Sommaire des motifs de décision portant sur Baraclude
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Baraclude
Entécavir, Comprimés - 0,5 mg
Solution: - 0,05 mg/mL , Comprimés, Solution, Orale
Bristol-Myers Squibb Canada
No de contrôle de la présentation : 102555
Émis le : 2007-01-02
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiens à maintenir et à améliorer leur santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le syst P me réglementaire des produits de la santé et des aliments et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) BARACLUDE*, entecavir, 0.5 mg tablets, 0.05 mg/mL solution, Bristol-Myers Squibb Canada, Submission Control No. 102555
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Solution: - 0,05 mg/mL
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02282224 - comprimés de 0,5 mg
- 02282232 - solution de 0,05 mg/mL
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Solution orale : acide citrique, maltitol, méthylparaben, arôme d'orange, propylparaben, citrate de sodium
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 16 juin 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Bristol-Myers Squibb Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique Baraclude.
Baraclude contient l'ingrédient médicinal entécavir qui est un analogue nucléosidique de la guanosine.
Baraclude est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'une infection au virus de l'hépatite B (VHB) chronique, chez qui on observe une réplication virale active et qui présentent soit des signes d'élévation persistante des taux d'aminotransférases (ALT ou AST), soit une maladie active sur le plan histologique. Baraclude s'est révélé un agent antiviral efficace pour le traitement de l'infection à VHB chronique. L'ingrédient médicinal entécavir est phosphorylé en triphosphate actif affichant une activité sélective contre la polymérase du VHB; il entre en compétition avec le substrat naturel, soit la désoxyguanosine triphosphate, et inhibe l'activité fonctionnelle de la polymérase du VHB.
Baraclude a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire étant donné qu'il semblait d'une efficacité améliorée significative dans le traitement d'une maladie grave, fatale ou sévèrement débilitante, qui n'est pas gérée adéquatement par un médicament commercialisé au Canada. Les résultats soumis révèlent une efficacité potentielle supérieure à celle des traitements existants ainsi qu'une efficacité réelle chez les patients infectés par un virus résistant à la lamivudine, phénomène de plus en plus fréquent parmi les patients souffrant d'une infection chronique à VHB.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données tirées d'études de contrôle de la qualité et d'études précliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité cliniques ont été évaluées par le biais de trois études pivotales contrôlées par un traitement actif, menées auprès de 1 633 patients atteints d'une infection à VHB chronique et présentant des signes de réplication virale. Les sujets affichaient des taux constamment élevés d'ALT (≥ 1,3 fois la limite supérieure de la normale) et une inflammation chronique observable à la biopsie du foie, compatible avec un diagnostic d'hépatite virale chronique. L'innocuité et l'efficacité du produit ont également été évaluées par une étude portant sur 68 patients atteints de l'infection à VHB co-infectés par le VIH. Dans tous les essais, on a comparé l'entécavir à un traitement actif par la lamivudine. L'efficacité de l'entécavir ne faisait aucun doute et elle s'est révélée supérieure à celle de la lamivudine.
Baraclude (entécavir) est offert en comprimés (0,5 mg) et en solution orale (0,05 mg/mL). La dose habituellement recommandée pour le traitement de l'infection à VHB chronique chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus est de 0,5 mg une fois par jour. Chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus atteints de l'hépatite B ayant des antécédents de virémie concomitante avec un traitement par la lamiduvine ou dont on sait qu'ils sont infectés par un virus mutant résistant à la lamivudine, la dose recommandée de Baraclude est de 1 mg (deux comprimés de 0,5 mg) une fois par jour. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Baraclude est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à l'entécavir ou à tout composant du produit. Il devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Baraclude sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Baraclude est favorable au traitement des adultes atteints d'une infection à VHB chronique, chez qui on observe une réplication virale active et qui présentent soit des signes d'élévation persistante des taux d'aminotransférases (ALT ou AST), soit une maladie active sur le plan histologique.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse, l'entécavir, est un dérivé synthétique . Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Chaque étape du processus de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables.
Caractérisation
L'entécavir possède trois centres chiraux, et huit stéréo-isomères sont donc possibles, cependant un contrôle stéréochimique élevé est obtenu par la synthèse de la substance médicamenteuse. Le polymorphe voulu est produit de façon constante par la synthèse commerciale.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme raisonnablement qualifiées, c.-à-d., à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH et/ou qualifiées à partir des études toxicologiques, et elles sont donc jugées acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des essais de contrôle de la qualité sont effectués sur chaque lot d'entécavir avant la préparation du produit pharmaceutique. Les exemplaires des méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation, ont été jugés satisfaisants pour toutes les procédures analytiques utilisées pour la réalisation des essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse.
Les résultats d'analyse de lots ont été examinés et jugés conformes aux critères d'acceptation proposés.
Les matériaux d'emballage prévus sont jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, les conditions proposées de contre-essai, d'entreposage et d'expédition de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont donc considérées comme satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Baraclude (entécavir) est préparé sous forme de comprimés de 0,5 mg et d'une solution orale de 0,05 mg/mL.
Les comprimés pelliculés de 0,5 mg sont de forme triangulaire, de couleur blanc à blanc cassé, avec « BMS » gravé sur une face et « 1611 » sur l'autre face. Les comprimés sont fabriqués par compression d'une granulation contenant de l'entécavir, du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, de la povidone et du stéarate de magnésium. Le pelliculage du comprimé contient du dioxyde de titane, de l'hypromellose, du polyéthylèneglycol 400 et du polysorbate 80. Les comprimés (en formats de 30 ou 90) sont conditionnés en flacons de polypropylène haute densité (HDPE) avec fermeture à l'épreuve des enfants.
