Sommaire des motifs de décision portant sur Brilinta ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
BrilintaMD
Ticagrélor, 90 mg, Comprimé, Orale
AstraZeneca Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 132218
Émis le : 2011-11-29
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02368544
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
BRILINTAMD est une marque déposée, propriété des compagnies du groupe AstraZeneca.
2 Avis de décision
Le 30 mai 2011, Santé Canada a émis à l'intention d'AstraZeneca Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Brilinta.
Brilinta contient l'ingrédient médicinal ticagrélor, qui est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.
Brilinta, administré en même temps que de l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention secondaire des événements athérothrombotiques chez les patients qui présentent des syndromes coronariens aigus (SCA) (angine instable, infarctus du myocarde sans élévation du segment ST ou infarctus du myocarde avec élévation du segment ST) et qui ont besoin d'un traitement médical, et chez ceux qui doivent être traités au moyen d'une intervention coronaire percutanée (avec ou sans endoprothèse) et/ou d'un pontage aortocoronarien. D'après une relation observée durant l'étude de la phase III [c'est-à-dire (c.-à-d.) PLATO, étude de l'agrégation plaquettaire et des résultats chez les patients] entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative du ticagrélor comparativement au clopidogrel, on recommande d'administrer Brilinta en même temps qu'une faible dose d'entretien d'AAS (entre 75 et 150 mg).
Brilinta appartient à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines. Le mécanisme d'action primaire de Brilinta a comme résultat l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP).
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Brilinta se fondaient surtout sur une étude de la phase III, multicentrique, internationale, randomisée, à double insu et à groupes parallèles connue sous le nom de PLATO. Au total, 18624 patients atteints de SCA ont été inscrits et randomisés afin de recevoir soit Brilinta ou du clopidogrel (thérapie standard), et ensuite ont été évalués pour la prévention d'événements vasculaires. Brilinta était statistiquement supérieur au clopidogrel dans la prévention d'événements thrombotiques quant au paramètre d'efficacité composite du décès cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde et de l'accident vasculaire cérébral sur 12 mois chez les patients qui présentaient des SCA.
Brilinta (90 mg, ticagrélor) est offert sous forme de comprimés. La première dose de Brilinta est une dose d'attaque unique de 180 mg (deux comprimés de 90 mg). Après cette première dose, le traitement se poursuit avec des doses de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, sauf si l'arrêt de la prise de Brilinta est indiqué du point de vue clinique. D'autres recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Brilinta est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au ticagrélor ou à tout ingrédient présent dans la formulation. Brilinta est aussi contre-indiqué chez les patients qui présentent un saignement pathologique actif comme un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne. Brilinta est aussi contre-indiqué chez les patients qui présentent soit un historique d'hémorragie intracrânienne, soit une insuffisance hépatique modérée à sévère ou soit qui prennent aussi des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Brilinta devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Brilinta sont décrites dans la monographie de produit.
Brilinta a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique accrue de façon à ce que le rapport global avantages-risques soit supérieur à celui des thérapies actuelles.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Brilinta est favorable à l'indication mentionnée précédemment.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Brilinta a fait l'objet d'un traitement prioritaire le 11 janvier 2010 selon les données présentées par le promoteur dans le cadre de la demande de traitement prioritaire. Il a été jugé que Brilinta offrait des preuves substantielles d'amélioration de l'innocuité clinique par rapport aux traitements existants dans le traitement d'une maladie potentiellement mortelle.
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Brilinta s'est vu remettre un avis d'insuffisance (ADI) le 10 août 2010, car davantage de données cliniques et non cliniques étaient nécessaires afin de clarifier les interactions mécanistes et biologiques observées entre Brilinta et l'utilisation concomitante de doses élevées d'acide acétylsalicylique (AAS) lors de la phase III de l'étude pivotale, particulièrement chez la population nord-américaine (NA), étant donné qu'un ensemble de divergences régionales a été remarqué par rapport à l'innocuité. Le promoteur a par la suite satisfait toutes les exigences comprises dans l'ADI. Un Avis de conformité (AC) a été émis pour Brilinta le 30 mai 2011.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le ticagrélor, l'ingrédient médicinal de Brilinta, est une nouvelle classe chimique d'agents antiplaquettaires, les cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), qui sont des antagonistes oraux sélectifs du récepteur P2Y12 de l'adénosine diphosphate (ADP) et prévient l'activation et l'agrégation plaquettaires déclenchées par l'ADP. Contrairement à la thiénopyridine et à l'AAS, qui eux se lient au récepteur P2Y12 d'une manière irréversible durant toute la durée de vie de la plaquette, le ticagrélor inhibe la réactivité des plaquettes d'une manière réversible en plus de posséder des effets qui se déclarent et se retirent rapidement.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Dans les limites du raisonnable, le procédé de fabrication a été contrôlé adéquatement.
