifs.

Il est à remarquer que la version préliminaire du document de la FDA portant sur l'analyse statistique des données relatives aux tumeurs existe depuis plus de trois ans, mais qu'il n'y a toujours pas de version finale. Par ailleurs, dans d'autres études de cancérogénicité, notamment les études menées dans le cadre du National Toxicology Program (NTP), on a recours à d'autres valeurs p que celles proposées par la version préliminaire du document de la FDA pour considérer qu'un résultat de test de tendance est statistiquement significatif (p. ex. une valeur p de 0,05 et de 0,01 pour l'incidence des tumeurs rares et des tumeurs fréquentes, respectivement).

Une autre méthode importante à envisager lorsqu'on tente de déterminer la signification statistique d'un taux de tumeurs, outre le test de tendance, est la comparaison par paires de l'incidence des tumeurs entre les témoins et le groupe traité. Cette méthode, généralement admise pour déterminer la signification statistique, est aussi recommandée dans le document de la FDA. Lors d'une comparaison par paires, les taux de tumeurs sont considérés comme statistiquement significatifs lorsque la valeur p est de 0,01 et de 0,05 pour les tumeurs fréquentes et les tumeurs rares, respectivement. En comparant les groupes traités à forte dose et les témoins dans l'étude menée chez la souris, on a pu établir qu'il y avait une augmentation statistiquement significative des taux d'adénomes/carcinomes du poumon chez les mâles (p = 0,0046 pour une dose de 45 mg/kg/jour et p = 0,036 pour une dose de 15 mg/kg/jour).

Puisque les deux analyses statistiques (test de tendance et comparaison par paires) ont révélé une incidence positive statistiquement significative des tumeurs pulmonaires chez les souris mâles, on en conclut qu'il existe un risque clair d'activité cancérogène en ce qui concerne la rasagiline à des doses de plusieurs fois supérieures à la dose clinique.

L'incidence accrue des adénomes/carcinomes de la glande de Harder associée à une valeur p de 0,0131 observée lors de la comparaison entre les groupes traités à forte dose et les témoins donne également à penser que la rasagiline est cancérogène chez les souris mâles.

Chez les souris femelles, la comparaison par paires des groupes traités à forte dose et des témoins a révélé une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes/carcinomes pulmonaires (p = 0,0237). Ce résultat, conjugué à un test de tendance positif pour ce type de tumeur, semble indiquer que la rasagiline est aussi cancérogène chez les souris femelles.

Pour obtenir de l'information sur les risques de cancérogénicité chez l'humain, se reporter à la section 3.3.5 Évaluation des risques de mélanome.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

L'administration de rasagiline à des rats et à des lapins des deux sexes n'a pas entraîné d'effets indésirables touchant la fertilité. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 3 mg/kg/jour et de 7 mg/kg/jour chez le rat et le lapin, respectivement. Ces doses correspondent à plus de 50 fois la dose thérapeutique chez l'humain, selon les ratios de l'ASC.

En association avec la lévodopa (LD) et la carbidopa (CD), la rasagiline a induit une toxicité maternelle chez des lapines à des doses supérieures à 0,1 mg/kg/jour. L'exposition résultant de l'administration de 0,1/80/20 mg/kg/jour de LD/CD/rasagiline, respectivement, était similaire à l'exposition des humains ayant reçu une dose clinique de 1 mg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin. Cependant, chez le rat, l'exposition résultant de l'administration de 1/80/20 mg/kg/jour de LD/CD/rasagiline a considérablement augmenté la fréquence des malformations du squelette (côtes ondulées). Le promoteur a affirmé que, même si l'apparition de côtes ondulées semblait être liée au traitement, il s'agit d'un effet réversible uniquement observé chez les rongeurs. On estime toutefois que de telles côtes représentent une malformation mineure du squelette. À partir de ces études, il est difficile de déterminer si la rasagiline seule peut induire cette malformation, ou si la formation de telles côtes est attribuable à la présence de LD ou de CD.

À la lumière de ces résultats, il est recommandé que la rasagiline ne soit pas administrée aux femmes durant la grossesse. Une mise en garde à cet effet a été incluse dans la monographie de produit.

3.2.4 Résumé et conclusion

Dans les études évaluant l'activité pharmacologique de la rasagiline, les données montrent de façon convaincante que cette substance est un inhibiteur efficace de la MAO-B et qu'elle inhibe relativement peu la MAO-A aux doses thérapeutiques. Comme l'interprétation des données relatives aux effets neuroprotecteurs de la rasagiline est trop hasardeuse, il faut réaliser d'autres études avant de pouvoir tirer des conclusions définitives. Plus important encore, d'autres études doivent être menées afin d'établir la pertinence clinique.

Le résultat le plus crucial de l'évaluation non clinique est l'activité cancérogène de la rasagiline chez la souris. Compte tenu des résultats positifs obtenus dans certains tests de génotoxicité, y compris le test des aberrations chromosomiques et celui des mutations génétiques sur cellules de mammifères en culture, on croit que l'activité cancérogène de la rasagiline s'exerce probablement par un mécanisme génotoxique. Les résultats positifs de l'étude sur la cancérogénicité chez la souris ainsi que les données non cliniques donnent à penser que la rasagiline pourrait présenter un risque de cancérogénicité chez l'humain. D'autres analyses du potentiel cancérogène de la rasagiline sont présentées à la section 3.3.5 Évaluation des risques de mélanome.