La solution orale de 0,05 mg/mL est une solution aqueuse transparente, incolore à jaune pâle, à arôme d'orange. La solution contient de l'entécavir, du méthylparaben, du propylparaben, de l'arôme d'orange, de l'acide citrique anhydre, du maltitol liquide et du citrate de sodium. De l'hydroxyde de sodium ou de l'acide chlorhydrique peuvent être ajoutés pour ajuster le pH. La solution (210 mL) est contenue dans des flacons HDPE de 260 mL avec fermeture à l'épreuve des enfants. Une cuillère graduée de 10 mL est fournie avec le flacon.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent de la compatibilité de l'entécavir avec les excipients utilisés.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant l'élaboration du comprimé et de la solution orale ont été examinés et jugés acceptables.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les comprimés sont fabriqués au moyen d'un procédé de granulation par voie humide. Les trois étapes principales du procédé de fabrication sont : granulation, compression et enrobage. La solution orale est formulée, filtrée, mise en flacon et étiquetée. Les spécifications de tous les ingrédients (sauf l'arôme d'orange) ont été approuvées conformément aux normes de l'USP/NF ou de la Pharmacopée européenne. Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les tests en cours de fabrication et les instructions détaillées sont dûment décrits dans la documentation fournie. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les spécifications des tests et des méthodes d'analyse sont jugées acceptables. L'étude de validation a démontré que le procédé de fabrication donnait de façon constante un produit conforme aux spécifications et aux attributs de qualité définis.
Les exemplaires des méthodes analytiques et, lorsque nécessaire, les rapports de validation, ont été présentés pour les procédures analytiques utilisées. Les données de validation des procédures analytiques utilisées pour la réalisation des essais de libération et de stabilité du produit pharmaceutique ont été jugées acceptables.
Les données issues des analyses de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
Les résultats des études de stabilité sont conformes aux spécifications dans les conditions d'entreposage de longue durée et de dégradation accélérée de l'ICH. Les données n'ont pas révélé de tendance ni de défaillance.
Les résultats des études de stabilité justifient les conditions d'entreposage suivantes :
- Lorsqu'ils sont conditionnés dans des flacons HDPE avec fermeture à l'épreuve des enfants, les comprimés ont une durée de conservation de 24 mois s'ils sont entreposés à 25°C avec des variations permises entre 15 et 30°C.
- Lorsqu'elle est conditionnée dans des flacons HDPE avec fermeture à l'épreuve des enfants et entreposée dans le carton extérieur, la solution orale a une durée de conservation de 24 mois si elle est entreposée à l'abri de la lumière à 25°C avec des variations permises entre 15 et 30°C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les comprimés contiennent deux excipients pouvant être d'origine animale : le stéarate de magnésium et le lactose monohydraté. Des certificats ont été obtenus des fabricants de ces deux ingrédients attestant leur conformité aux méthodes recommandées de prévention de la transmission de l'agent de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). Ces produits sont jugés sans danger pour les humains.
La solution orale ne contient aucune substance dérivée de lignées cellulaires d'origine humaine ou animale.
3.1.5 Résumé et conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues du Canada en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication). L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Baraclude montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le programme pharmacologique comprenait des études in vitro et in vivo visant à examiner les propriétés pharmacodynamiques de l'entécavir.
Les études in vitro ont montré que l'entécavir est un inhibiteur puissant et sélectif du VHB. L'entécavir (ETV) est efficacement phosphorylé en triphosphate d'entécavir (ETV-TP) par les kinases nucléosidiques cellulaires. Par compétition directe avec la désoxyguanosine triphosphate naturelle (dGTP), l'ETV-TP inhibe fortement les trois activités fonctionnelles de la polymérase du VHB (amorce, transcription inverse et synthèse de l'ADN dépendante de l'ADN). L'ETV-TP a peu d'effet sur l'ADN polymérase; l'activité contre les polymérases cellulaires est peu probable aux concentrations cliniques.
Les études in vivo ont montré que l'entécavir est efficace et bien toléré chez le modèle de la marmotte pour l'infection chronique par le VHB. Une étude à long terme relative à l'entécavir effectuée chez des animaux infectés par le virus de l'hépatite de la marmotte (WHV) a indiqué qu'après une administration initiale quotidienne pendant une période de 8 semaines, la réplication virale était supprimée pendant 3 ans ou moins avec uniquement un schéma posologique d'entretien hebdomadaire. Les taux d'ADN viral avaient diminué de plus de 7 logs et des réductions significatives des concentrations d'ADN circulaire (un intermédiaire réplicatif clé) ont été observées. Les taux de survie chez les animaux traités pendant 14 ou 36 mois étaient respectivement de 40 % et 80 % à la fin de la période de surveillance prolongée, comparativement à 4 % seulement pour les témoins historiques. Par rapport aux données historiques, l'incidence de carcinome hépatocellulaire chez ces animaux était nettement réduite et aucune émergence de substitutions résistantes du WHV n'a été observée durant la période de traitement prolongée.
L'entécavir a également été soumis à des essais in vivo et in vitro visant à déterminer son activité contre le virus ADN de l'hépatite chez les canetons et des hépatocytes infectés par le virus de l'hépatite B du canard de Pékin (DHBV). L'entécavir s'est montré > 1000 fois plus actif que la lamivudine chez des hépatocytes infectés par le DHBV; il était plus actif et bien toléré dans le modèle du DHBV chez le caneton.
Les effets de l'entécavir sur les fonctions vitales, notamment sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire et le système nerveux central, ont été étudiés in vitro et in vivo. Les études in vitro et in vivo effectuées sur des chiens anesthésiés étaient compatibles avec la ligne directrice de l'ICH 7B (mai 2005) en ce qui concerne l'évaluation du risque que l'entécavir retarde la repolarisation ventriculaire. D'après les résultats de la série d'études in vivo et in vitro sur l'innocuité, il existe un risque minime d'effets pharmacologiques indésirables, notamment d'effets électrophysiologiques cardiaques indésirables chez des sujets humains recevant l'entécavir. Les études des inhibiteurs de la transcriptase inverse des nucléosides du VIH en association avec l'entécavir n'ont pas mis en évidence d'effets antagonistes sur les activités antivirales contre le VHB ou le VIH in vitro.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'entécavir a été rapidement absorbé chez de nombreuses espèces, notamment le rat, le chien, la souris, la marmotte, le lapin et le canard après administration par voie orale. La biodisponibilité de l'entécavir était élevée chez le rat et le chien mais faible chez le singe. Le taux d'absorption était également plus lent chez le singe que chez le rat et le chien. La faible biodisponibilité chez le singe était due à une mauvaise absorption et n'était pas liée au métabolisme de premier passage.