Caractérisation
La structure du ticagrélor a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites proposées. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de ticagrélor ont été jugées acceptables. Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et étaient conformes aux critères d'acceptation prévus.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Les données liées au lot ayant servi d'étalon de référence et aux lots de qualification sont jugées acceptables au regard des spécifications de la substance médicamenteuse.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
Les résultats d'études de stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte montrent que le ticagrélor est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Brilinta (ticagrélor) est fourni sous forme de comprimé rond, biconvexe et recouvert d'une pellicule jaune. L'un des côtés du comprimé porte l'inscription 90/T alors que l'autre côté est uni. Chaque comprimé contient 90 mg de ticagrélor ainsi que les excipients suivants : phosphate bicalcique; oxyde de fer jaune; hydroxypropylcellulose; hypromellose; stéarate de magnésium; mannitol; polyéthylèneglycol 400, glycolate d'amidon sodique; talc; et dioxyde de titane. Le produit est emballé dans des plaquettes alvéolées de 60 comprimés (4 x 15 comprimés) ou est offert en flacons de 60 comprimés, destinés exclusivement aux établissements.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de ticagrélor avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques, à savoir : mélange; granulation; fabrication du grain; lubrification; tamisage; compression; et pelliculage.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Brilinta a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, le dosage, les concentrations des produits de dégradation et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation.
Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation des concentrations de ticagrélor et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour Brilinta de 24 mois à une température située entre 2 °C-30 °C est considérée comme étant acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Brilinta sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les installations sont jugées conformes aux normes de Bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les activités de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Brilinta montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacologie primaire
Les études pharmacodynamiques in vitro ont établi que le principal mode d'action du ticagrélor est l'antagonisme non compétitif des récepteurs P2Y12 des plaquettes entraînant l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP. Les études in vitro ont également indiqué que la liaison du ticagrélor au récepteur P2Y12 est réversible, malgré un rythme de dissociation assez lent.
Il a été démontré que le ticagrélor inhibe l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP in vitro chez différentes espèces; l'inhibition quasi complète a été atteinte à des concentrations nanomolaires. De plus, l'administration de ticagrélor par perfusion intraveineuse chez le chien a provoqué une inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP liée à la dose ex vivo et a diminué la thrombose médiée par les plaquettes dans une artère fémorale endommagée.
Pharmacologie secondaire
La spécificité de ticagrélor en ce qui a trait aux récepteurs P2Y12 a été établie par présélection in vitro par rapport à divers récepteurs, enzymes et transporteurs. Les effets inhibitoires observés dont les valeurs de concentration inhibitrice à moitié maximale (CI50) étaient inférieures à 10 µM comprenaient ceux-ci : phospholipase C; transporteurs d'adénosine; facteur d'activation des plaquettes; et phosphodiestérases (PDE 3 et 5). Le ticagrélor a également inhibé de manière réversible le canal potassique du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) avec un CI50 de 1,72 µM. De plus, le ticagrélor a aussi démontré une forte inhibition du RCPG17, un récepteur couplé à une protéine G activé par les nucléotides uraciles et les cystéinyl-leukotriènes.
Lors de divers essais fonctionnels, le ticagrélor n'a pas montré d'activité significative par rapport aux autres types de récepteurs P2.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique du ticagrélor a été étudiée chez les rats, les marmousets, les chiens et les singes. Suivant l'administration d'une dose par voie orale, l'absorption de ticagrélor était rapide et les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) ont été atteintes entre 1,5 et 6 heures selon l'espèce étudiée. Le métabolite actif principal, l'AR-C124910XX O-déséthylé (dorénavant appelé AR-C124910XX), était aussi rapidement absorbé, la médiane de la Tmax se situant de 2 à 4 heures. La biodisponibilité orale du ticagrélor se situait entre 27 % et 41 %, à l'exception d'une biodisponibilité de 88 % apparue chez les rats.
Distribution
Le ticagrélor et son métabolite actif ont tous deux été largement distribués et ont fait preuve d'une forte capacité de liaison aux protéines plasmatiques (> 98 %). Les organes dont les concentrations étaient les plus élevées étaient ceux associés au métabolisme et à l'excrétion du ticagrélor, comme le foie, le pancréas et les reins. Des concentrations élevées ont également été observées dans les tissus glandulaires tels que les glandes surrénale et pituitaire. Les concentrations les plus faibles ont été observées dans le cerveau et la moelle épinière. La demi-vie d'élimination (t1/2) dans les tissus était d'approximativement 3 à 10 heures après l'administration de la dose.