Des augmentations liées à la dose de l'exposition systémique à l'entécavir ont été observées chez toutes les espèces. Chez le rat, l'exposition au médicament était plus élevée chez les mâles que chez les femelles. Cette différence entre les sexes était spécifique de l'espèce et attribuable à la production plus élevée du principal métabolite m2 chez les rats femelles que chez les rats mâles.
La demi-vie plasmatique finale de l'entécavir après une administration i.v. était comprise entre 2 et 9 h environ chez certaines espèces. Aucune accumulation systémique d'entécavir n'a pas été observée après une administration répétée chez des rats et des singes. Une accumulation faible à modérée a été observée chez le chien (1,1 à 2,5 fois plus). Chez l'humain, le taux d'accumulation systémique de l'entécavir était similaire et compris entre 1,6 et 2,7 pour une gamme de doses allant de 0,1 à 1,0 mg/jour.
Distribution
In vitro , les taux sériques de liaison protéinique de l'entécavir étaient faibles chez la souris, le rat, le chien, le singe et l'humain (compris entre 7,9 % et 24 %) et l'entécavir était uniformément distribué entre le plasma et les globules rouges dans le sang humain. Les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre chez le rat, le chien et le singe étaient supérieures au volume total de l'eau contenue dans l'organisme chez ces espèces, ce qui évoque une distribution extravasculaire du médicament et/ou une liaison préférentielle dans les tissus. Selon les études de distribution tissulaire chez la souris et le rat, l'entécavir était rapidement et largement distribué dans tout l'organisme, y compris dans le foie qui est le site d'action prévu. Chez le rat, la radioactivité attribuable au médicament était largement distribuée dans les tissus de la mère et du foetus chez les femelles gravides et était excrétée dans le lait des femelles en lactation. De faibles concentrations d'entécavir ont été observées dans le liquide céphalorachidien des souris, rats, chiens et singes, ce qui indique que l'entécavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
In vitro, l'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des iso-enzymes P450 du cytochrome humain aux concentrations allant jusque 10 μM (environ 340 fois plus que la concentration maximale observée chez l'humain après plusieurs doses quotidiennes de 1,0 mg). Conformément à ce résultat, aucun métabolisme oxydant n'a été détecté dans aucune des études in vivo. Seuls des métabolites de la phase II (réactions de conjugaison) (glucuronide et sulfate) de l'entécavir ont été trouvés chez le rat, le chien, le singe et l'humain. Tous les métabolites circulants identifiés chez l'humain étaient également présents chez le rat, le chien et le singe. La quantité totale de métabolites sous forme de pourcentage de la radioactivité totale dans l'urine ou les fèces était faible chez toutes les espèces, ce qui indique que la clairance métabolique ne joue pas un rôle important dans l'élimination de l'entécavir.
Élimination
L'entécavir est éliminé principalement sous forme intacte dans l'urine chez les animaux (rat, chien et singe) et chez l'humain. L'excrétion biliaire n'était pas une voie d'élimination importante.
Dans l'ensemble, les profils ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) de l'entécavir chez la souris, le rat, le chien et le singe comparativement à l'humain portent à croire que l'utilisation de ces espèces est justifiée pour évaluer l'innocuité de l'entécavir et de ses métabolites.
3.2.3 Toxicologie
Les études toxicologiques pivotales confirmant l'innocuité de l'entécavir étaient conçues adéquatement et menées conformément aux Bonnes pratiques de laboratoire. L'entécavir sous forme de monohydrate a été utilisé dans toutes les études; par conséquent, toutes les doses ou concentrations utilisées étaient exprimées en termes de base libre d'entécavir.
Toxicité aiguë
Lors d'études à dose unique chez les souris et les rats, des doses orales de 200 mg/kg ou moins étaient bien tolérées et des doses ≥ 1000 mg/kg étaient nettement toxiques.
Toxicité chronique
La durée des études de toxicité chronique était de ≥6 mois (3 mois chez les chiens). Les études de longue durée sont plus pertinentes pour l'entécavir car ce médicament est censé être administré une fois par jour pendant 1 an ou plus. Les principaux organes ou tissus cibles dans ces études étaient le système nerveux central (SNC), le rein, le foie, le poumon, les muscles squelettiques et les testicules.
SNC
Une inflammation du SNC a été observée à des doses ≥0,3 mg/kg dans une étude de 3 mois chez le chien. Cet effet n'était pas accompagné de signes apparents de toxicité pour le SNC. Lors d'une deuxième étude de 3 mois chez le chien, une dose de 0,1 mg/kg s'est révélée sans effet pour toutes les modifications liées au médicament (exposition 23 fois et 13 fois plus élevée que chez l'humain aux doses de 0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). À la dose la plus élevée mise à l'essai dans la deuxième étude (15 mg/kg), les modifications du SNC étaient réversibles au bout d'une période de récupération de 3 mois après la dose. L'inflammation du SNC n'a pas été observée chez les autres espèces évaluées dans les études toxicologiques. Ces résultats et le fait que les modifications du SNC ont eu lieu à des expositions plus de 23 fois plus élevées que chez l'humain portent à croire que les effets sur le SNC chez le chien ne sont pas pertinents pour l'innocuité chez l'humain.
Rein
Des modifications rénales (néphropathie spontanée chez la souris et dégénérescence tubulaire rénale chez le chien) ont été observées uniquement aux doses nettement toxiques lors des études de 6 et 3 mois, respectivement. Aux doses à effet nul pour les modifications rénales chez la souris (5 mg/kg) et le chien (3 mg/kg), l'exposition à l'entécavir était respectivement ≥46 et ≥458 fois plus élevée que chez l'humain. La néphrotoxicité n'a pas été signalée lors des essais cliniques portant sur l'entécavir. L'absence de néphrotoxicité lors des essais cliniques ainsi que le fait que les modifications rénales chez les animaux ne se sont produites qu'aux doses nettement toxiques chez 2 espèces sur les 4 espèces évaluées portent à croire que le rein n'est pas un organe cible chez l'humain.
Foie
Chez la souris et le rat, une dégénérescence centrilobulaire du foie (sans élévation correspondante des taux de transaminases sériques) a été observée aux doses supérieures ou égales à 0,2 mg/kg et 0,02 mg/kg, respectivement. Chez le rat, cette dégénérescence était accompagnée d'un gonflement mitochondrial aux doses ≥0,6 mg/kg; mais l'on a estimé qu'il s'agissait d'une réaction non spécifique à la dégénérescence hépatique, car elle n'avait pas les caractéristiques de la mégamitochondrie hépatocellulaire observée avec la fialuridine, et l'entécavir ne semblait pas avoir d'effet direct sur la mitochondrie. La dégénérescence hépatique n'a pas été observée chez le chien (même à des doses nettement toxiques) ou chez le singe pour des expositions à l'entécavir supérieures à celles associées aux changements hépatiques chez les rongeurs. Il semble donc que la dégénérescence hépatique induite par l'entécavir soit une réaction propre aux rongeurs.
Poumon
Chez la souris, une histiocytose alvéolaire a été observée dans les poumons à des doses ≥1,0 mg/kg et une hyperplasie bronchiolo-alvéolaire ainsi que des adénomes pulmonaires bénins ont été observés à des doses ≥10 mg/kg. Chez la souris, l'exposition à l'entécavir à la dose à effet nul pour les modifications pulmonaires (0,2 mg/kg) était 22 fois plus élevée que l'exposition chez l'humain à la dose de 0,5 mg (12 fois pour la dose de 1,0 mg). Ces modifications pulmonaires semblaient spécifiques de l'espèce, car l'on n'a pas observé de modifications similaires chez le rat, le chien ou le singe.
Muscles squelettiques
Une myopathie des muscles squelettiques a été observée chez la souris à des doses ≥1,0 mg/kg et chez le rat à des doses ≥0,6 mg/kg lors des études de 6 mois. L'exposition à l'entécavir aux doses à effet nul pour ces résultats était au moins 4 fois plus élevée que l'exposition chez l'humain à la dose de 1,0 mg. La myopathie des muscles squelettiques semble propre aux rongeurs et il est peu probable qu'elle soit pertinente pour l'innocuité chez l'humain.
Testicules
Chez le rat et chez la souris, une baisse du poids des testicules a été observée à des doses ≥5,0 mg/kg et 15 mg/kg, respectivement. Chez la souris, une dégénérescence des tubes séminifères a été observée uniquement aux doses nettement toxiques de 10 mg/kg et 20 mg/kg. Une incidence accrue de dégénérescence des tubes séminifères a été notée à la dose de 1,4 mg/kg lors de l'étude de cancérogénicité chez le rat. L'étude sur la reproduction a montré que ces changements n'ont pas eu d'effet sur la fonction reproductive des rats mâles. L'exposition à l'entécavir à cette dose était au moins 35 fois plus élevée que l'exposition chez l'humain à la dose de 1,0 mg. Chez le chien, la baisse du poids des testicules a été observée à la dose de 0,3 mg/kg et la dégénérescence des tubes séminifères a été observée aux doses ≥3 mg/kg, deux doses qui ne sont pas des doses manifestement toxiques. À 3 mg/kg, qui est la dose limite pour les modifications microscopiques au niveau des testicules chez le chien, l'exposition à l'entécavir était 813 fois plus élevée que chez l'humain à la dose de 0,5 mg et 458 fois plus élevée à la dose de 1 mg. De plus, ces modifications ont montré des signes de réversibilité à 15 mg/kg au bout d'une période de récupération de 3 mois après la dose. Il est donc probable que le testicule ne soit pas un organe cible chez l'humain prenant de l'entécavir.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Chez le rat, l'entécavir n'a pas présenté de toxicité sélective pour le développement, d'effets sur la fonction de reproduction ou la fertilité, ni d'effets indésirables lors d'une étude périnatale/postnatale pour des expositions au moins 28 fois plus élevée que chez l'humain à la dose quotidienne de 1,0 mg. Chez le lapin, l'entécavir a provoqué une toxicité embryo-foetale à 16 mg/kg sans engendrer de toxicité pour la mère; l'entécavir a donc été lié à une toxicité sélective pour le développement chez le lapin. L'exposition à l'entécavir à cette dose était au moins 883 fois plus élevée que chez l'humain prenant la dose de 1,0 mg. Des augmentations significatives du point de vue statistique du nombre moyen de côtes ossifiées (13e côte) se sont produites à toutes les doses. Le promoteur déclare que cet effet n'est pas lié au médicament aux doses plus faibles (1,0 mg/kg et 4,0 mg/kg), parce qu'il y a une variabilité considérable dans les populations témoins et qu'il s'agissait du seul effet sur le foetus aux doses plus faibles. À la dose à effet nul, l'exposition à l'entécavir était environ 210 fois plus élevée que chez l'humain prenant la dose de 1,0 mg. Dans l'ensemble, les marges de sécurité relatives à l'exposition chez l'humain étaient acceptables pour l'entécavir.
Génotoxicité
Aucun signe de mutagénicité n'a été observé dans le test d'Ames ou dans le test mutation génique sur des cellules de mammifère. Dans un test du micronoyau chez le rat, l'entécavir par voie orale n'était pas clastogène. De plus, lors d'une étude de réparation d'ADN chez le rat, l'entécavir par voie orale n'était pas mutagène et n'a pas augmenté la fréquence des colonies morphologiquement transformées de cellules embryonnaires de hamster syrien. Toutefois, lors d'un essai in vitro d'aberration chromosomique chez des lymphocytes humains primaires, l'entécavir était clastogène à ≥ 10 μg/mL (36 μM). Ce résultat n'était pas imprévu car tous les analogues nucléosidiques antiviraux sur le marché présentent une activité clastogène lors des essais in vitro et/ou in vivo. On a émis l'hypothèse que les déséquilibres du pool des désoxyribonucléosides-triphosphates (dNTP) étaient un mécanisme potentiel de clastogénicité. Comme les concentrations requises pour les déséquilibres des dNTP et la clastogénicité sont de l'ordre de la micromole alors que les concentrations thérapeutiques chez l'humain sont de l'ordre de quelques nanomoles, on peut supposer que le risque est improbable chez l'humain.