Métabolisme
La voie métabolique pour le ticagrélor était qualitativement similaire chez toutes les espèces sans que de métabolites particuliers chez l'humain ne soient détectés. La plus grande partie du métabolisme du ticagrélor s'est faite par oxydation, l'AR-C124910XX et l'AR-C133913 étant les métabolites principaux déterminés. In vitro, les enzymes cytochrome principaux qui participent au métabolisme du ticagrélor étaient le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et CYP3A5. Les autres isoformes du CYP ont également été examinés, mais leur contribution au métabolisme du ticagrélor a été jugée moins significative.
Élimination
Chez les espèces animales testées, la principale voie d'élimination était les selles, puis l'urine dans un bien moindre mesure. Les composants principaux détectés dans les selles étaient le ticagrélor et son métabolite actif. Le métabolite inactif était principalement éliminé par voie urinaire. La moyenne de la t1/2 variait entre 1,5 et 7,5 heures, et entre 2,6 et 12,6 heures pour le métabolite actif selon l'espèce étudiée.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Les études de toxicité aiguë à dose unique chez les souris et les rats ont montré que le ticagrélor était bien toléré. Aucune mort n'a été observée suivant l'administration, allant jusqu'à 2000 mg/kg (550 fois la dose quotidienne recommandée pour l'humain selon une base mg/kg). L'observation principale remarquée avec les doses plus élevées chez les rats était une perte occasionnelle de poids corporel.
Toxicité à doses multiples
Les études de toxicité à doses multiples ont été menées chez les souris, les rats et les marmousets. Le principal organe cible de la toxicité chez toutes les espèces était le tractus gastro-intestinal, bien que le site et le type de l'effet variaient selon les espèces examinées. Chez les souris, une distension abdominale s'est manifestée. Chez les rats, on a observé une augmentation du poids de l'estomac; les effets se situaient généralement dans le tractus gastro-intestinal supérieur et comprenaient érosion des muqueuses, hyperplasie squameuse, oedème, et inflammation. Des effets se sont manifestés d'une manière non uniforme dans l'intestin grêle et/ou le gros intestin et correspondaient à une entérite qui est répandue chez cette espèce. Les effets gastro-intestinaux observés ont été en grande partie réversibles. Des traces d'hémorragie interne ont aussi été observées chez toutes les espèces observées.
Le poids du foie a augmenté chez les rongeurs lors des doses élevées. Chez les rats, cet effet était accompagné d'une hypertrophie centrolobulaire et une activation des enzymes hépatiques CYP450 et était réversible après arrêt du traitement.
Le poids des surrénales a augmenté lors des doses plus élevées durant les études à doses multiples chez les rongeurs et cet effet était réversible après arrêt du traitement.
Génotoxicité
Le ticagrélor et son métabolite AR-C124910XX n'ont montré aucun potentiel génotoxique in vitro durant le test d'Ames et le test du lymphome chez la souris, ni durant le test in vivo sur les micronoyaux chez le rat.
Carcinogénicité
Les études de cancérogénicité réalisées chez des souris et des rats ont fourni des preuves adéquates que le ticagrélor n'a aucun potentiel cancérogène ou en a très peu.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Lors des études sur la reproduction, le ticagrélor n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats femelles aux doses administrées par voie orale allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (approximativement 20 fois l'exposition recommandée au médicament pour l'humain). Chez les rats mâles, le ticagrélor n'avait aucun effet sur la fertilité jusqu'aux doses de 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition recommandée au médicament pour l'humain).
L'administration du ticagrélor durant la période d'organogenèse n'avait aucun effet sur le développement foetal lors de la prise de doses par voie orale allant jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique recommandée chez l'humain) et jusqu'à 42 mg/kg/jour chez les lapins (l'équivalent de l'exposition thérapeutique recommandée chez l'humain). Des effets sur le développement du foetus chez les rats femelles ont été observés à 300 mg/kg (baisse du poids corporel, défauts dans l'arc vertébral, une 14e paire de côtes et une ossification incomplète de diverses structures du squelette). Des retards dans le développement foetal ont également été constatés chez les lapins auxquels on avait administré 63 mg/kg (fréquence accrue de contenu limpide de la vésicule biliaire, ossification incomplète de l'os hyoïde et du pubis, en plus d'une ou plusieurs ossifications incomplètes de diverses structures du squelette).
Le ticagrélor n'a eu aucun effet sur la parturition ou le développement postnatal chez le rat à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique recommandée chez l'humain). Toutefois, le ticagrélor et ses métabolites ont été transférés dans le lait des rats en lactation et ont atteint des concentrations maximales 4 heures suivant l'administration de la dose. Le ticagrélor inchangé et ses deux métabolites (AR-C124910XX et AR-C133913) ont été les deux éléments principaux retrouvés dans le lait des rats. L'analyse des petits allaitants a montré que ces molécules étaient bien absorbées et largement distribuées dans les tissus des petits.