Cancérogénicité
Des résultats cancérigènes positifs ont été observés lors des études de cancérogénicité de deux ans menées chez la souris et le rat. L'entécavir a été associé à une incidence accrue de tumeurs bénignes et malignes dans divers organes. Compte tenu de la faible équivalence à l'exposition chez l'humain, la formation d'adénomes pulmonaires chez les souris mâles à des expositions trois fois plus élevées que chez l'humain prenant la dose de 1,0 mg est une observation particulièrement inquiétante. On a postulé que les tumeurs pulmonaires sont spécifiques de l'espèce, puisque la prolifération de pneumocytes, qui est une manifestation clé dans la formation des tumeurs, n'a pas été observée chez le rat, le chien, ni le singe. De plus, l'effet chimiotactique de l'entécavir sur le recrutement des macrophages, qui entraîne la prolifération soutenue de pneumocytes de type II, n'a pas été observé dans une lignée de monocytes humains. La monographie de produit mentionne ce risque potentiel et donne des renseignements détaillés sur les résultats des études de cancérogénicité.
3.2.4 Résumé et conclusion
Selon les données précliniques, l'entécavir est un inhibiteur efficace et sélectif de l'infection chronique par le VHB. L'entécavir s'est montré très efficace dans deux modèles courants du virus de l'hépatite B chronique chez l'animal : des marmottes présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite de la marmotte et des canards infectés par le virus de l'hépatite B du canard de Pékin.
Le profil de toxicité non clinique de l'entécavir, caractérisé dans une vaste série d'études in vitro et in vivo comprenant des études de cancérogénicité chez le rat et la souris, est favorable à l'utilisation clinique de l'entécavir. Les études toxicologiques pivotales confirmant l'innocuité de l'entécavir étaient conçues convenablement et menées conformément aux Bonnes pratiques de laboratoire.
On n'a pas estimé que les résultats positifs des essais de cancérogénicité chez les rongeurs justifiaient une mise en garde dans un encadré noir, compte tenu de leur signification clinique incertaine et des niveaux concernés d'exposition à l'entécavir. Toutefois, les résultats sont affichés bien en évidence sur l'étiquette du produit juste après les mises en garde encadrées de noir.
Le promoteur a présenté un plan de pharmacovigilance qui décrit les mesures additionnelles visant à caractériser et à surveiller de façon plus précise le risque théorique de cancer chez l'humain. Ce plan comprend un engagement post-commercialisation auprès de la FDA des États-Unis de mener une vaste étude simple de l'innocuité de l'entécavir afin d'évaluer les principales issues : décès, progression de la maladie du foie et cancer dans une vaste population de patients présentant une infection chronique par le VHB. Le protocole d'étude proposé décrit une étude par observation visant la participation de 12 500 sujets qui seront randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit l'entécavir, soit un autre analogue nucléosidique/nucléotidique, et suivis pendant 5 à 8 ans.
À la lumière de l'évaluation des avantages et des risques, on a estimé qu'il n'y a pas de problème de toxicologie ou de pharmacologie non clinique faisant obstacle à l'autorisation de commercialisation de Baraclude.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de l'entécavir ont été évaluées chez des sujets présentant une infection chronique par le VHB. Le meilleur modèle pharmacodynamique était celui de la variation de la charge virale en fonction du temps, ou effet inhibiteur direct maximal (Emax), dans lequel la dose d'entécavir et la valeur de l'exposition à l'état d'équilibre (ASC) correspondaient à une réduction accrue de l'ADN du VHB. Selon ce modèle, il n'y a pas de corrélation entre une exposition accrue à l'entécavir et la gravité des effets indésirables, quel que soit le paramètre pharmacocinétique évalué (ASC, Cmax ou dose). Un intervalle de confiance compris entre 67 % et 150 % a été choisi, ce qui porte à croire qu'une diminution de 33 % ou une augmentation de 50 % de l'exposition à l'entécavir ne devrait pas avoir d'effet sur l'issue clinique au niveau de l'innocuité et de l'efficacité. La clairance de la créatinine était la seule covariable entraînant une variabilité inter-individuelle significative dans la clairance de l'entécavir.
3.3.2 Pharmacocinétique
Des études de biodisponibilité comparatives ont été effectuées afin de démontrer que le taux et le degré d'absorption de l'entécavir obtenus avec les comprimés de 0,5 mg sont similaires au taux et au degré d'absorption obtenus avec la solution orale de 0,5 mg/mL.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'entécavir ont été caractérisés dans une série d'études de phase I, qui ont examiné l'exposition à des doses orales d'entécavir, uniques ou multiples, comprises entre 0,05 et 40,0 mg chez des sujets en bonne santé aux États-Unis, en Chine et au Japon.
Absorption
L'entécavir est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes de 0,5 à 1,5 heure après l'administration. L'état d'équilibre est atteint environ 6 à 10 jours après le début de l'administration d'une dose unique par jour alors que la dose multiple entraîne une accumulation pratiquement deux fois plus élevée de l'exposition à l'entécavir. Aux doses thérapeutiques pertinentes de 0,5 mg et 1,0 mg, les valeurs de Cmax à l'état d'équilibre étaient respectivement de 4,2 ng/mL et 8,2 ng/mL, et les valeurs de Cmin étaient respectivement de 0,3 ng/mL et 0,5 ng/mL.
L'effet des aliments sur la disponibilité orale de l'entécavir a été évalué dans le cadre de deux études. Quelle que soit la teneur en lipides, l'absorption de l'entécavir était nettement plus faible lorsqu'il était administré en concomitance avec un repas plutôt qu'à jeun. Ces études justifient la recommandation selon laquelle l'entécavir devrait être administré à jeun, c'est-à-dire deux heures après le dernier repas et deux heures avant le repas suivant.
Distribution
La biodisponibilité estimative de l'entécavir était ≥70 %, ce qui permet de supposer que l'entécavir est largement distribué dans les tissus. Les concentrations plasmatiques d'entécavir ont diminué de manière bi-exponentielle avec une demi-vie finale de 128 à 149 heures et une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.
Métabolisme
Le métabolisme de l'entécavir était minime. Environ 10 % de la quantité d'entécavir administrée était métabolisée en conjugués du glucuronide dans le plasma et en un sulfoconjugué dans les fèces. Aucun métabolite oxydant de l'entécavir n'a été détecté in vivo.
Les études in vitro avec des cellules humaines primaires ou établies ont examiné le potentiel inhibiteur ou inducteur de l'entécavir pour les enzymes de la famille du cytochrome P450 et son potentiel d'interaction avec la glycoprotéine P. Selon les données in vitro présentées, il est improbable que l'entécavir soit un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 aux concentrations inférieures ou égales à 300 µM ou un inducteur des enzymes du cytochrome P450 aux concentrations inférieures ou égales à 10 µM. La perméabilité in vitro des cellules Caco-2 humaines (qui simulent les cellules épithéliales de l'intestin grêle) pour l'entécavir à 35 µM était très faible, ce qui signifie que l'entécavir n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.
Élimination
L'élimination rénale était la principale voie d'excrétion. L'entécavir est éliminé principalement sous forme intacte dans l'urine.
Études des interactions médicamenteuses
Les études des interactions médicamenteuses ont examiné le risque d'interaction de l'entécavir avec trois analogues nucléosidiques/nucléotidiques antiviraux : lamivudine, adéfovir ou ténofovir, qui sont tous également excrétés par les reins. Le profil pharmacocinétique à l'état d'équilibre de chaque médicament administré en concomitance avec l'entécavir restait identique au profil du médicament administré seul. Cela signifie qu'il n'y a pas d'interactions entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir au niveau des propriétés pharmacocinétiques dans le plasma.
Un traitement antérieur avec la lamivudine s'est révélé être un déterminant important de la réponse à l'entécavir. Cette observation justifie l'administration d'une dose plus forte d'entécavir dans le traitement des sujets présentant une résistance à la lamivudine.
Populations spéciales
Âge et sexe - L'exposition à l'entécavir était plus faible chez les personnes âgées, ce qui est attribuable à la diminution de la fonction rénale due au vieillissement. Aucune différence significative entre les sexes n'a été notée dans la pharmacocinétique de l'entécavir.
Insuffisance hépatique - Aucune différence statistiquement significative n'a été signalée entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets en bonne santé et des patients atteints d'insuffisance hépatique. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave.
Insuffisance rénale - Une insuffisance rénale légère à grave, notamment une maladie rénale exigeant une dialyse, a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'entécavir par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. L'hémodialyse éliminait près de 13 % de l'entécavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave. La dialyse péritonéale continue ambulatoire n'a joué aucun rôle dans l'élimination de l'entécavir. L'ajustement posologique de l'entécavir est justifié lorsque ce médicament est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients co-infectés par le VHB et le VIH - Une étude de phase II d'efficacité et d'innocuité de l'entécavir a été entreprise chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH, présentant une virémie à l'hépatite B et suivant un traitement par la lamivudine dans le cadre d'un régime thérapeutique antirétroviral hautement actif (HAART). Un traitement de 24 semaines avec la posologie de 1,0 mg d'entécavir une fois par jour s'est révélé un moyen sûr et efficace de réduire l'ADN du VHB par rapport au placebo. Aucun sujet n'a manifesté de rebond virologique confirmé au VIH, ni dans le groupe recevant l'entécavir, ni dans le groupe recevant le placebo.
Problèmes d'innocuité
Aucun problème majeur d'innocuité n'a été identifié lors des études de pharmacologie clinique en phase I et en phase II. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'entécavir justifient un schéma posologique d'une prise par jour pour l'entécavir.
3.3.3 Efficacité clinique
Quatre études ont été présentées pour confirmer l'efficacité de l'entécavir, notamment trois études pivotales de phase III (AI463022, AI463026 et AI463027) et une étude de phase II (AI463014). Les trois études pivotales comprenaient 1 633 sujets âgés de 16 ans ou plus et présentant une infection chronique par le VHB accompagnée de signes de réplication virale. Les sujets présentaient des taux d'alanine aminotransférase (ALT) constamment élevés et une inflammation chronique à la biopsie du foie, compatible avec le diagnostic d'hépatite virale chronique. Toutes les études ont comparé l'entécavir au produit témoin actif, qui était la lamivudine. Les études AI463022 et AI463027 ont évalué l'entécavir chez des sujets naïfs (n'ayant jamais pris de nucléosides) qui étaient respectivement positifs et négatifs à l'égard de l'Ag HBe. L'étude AI463026 a examiné l'entécavir chez des sujets présentant un résultat positif à l'égard de l'Ag HBe et n'ayant pas répondu à la lamivudine. Lors de l'étude AI463014 de phase 2 auprès de sujets n'ayant pas répondu à la lamivudine, environ un tiers des sujets présentaient un résultat positif à l'égard de l'Ag HBe. L'efficacité a été mesurée par 1) l'histologie (critère d'efficacité primaire); 2) la réponse virologique (diminution de l'ADN du VHB); 3) la réponse biochimique (normalisation du taux d'ALT); et 4) la réponse sérologique (disparition de l'Ag HBe +/- apparition d'Ac anti‑HBe).
L'entécavir s'est montré efficace contre le VHB chez les sujets atteints d'une infection chronique présentant des signes de réplication virale continue et d'inflammation hépatique. La réponse à l'entécavir était supérieure à celle à la lamivudine d'après les paramètres histologiques, virologiques et biochimiques. Les études n'étaient pas assez puissantes pour établir la supériorité sérologique de l'entécavir.