3.2.4 Résumé et conclusion
Le profil non clinique du ticagrélor a été établi dans le cadre d'un programme d'essai expérimental complet qui comprenait des études in vitro et in vivo sur la pharmacodynamique, la pharmacologie d'innocuité, la pharmacocinétique et la toxicologie. Selon ces études non cliniques, il n'y a aucune préoccupation majeure sur l'innocuité qui indiquerait des effets nocifs chez les patients traités avec du ticagrélor à la dose thérapeutique recommandée. Par conséquent, du point de vue des études non cliniques, le ticagrélor est recommandé pour approbation pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le principal mode d'action du ticagrélor est l'antagonisme des récepteurs P2Y12 des plaquettes entraînant l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP. Le ticagrélor et son métabolite actif, l'AR-C124910XX, déplacent de façon semblable un radioligand spécifique du récepteur P2Y12 des récepteurs P2Y12 situés à la surface de plaquettes humaines lavées in vitro, les valeurs respectives de leur Ki étant de 2,0 nM et 2,5 nM. Le ticagrélor produit une inhibition proportionnelle à sa concentration de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP de plaquettes lavées en suspension provenant d'humains, et inhibait également l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP dans du plasma humain riche en plaquettes ainsi que dans du sang total de sujets humains.
Des essais de liaison ont montré que le ticagrélor avait une faible affinité pour les récepteurs A1, A2A et A2B de l'adénosine, mais une forte affinité pour le récepteur A3. De plus, des essais fonctionnels ont permis de déterminer que le ticagrélor est un antagoniste des récepteurs A1, A2B et A3 et un agoniste du récepteur A2A. On a également montré que le ticagrélor inhibait le transporteur de l'adénosine et, par voie de conséquence, l'absorption de l'adénosine par la lignée cellulaire du cancer du sein chez l'humain [Michigan Cancer Foundation - 7 (MCF7)] et les érythrocytes humains, bien qu'il soit un faible inhibiteur de l'adénosine déaminase. On a montré que le métabolite actif du ticagrélor avait des effets semblables à ceux de la molécule mère, bien qu'il soit moins puissant. Ensemble, ces données portent à croire que le ticagrélor et son métabolite actif pourraient potentialiser les effets de l'adénosine endogène in vivo. En outre, ces mécanismes pourraient faire partie de ceux qui provoquent une fréquence accrue de dyspnée chez les patients traités par le ticagrélor.
On a montré que le ticagrélor et ses deux métabolites (AR-C124910XX et AR-C133913) exerçaient un effet inhibiteur sur l'absorption d'acide urique par le transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Ces trois molécules ont également un faible effet inhibiteur sur l'absorption d'acide urique par le transporteur d'acide urique 1 (URAT1). Ces observations portent à croire que le ticagrélor et ses métabolites pourraient perturber le transport rénal de l'acide urique, ce qui concorde avec l'observation que les patients recevant le ticagrélor sont à risque accru d'hyperuricémie.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le ticagrélor est rapidement absorbé, la médiane de la Tmax étant d'environ 1,5 heure suivant l'administration par voie orale. La formation du principal métabolite circulant du ticagrélor, l'AR-C124910XX est rapide, la Tmax médiane étant d'environ 2,5 heures. La Cmax et la surface sous la courbe (SSC) du ticagrélor et de son métabolite actif ont augmenté d'une manière proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 30-1260 mg.
L'absorption du ticagrélor se produit le long du tractus gastro-intestinal. L'ingestion d'un repas riche en lipides n'a eu aucun effet sur la Cmax du ticagrélor ou sur la SSC du métabolite actif, mais a provoqué une augmentation de 21 % de la SSC du ticagrélor et une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif. Ces légers changements sont jugés d'importance clinique minime; par conséquent, le ticagrélor peut être administré avec ou sans aliments.
Distribution
Le ticagrélor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %). Le volume de distribution du ticagrélor à l'état d'équilibre est de 87,5 L.
Métabolisme
La principale voie de métabolisme pour le ticagrélor est le système hépatique. Le cytochrome P450 3A (CYP3A) est l'enzyme principalement responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation de son métabolite actif.
Les études in vitro ont montré que le ticagrélor et son métabolite actif affectent (faiblement ou modérément) les activités des autres isoformes de CYP, comme le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2B6 et le CYP1A2. Les retombées de ces observations sur les interactions médicamenteuses potentielles sont toujours incertaines. Néanmoins, la co-administration du ticagrélor avec le tolbutamide, un substrat du CYP2C9 n'a provoqué aucun changement dans les taux plasmatiques de chaque médicament.