La supériorité de l'entécavir était équivalente chez les sujets positifs à l'égard de l'Ag HBe et chez les sujets négatifs. L'efficacité virologique, en particulier, était importante chez les sujets naïfs pour les nucléosides. Les variations moyennes de l'ADN du VHB au bout de 48 semaines étaient de - 6,98 log10 copies/mL chez les sujets positifs à l'égard de l'Ag HBe et de - 5,20 log10 copies/mL chez les sujets négatifs à l'égard de l'Ag HBe.
L'efficacité de l'entécavir était plus faible chez les sujets n'ayant pas répondu à la lamivudine (sujets présentant une virémie pendant le traitement à la lamivudine) que chez les sujets naïfs pour les nucléosides, quel que soit le paramètre examiné. La supériorité de l'entécavir à la lamivudine était plus marquée chez les sujets n'ayant pas répondu à la lamivudine que chez les sujets naïfs, ce qui était prévisible puisque le comparateur était un schéma thérapeutique défaillant.
Aucune modification de génotype associée à la résistance à l'entécavir (RETV) n'a été observée chez les sujets naïfs pour les nucléosides (sans VHB résistant à la lamivudine au départ) après 48 semaines de traitement par l'entécavir, y compris chez les 1 sujet présentant un rebond virologique.
Contrairement aux sujets naïfs pour les nucléosides, les sujets n'ayant pas répondu à la lamivudine ont présenté une résistance à l'entécavir. Dans l'étude AI263026, le génotypage au départ a révélé des substitutions pré-existantes de RETV au taux de 7 %, ce qui montre une sélection due à un traitement antérieur à la lamivudine. L'étude a également mis en évidence la diminution de la barrière génétique à l'apparition de nouvelles substitutions de RETV, un autre 8 % de sujets traités par l'ETV ayant présenté des substitutions de RETV après 48 semaines de traitement. À ce stade, un rebond virologique s'est produit chez 1 sujet (1 %). Après 96 semaines de traitement, le taux de rebond virologique était de 9 %.
3.3.4 Innocuité clinique
Les trois études pivotales de phase III (AI463022, AI463026 et AI463027) et l'étude de phase II (AI463014) (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique) ont fourni les données sur l'innocuité, complétées par une analyse auprès d'une population plus vaste provenant de dix études en vue d'évaluer les « manifestations peu fréquentes » (p. ex., la cancérogénicité).
L'innocuité a été évaluée chez 1 720 sujets au total, dont 862 sujets qui présentaient une exposition moyenne à l'entécavir d'un peu plus d'un an. L'entécavir a présenté un profil favorable d'innocuité générale qui était similaire à celui du médicament comparateur, la lamivudine, lequel est largement utilisé et généralement reconnu comme étant bien toléré. Les effets indésirables les plus courants attribuables au traitement étaient les maux de tête, les étourdissements et la nausée, et ils se sont tous manifestés chez moins de 10 % des sujets. Des effets indésirables graves sont survenus à un taux inférieur à 1 %; il s'agissait d'effets auxquels on peut s'attendre chez des sujets présentant une infection chronique par le VHB, notamment des élévations du taux d'ALT et des tumeurs malignes hépatiques. Les sujets traités par l'entécavir ont abandonné le traitement dans une proportion de 1 à 2 %. Le décès est survenu chez moins de 1 % des sujets. Les chercheurs ont estimé que les décès n'étaient pas, ou probablement pas, reliés au médicament à l'étude et qu'ils étaient compatibles avec l'infection chronique par le VHB ou avec une maladie concomitante.
L'acidose lactique n'a été observée dans aucune des études cliniques. Toutefois, puisque l'entécavir est un analogue nucléosidique, l'étiquetage du produit comporte un avertissement concernant ce risque possible avec cette classe de médicament.
La cancérogénicité est un problème d'innocuité particulier posé par l'entécavir car les études précliniques ont révélé une cancérogénicité chez les rongeurs. La signification clinique exacte de la cancérogénicité observée chez les rongeurs n'est pas connue.
Pour tenter de déterminer le risque de cancérogénicité et d'autres manifestations peu fréquentes, on a regroupé les données d'innocuité provenant de 10 études. La base de données ainsi obtenue était composée de résultats concernant 2 399 sujets : 1392 sujets exposés à une dose quelconque d'entécavir, 899 sujets exposés à la lamivudine 100 mg et 108 sujets placebo dont 105 ont reçu par la suite de l'entécavir avec étiquetage en clair. La durée moyenne du traitement chez les sujets traités à l'entécavir était de 57 semaines, 24 % des sujets recevant l'entécavir pendant 1,5 année ou plus.
L'analyse effectuée à partir de la base de données étendue a mis en évidence 17 cas de tumeurs malignes dans le groupe recevant l'entécavir (ETV) comparativement à 9 cas dans le groupe recevant la lamivudine (LVD), soit un taux de 1,1 % par sujet pour le groupe ETV et un taux de 1,0 % par sujet pour le groupe LVD. Exprimés sous forme d'un taux pour 1000 années-patients d'observation, les résultats se traduisent par 8,5 cas pour 1000 années-patients pour le groupe ETV et 7,8 cas pour 1000 années-patients pour le groupe LVD. Lors d'une analyse portant expressément sur le carcinome hépatocellulaire (CHC), 7 cas ont été signalés dans le groupe ETV contre 4 dans le groupe recevant la lamivudine, ce qui donne des taux de 0,5 % par sujet pour l'ETV contre 0,4 % par sujet pour la LVD et 3,5 pour 1000 années-patients pour l'ETV contre 3,4 pour 1000 années-patients pour la LVD.
La signification clinique des résultats relatifs à la cancérogénicité demeure incertaine. Cette inquiétude relative à l'innocuité ressort dans la monographie de produit et dans l'étiquetage qui font tous deux état des résultats de cancérogénicité chez les rongeurs. Dans la monographie, les résultats sont bien en évidence dans la section des mises en garde et précautions.
Expérience post-commercialisation
Un rapport périodique actualisé de pharmacovigilance pour Baraclude (comprimés et solution orale d'entécavir) a été soumis, pour la période allant du 29 mars 2005 au 28 septembre 2005. Durant cette période, Baraclude était commercialisé dans deux pays dont les États-Unis. Le nombre total de patients exposés au Baraclude commercialisé pendant cette période était d'environ 667.
Au total, 23 effets indésirables ont été inclus dans le rapport et tous dans la catégorie des effets graves. Dix-sept effets indésirables graves ont été signalés lors des essais cliniques et 6 étaient des rapports spontanés provenant de sources réparties dans divers pays. Aucun nouveau résultat important n'a été signalé. Les effets indésirables signalés comprenaient la leucopénie, l'épanchement péricardique, la pancréatite, l'intolérance médicamenteuse (3 cas), l'insuffisance hépatique/le syndrome hépatorénal, l'hépatite B, l'arthralgie, les spasmes musculaires, la myalgie, l'insuffisance rénale, l'oedème de Quincke, la transplantation hépatique, les varices sanglantes/la baisse de la numération plaquettaire, la surdose et des élévations du taux d'ALT (11 cas).
Dans le cadre d'un engagement post-commercialisation auprès de la FDA des États-Unis, le promoteur a accepté de mener une vaste étude simple d'innocuité de l'entécavir auprès d'une vaste population (12 500 participants prévus) de patients présentant une infection chronique par le VHB. Les critères d'évaluation de l'étude seront l'apparition de tumeurs malignes (CHC et autres que le CHC), la mortalité globale et la progression de l'hépatite B. Il est prévu que la taille de l'échantillon donnera une probabilité supérieure à 80 % de détecter un risque relatif d'au moins 1,4 pour les tumeurs malignes autres que le CHC.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Un traitement prioritaire a été accordé pour Baraclude compte tenu des r ésultats résumés qui portent à croire que l'entécavir a été plus efficace dans le traitement de l'hépatite B chronique que les traitements existants, en particulier la lamivudine. Les données ont également indiqué que l'entécavir était efficace contre le virus résistant à la lamivudine. On a donc estimé que l'entécavir peut apporter une amélioration significative de l'efficacité du traitement d'une maladie grave, fatale, ou sévèrement débilitante, qui n'est pas gérée adéquatement par un médicament commercialisé au Canada. Les études pivotales qui ont été présentées démontrent la supériorité de l'entécavir sur la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B chronique, d'après les paramètres histologiques, virologiques et biochimiques, pendant 48 semaines de traitement. L'entécavir s'est montré supérieur à la fois chez les sujets positifs et négatifs à l'égard de l'Ag HBe. En plus de son efficacité antivirale importante, l'entécavir s'est fait remarquer par l'absence de substitutions détectables de RETV chez les sujets naïfs pour les nucléosides et traités par l'entécavir, à la semaine 48. Dans le groupe de sujets ne répondant pas à la lamivudine, l'entécavir à 1,0 mg était moins efficace que dans le groupe de patients naïfs pour les nucléosides. Contrairement à la lamivudine et à l'adéfovir, l'entécavir n'a pas montré d'activité contre le VIH. Cette caractéristique offre un avantage potentiel lors du traitement de patients co-infectés par le VHB et par le VIH, en empêchant la sélection de souches de VIH résistantes à ces médicaments ou à des médicaments apparentés, et donc en les préservant comme future option thérapeutique.
L'entécavir a présenté un profil favorable d'innocuité générale qui était très similaire à celui du médicament comparateur, la lamivudine, lequel est largement utilisé et généralement reconnu comme étant bien toléré. Dans le cadre des études sur les animaux, la signification clinique exacte des résultats de cancérogénicité chez les rongeurs n'est pas connue. Un certain nombre d'analogues nucléosidiques et nucléotidiques antiviraux utilisés à l'heure actuelle ont donné des résultats positifs lors des tests de cancérogénicité chez les animaux, notamment le ganciclovir, la zidovudine, l'abacavir et le cidofovir. De même, les inhibiteurs de la transcriptase inverse des nucléosides et certains inhibiteurs de la protéase du VIH, comme le ritonavir, ont donné des résultats positifs lors des tests de cancérogénicité.
Dans le cas des médicaments contre le VIH, on estime en général que les conséquences du VIH non traité l'emportent largement sur le risque potentiel de cancer. Le même raisonnement a été utilisé dans le cas du ganciclovir lorsque ce dernier a été approuvé pour le traitement d'infections graves par le cytomégalovirus (CMV) en dépit des résultats positifs de cancérogénicité chez les animaux.
Compte tenu des preuves confirmant l'efficacité importante de l'entécavir pour le traitement de l'hépatite B chronique, une affection grave pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées, les avantages de l'entécavir semblent l'emporter sur ses risques possibles. En particulier, pour un certain nombre de paramètres, il est fort possible que l'entécavir représente le traitement anti-VHB le plus efficace actuellement, et l'absence d'apparition d'une résistance après 48 semaines ou plus chez des sujets naïfs est un élément particulièrement prometteur. Pour ce qui est de l'innocuité, mis à part les résultats de cancérogénicité chez les rongeurs, dont la signification clinique est incertaine, l'entécavir est bien toléré et présente un profil d'innocuité favorable, comparable à celui du traitement standard actuel (lamivudine).
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Baraclude a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des adultes atteints d'une infection au virus de l'hépatite B (VHB) chronique, chez qui on observe une réplication virale active et qui présentent soit des signes d'élévations persistantes des taux d'aminotransférases (ALT ou AST) soit une maladie active sur le plan histologique. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Baraclude
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la Présentation : | 2005-11-10 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2005-12-19 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2006-06-14 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2006-06-14 |
| Évaluation clinique terminée : | 2006-06-15 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2006-06-16 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général : | 2006-06-16 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| BARACLUDE | 02282224 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Entécavir 0.5 MG |