Le ticagrélor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P (PgP). Différents substrats de la glycoprotéine P [par exemple (p. ex.) la digoxine, l'érythromycine, le vérapamil, la vinblastine et la vincristine] ont inhibé la sortie du ticagrélor in vitro. Le ticagrélor et son métabolite actif ont inhibé le transport de la digoxine causé par la glycoprotéine P in vitro. Pour appuyer ce concept, l'administration de ticagrélor a augmenté la Cmax de la digoxine de 75 % et sa SSC de 28 % et par conséquent, il faut user de prudence lors de l'administration du ticagrélor avec des substrats de PgP dont l'indice thérapeutique est faible, comme la digoxine.
Élimination
La principale voie d'élimination du ticagrélor est le métabolisme hépatique. Après l'administration de ticagrélor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57,8 % dans les fèces et 26,5 % dans l'urine). Les quantités de ticagrélor et de son métabolite actif récupérées dans l'urine étaient toutes deux inférieures à 1 % de la dose. La principale voie d'élimination du métabolite actif est le plus probablement la sécrétion biliaire.
La demi-vie (t1/2) moyenne du ticagrélor a été d'environ 6,9 heures (intervalle de 4,5 à 12,8 heures) et celle de son métabolite actif, de 8,6 heures (intervalle de 6,5 à 12,8 heures).
3.3.3 Efficacité clinique
Le programme clinique pour Brilinta a été composé de plusieurs études de phase I et de phase II, puis d'une seule étude pivotale de phase III nommée PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes). L'étude PLATO était une étude clinique multinationale, à double insu et comparative randomisée menée au cours d'une période de 12 mois chez 18624 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA) avec ou sans élévation du segment ST. L'objectif principal de l'étude PLATO était de déterminer si oui ou non Brilinta était supérieur au clopidogrel pour prévenir les événements vasculaires chez les patients atteints de SCA avec angine instable (AI), d'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ou d'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI). Le paramètre composé d'efficacité (paramètre primaire) de cette étude était la durée précédant le premier événement de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral (AVC). Les patients randomisés dans le groupe de traitement avec Brilinta ont reçu une dose de charge de 180 mg de Brilinta, suivie d'une dose de 90 mg de Brilinta deux fois par jour administrée de manière concomitante avec de l'AAS (intervalle réel des doses d'AAS utilisées durant l'étude PLATO : 75 à 325 mg). Les patients randomisés au groupe traité avec clopidogrel ont reçu une dose de charge de ≤ 600 mg de clopidogrel suivie d'une dose de 75 mg de clopidogrel une fois par jour, administrée de manière concomitante avec l'AAS (intervalle réel des doses d'AAS utilisées lors de l'étude PLATO : 75 à 325 mg). Tous les patients ont également reçu un historique de traitements standards post-SCA. Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés par rapport à toutes les caractéristiques de base, aux médicaments et aux procédures non visés par l'étude.
L'étude PLATO comportait des patients atteints de SCA ainsi que des stratégies planifiées de prise en charge invasive [c'est-à-dire (c.-à-d.) intervention coronarienne percutanée (ICP) et/ou un pontage aortocoronarien (PAC)] ou des stratégies de prise en charge médicale à la discrétion des chercheurs. Notez que ces patients n'ont pas été stratifiés lors de la randomisation par rapport à la stratégie de prise en charge.
Les résultats de l'étude PLATO ont confirmé que Brilinta faisait preuve de bienfaits importants sur le plan clinique ainsi que statistiquement significatifs sur le plan de l'efficacité par rapport au clopidogrel dans le cadre du paramètre primaire : décès provenant de cause vasculaire, d'IM ou d'AVC (P ≤ 0,001) sur une période de 12 mois. Ces résultats proviennent en majeure partie de la diminution de décès d'origine CV (P = 0,005) et IM (P = 0,001), sans diminution ou contribution d'AVC (P = 0,22). Brilinta a démontré une réduction du risque relatif (RRR) statistiquement significative de 21 % [réduction du risque absolu (RRA) 1,1 %] en ce qui a trait aux décès d'origine CV et une RRR de 16 % dans les cas d'IM par rapport au clopidogrel. Brilinta a diminué la fréquence du paramètre composé primaire par rapport au clopidogrel chez la population atteinte d'angine instable NSTEMI et STEMI.
L'effet du traitement avec Brilinta était apparent durant les 30 premiers jours et le degré des bienfaits a continué d'augmenter au cours de la période de 12 mois. Au cours des 30 premiers jours du traitement, Brilinta a fait preuve de bienfaits précoces statistiquement significatifs (RRA 0,6 %, RRR 12 %), avec un effet constant du traitement durant toute la période de 12 mois, se traduisant par une RRA de 1,9 % par année et par une RRR de 16 %. Ensemble, ces résultats montrent que les bienfaits du traitement par Brilinta continuent de croître durant une période de 1 à 12 mois et portent à croire qu'il est approprié de traiter les patients présentant un SCA pendant au moins 12 mois avec Brilinta.
Les analyses post-hoc ont aussi montré que Brilinta était efficace pour le traitement des deux sous-groupes de patients (médicalement pris en charge) de manière non invasive et invasive (ICP et PAC).
Une analyse selon les régions globales a toutefois montré un lien entre le traitement et la région, la région de l'Amérique du Nord montrant une efficacité plus basse pour Brilinta [les États-Unis d'Amérique et le Canada]. Plus particulièrement, l'estimation ponctuelle du risque relatif (RR) en ce qui a trait au paramètre primaire favorisait numériquement le clopidogrel dans la région d'Amérique du Nord et favorisait Brilinta dans les autres régions. Par conséquent, les résultats provenant de l'étude PLATO n'ont pas démontré un résultat supérieur pour Brilinta dans la population nord-américaine. Une évaluation approfondie a indiqué que l'estimation ponctuelle de RR pour le paramètre primaire aux États-Unis n'était pas statistiquement significative, à 1,27 (95 % IC 0,92; 1,75) par rapport à 0,81 (95 % IC 0,74; 0,90) pour les régions hors États-Unis. Le RR moyen en ce qui a trait au paramètre primaire de l'étude, y compris toutes les régions, faisait preuve d'une différence statistiquement significative, RR 0,85 (95 % IC 0,77; 0,92).
La différence observée dans l'efficacité selon la région a été abordée par l'entremise d'un ADI, dans lequel on a demandé du promoteur de clarifier les interactions biologiques avec le mécanisme observées entre Brilinta et l'utilisation concomitante de doses élevées d'AAS vues lors de l'étude PLATO. De plus, on a cherché plus de clarifications en ce qui a trait au facteur principal responsable de l'efficacité plus faible de Brilinta remarquée dans la population nord-américaine.
Grâce à une analyse multivariée du paramètre primaire, le facteur le plus probablement associé à la différence observée dans le traitement entre les régions était la dose médiane d'AAS. Cette observation a été appuyée par une analyse univariée analysant les doses d'AAS en catégories de ≤ 100 mg, > 100 à < 300 mg, et ≥ 300 mg, ayant produit des RR de 0,78, 1,13 et 1,21 respectivement. Ces résultats portent à croire qu'il existe un lien possible entre l'augmentation de la dose d'AAS et la baisse de l'efficacité de Brilinta. De plus, il est important de noter que la dose d'AAS était un facteur grandement déséquilibré entre la région de l'Amérique du Nord et les régions hors Amérique du Nord, avec la plupart des doses élevées d'AAS (≥ 300 mg) étant utilisées dans la région de l'Amérique du Nord. À ce titre, une dose plus élevée d'AAS a été déterminée en tant que facteur principal concernant l'efficacité plus basse observée avec l'utilisation de Brilinta chez la population nord-américaine. Étant donné l'interaction remarquée entre Brilinta et les doses élevées d'AAS, ce risque a été atténué en limitant l'utilisation de Brilinta en concomitance avec des doses faibles d'AAS, 75 à 150 mg par jour.
3.3.4 Innocuité clinique
L'ensemble de données sur l'innocuité comportait 9235 patients ayant reçu au moins une dose de ticagrélor et 9186 patients ayant reçu au moins une dose de clopidogrel durant l'étude PLATO, celle-ci ayant constitué l'ensemble de données principal pour l'évaluation de l'innocuité. Des données regroupées provenant des études de phase II ont également été examinées pour appuyer davantage les résultats observés lors de l'étude PLATO.
Lors de l'étude PLATO, les patients faisant partie du groupe traité avec Brilinta ont signalé un peu plus d'événements indésirables (EI) que ceux du groupe traité avec clopidogrel, soit en comprenant les incidents de saignement (73 % contre 70 %) ou en les excluant (69 % contre 67 %). Les données regroupées sur les EI de phase II ont confirmé des résultats semblables. Les EI les plus fréquemment signalés chez les patients traités avec Brilinta comprenaient : dyspnée (12,0 %), maux de tête (6,5 %) et épistaxis (6,0 %), ces effets se produisant plus fréquemment que chez les patients traités avec clopidogrel (6,5 %, 5,8 %; et 3,4 % respectivement). La gravité de ces EI était généralement de nature moyenne à modérée.
Des événements indésirables graves (EIG) ont été signalés avec une fréquence semblable entre le groupe Brilinta (20,2 %) et le groupe clopidogrel (20,3 %). Les EIG les plus fréquemment observés étaient insuffisance cardiaque (1,1 % contre 1,0 %), douleurs thoraciques non cardiaques (0,9 % contre 0,9 %) et dyspnée (0,7 % contre 0,4 %). Moins de décès se sont manifestés dans le groupe Brilinta (2,4 %) par rapport au groupe clopidogrel (3,1 %).
Le taux d'abandon du traitement par le médicament à l'étude en raison de manifestations indésirables a été de 7,4 % sous Brilinta et de 5,4 % sous clopidogrel. La dyspnée a été l'EI ayant mené le plus souvent à l'abandon du traitement dans le cas de Brilinta (0,9 %) par rapport au clopidogrel (0,1 %).
Questions d'intérêt liées à l'innocuité
Événements hémorragiques
Une question principale liée à l'innocuité de Brilinta est le risque accru d'événements hémorragiques; une manifestation d'EI souvent associée au traitement antiplaquettaire. Lors de l'étude PLATO, les patients traités avec Brilinta ont manifesté quelques événements hémorragiques graves de plus que les patients traités avec clopidogrel, soit 11,6 % contre 11,2 % respectivement. Cette différence observée n'est toutefois pas statistiquement significative. En ce qui a trait aux événements hémorragiques fatals ou majeurs/qui mettent la vie en danger, aucune différence n'a été remarquée entre les deux groupes de traitement. Pour ce qui est des saignements spontanés et du risque d'hémorragie intracrânienne, on en a remarqué davantage dans le groupe traité avec Brilinta que dans le groupe traité avec clopidogrel. En tant que tel, le traitement sous Brilinta devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une propension aux hémorragies. De plus, le traitement sous Brilinta est contre-indiqué chez les patients présentant un saignement pathologique actif ou ayant des antécédents d'hémorragie intracrânienne.
Dyspnée
Au cours de l'étude PLATO, environ 13,8 % des patients du groupe Brilinta contre 7,8 % dans le groupe clopidogrel ont rapporté de la dyspnée, y compris de la dyspnée au repos, de la dyspnée à l'effort, de la dyspnée paroxystique nocturne et de la dyspnée nocturne. La dyspnée chez les patients traités avec Brilinta a produit davantage d'abandons que la dyspnée chez les patients traités avec clopidogrel, soit 0,9 % contre 0,1 % respectivement. De plus, la dyspnée s'est manifestée considérablement plus tôt chez les patients traités avec Brilinta que chez les patients traités avec clopidogrel. Le ou les modes d'action par lesquels Brilinta provoque la dyspnée n'ont pas encore été déterminés.
Arythmie
Des effets d'arythmie ont été observés dans un sous-ensemble de presque 3000 patients, desquels environ 2000 avaient rapporté ces effets durant la phase aiguë de leur SCA ainsi qu'un mois plus tard. La variable d'intérêt principale était la manifestation de pauses ventriculaires de ≥ 3 secondes. Les résultats ont montré que plus de patients avaient des pauses ventriculaires sous Brilinta (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) durant la phase aiguë; et 2,2 % et 1,6 % ont été signalées après un mois, respectivement. Toutefois, il n'y a eu aucune conséquence clinique nocive associée à ce déséquilibre (y compris l'insertion de stimulateur cardiaque) pour cette population de patients.
Insuffisance rénale
Durant les études de phase I et II, des observations de taux sérique de créatinine élevé ont été faites lors du traitement avec Brilinta. Lors de l'étude PLATO, plus de patients traités sous Brilinta que sous clopidogrel ont manifesté des baisses extrêmes du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), ce qui désigne une maladie du rein précoce. Toutefois on n'a observé aucune différence entre les deux groupes de traitement dans la fréquence de décès ou d'abandon en raison d'EI rénaux. Néanmoins, plus d'EI et d'EIG rénaux ont été signalés chez les patients traités avec Brilinta que chez les patients traités avec clopidogrel; ces effets ont été amplifiés surtout chez les patients atteints d'une insuffisance rénale pré-existante de stade 4.
Hausse du taux d'acide urique
Dans l'étude PLATO, les patients traités avec Brilinta présentaient un risque plus élevé d'hyperuricémie que ceux qui recevaient le clopidogrel. Par conséquent, il faut user de prudence lorsqu'on administre Brilinta à des patients ayant des antécédents d'hyperuricémie ou d'arthrite goutteuse. Par mesure de précaution, l'emploi de Brilinta est déconseillé chez les patients atteints de néphropathie urique.
Insuffisance hépatique
Environ 400 patients atteints d'insuffisance hépatique ont été recrutés lors de l'étude PLATO. Il a été observé que ces patients étaient plus à risque de présenter des hémorragies importantes lorsque traités avec Brilinta (11,2 %) par rapport à ceux traités avec clopidogrel (8,7 %). Il y a eu davantage de décès chez les patients atteints d'insuffisance hépatique traités avec Brilinta (3,2 %) que chez ceux traités avec clopidogrel (0,9 %). De plus, davantage d'EI et d'EIG ont été signalés chez cette population de patients ayant reçu le traitement sous Brilinta contre clopidogrel. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée qui sont traités avec Brilinta devraient être suivis de près dans le cadre de la gestion de patient. L'emploi de Brilinta est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Brilinta a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique offerte par le médicament de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages-risques supérieur à celui des produits thérapeutiques actuels.
Brilinta a fait preuve d'un effet bénéfique certain du traitement en ce qui a trait aux facteurs contribuant le plus au paramètre composé primaire, CV et IM; aucun effet bénéfique du traitement n'a été constaté en ce qui a trait aux accidents vasculaires cérébraux. Cet effet bénéfique du traitement était apparent au cours des 30 premiers jours du suivi et a persisté jusqu'à la fin du suivi de 12 mois.
Les analyses post-hoc ont montré que Brilinta est efficace dans le traitement des sous-groupes de patients, soit de manière non invasive (médicalement pris en charge) et de manière invasive (ICP et/ou PAC). L'évaluation des avantages-risques chez la population de patients STEMI et NSTEMI semblait également efficace.
Une analyse d'un sous-groupe de la population a révélé une efficacité inférieure chez la population nord-américaine. Une dose plus élevée d'AAS a été déterminée comme étant la covariable principale en ce qui a trait à l'effet observé au sein de la population nord-américaine. Toutefois, à l'analyse finale, on reconnaît un bienfait en faveur de Brilinta et les différences régionales fondées sur l'observation d'une interaction avec une dose élevée d'AAS peuvent être atténuées en limitant l'utilisation de Brilinta en concomitance avec une faible dose d'AAS (75-150 mg/jour).
L'évaluation sur l'innocuité a été principalement fondée sur les données provenant de l'étude PLATO. Davantage d'EI ont été signalés dans le groupe traité avec Brilinta, la plupart des événements étant de gravité modérée. Davantage d'abandons se sont aussi produits dans le groupe traité avec Brilinta en raison de ces EI. Bien que la gestion du traitement ait été différente pour les patients diagnostiqués avec STEMI ou NSTEMI, aucune différence n'a été observée en ce qui a trait aux événements hémorragiques majeurs chez les deux populations de patients. Le risque d'hémorragie était semblable pour les patients STEMI et NSTEMI, mais était plus élevé pour les patients médicalement pris en charge de manière invasive par rapport à ceux traités de manière non invasive. De plus, plusieurs EI d'intérêt ont été déterminés (c.-à-d., dyspnée, arythmie, élévation du taux d'acide urique, et élévation du taux sérique de créatine) et sont clairement décrits dans la monographie de produit. Ces effets seront suivis dans le cadre des activités de pharmacovigilance après la mise en marché.
Dans l'ensemble, l'étude PLATO a démontré une diminution claire des décès CV et d'IM, ainsi que dans l'ensemble des décès par rapport au traitement standard avec clopidogrel. L'effet bénéfique du traitement avec Brilinta l'emporte sur la légère élévation du risque d'hémorragies majeures étant donné la population de patients indiquée. De plus, les différences régionales fondées sur l'observation d'une interaction avec des doses élevées d'AAS ont été atténuées en limitant l'utilisation de Brilinta en concomitance avec de faibles doses d'AAS (75-150 mg/jour).
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Brilinta a un profil avantages/risques favorable à l'utilisation de Brilinta en concomitance avec l'AAS pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (angine de poitrine instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST) qui doivent recevoir un traitement médical et ceux qui doivent subir une intervention coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse vasculaire et/ou un pontage aortocoronarien. À la lumière de la relation observée durant l'étude PLATO de phase III entre la dose de maintien d'AAS et l'efficacité relative de Brilinta par rapport au clopidogrel, Brilinta est recommandé dans la co-administration avec une faible dose de maintien d'AAS (75-150 mg/jour). La présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: BrilintaMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-10-15 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2009-10-10 |
| Approuvée par le directeur du Bureau de cardiologie, allergologie et des Sciences neurologiques (BCASN) : | 2010-01-13 |
| Dépôt de la présentation : | 2010-02-08 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-03-05 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-07-10 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-07-15 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-08-13 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2010-08-12 |
| Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de de l'efficacité et de la qualité) : | 2010-08-10 |
| Réponse déposée : | 2010-11-05 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-12-02 |
| Examen 2 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2011-04-05 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-05-24 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-05-24 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-05-26 |
| Délivrance de l'Avis de Conformité (AC) par le directeur général : | 2011-05-30 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| BRILINTA | 02368544 | ASTRAZENECA CANADA INC | Ticagrélor 90 MG |