Sommaire des motifs de décision portant sur Celsentri

3.3.1 Pharmacodynamique

On a noté que le maraviroc se liait in vitro au récepteur CCR5 chez l'humain avec une grande affinité et une grande spécificité. Le maraviroc inhibe la fixation de la sous-unité gp120 du VIH-1 au récepteur CCR5 chez l'humain.

Au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et menée à double insu chez des patients asymptomatiques infectés par le VIH, toutes les doses de maraviroc [25 mg une fois par jour (QD), 50 mg BID, 100 mg BID et 300 mg BID] ont entraîné une baisse de la charge virale qui était, sur le plan statistique, significativement supérieure à celle entraînée par le placebo. Les doses de 100 et de 300 mg BID ont réduit considérablement et de façon similaire la charge virale; les doses de 25 mg QD et de 50 mg BID ont entraîné une baisse sous-optimale. En ce qui concerne la charge virale, le retour aux valeurs de départ s'est fait plus lentement aux doses de 100 et de 300 mg BID qu'aux doses de 25 mg QD et de 50 mg BID. Le temps nécessaire pour un retour aux valeurs de départ était aussi plus long chez les patients traités par le maraviroc (toutes doses confondues) que chez ceux traités par placebo. L'administration de maraviroc aux concentrations inférieures ou égales à 300 mg BID n'a entraîné aucune interruption de traitement, aucun événement indésirable lié à la dose ni aucun résultat de laboratoire anormal cliniquement significatif.

Dans une autre étude de pharmacodynamique, on a observé un changement de tropisme chez deux patients. Dans les deux cas, il y avait lieu de croire qu'avant le début de leur traitement par le maraviroc, les patients présentaient des taux faibles de R5/X4. L'épreuve recombinante effectuée avant le traitement a permis d'établir que la sensibilité au maraviroc ne semblait pas se modifier dans le temps. Quatre heures après l'administration du traitement, le degré d'occupation des récepteurs CCR5 était élevé; la moyenne de cette occupation se chiffrait à plus de 80 % lors des 10 jours du traitement dans tous les groupes maraviroc et s'élevait à > 60 % au 15e jour.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales de maraviroc ont été obtenues de 0,5 à 4 heures après l'administration orale de doses uniques allant de 1 à 1 200 mg. Les propriétés pharmacocinétiques du maraviroc administré oralement n'étaient pas proportionnelles à la dose dans la fourchette des doses étudiées. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 23 %, et on prévoit qu'elle serait de 33 % dans le cas d'une dose de 300 mg. Le maraviroc est le substrat de la glycoprotéine P, une pompe d'efflux transmembranaire.

Distribution

Chez l'humain, le maraviroc était principalement lié aux protéines plasmatiques, dans une proportion d'environ 76 %, ce indique une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc était approximativement de 194 L.

Métabolisme

Le maraviroc était principalement métabolisé par le foie par l'entremise du cytochrome P450. La principale isoenzyme responsable de la biotransformation était la CYP3A4. Les isoenzymes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 n'ont pas contribué de manière importante au métabolisme du maraviroc.

La forme inchangée du maraviroc était essentiellement la seule molécule en circulation. Le principal métabolite était formé par N-désalkylation et ne présentait aucune activité pharmacologique importante. Les autres métabolites étaient peu importants et provenaient d'une mono-oxydation.

Élimination

Le maraviroc était surtout éliminé dans les matières fécales. Environ 96 % de la dose marquée a été récupérée après 168 heures, dans une proportion de 76 % dans les matières fécales et de 20 % dans l'urine. La forme inchangée était la principale molécule mesurée dans les fèces et l'urine.

Populations particulières

Lors d'une étude de phase I particulière comparant des patients asiatiques et de race blanche, on n'a observé aucune différence en ce qui concerne la pharmacocinétique du maraviroc. L'analyse pharmacocinétique de la population tirée des études de phase III a indiqué que les taux d'exposition au médicament (ASC) étaient plus élevés de 26,5 % chez les Asiatiques par rapport aux non-Asiatiques. Cependant, selon les résultats, il n'y a pas lieu d'ajuster la dose de maraviroc chez les patients asiatiques infectés par le VIH.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de l'ASC étaient respectivement de 25 % et de 46 % plus élevées que chez les patients dont la fonction hépatique est normale.

Les effets d'une altération de la fonction rénale sur l'exposition au maraviroc chez les sujets traités par des inhibiteurs de la CYP3A4/glycoprotéine P ont été modélisés par ordinateur. À la lumière des résultats d'une simulation de plusieurs profils de concentration de maraviroc chez des patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale recevant également de puissants inhibiteurs de la CYP3A4/glycoprotéine P dans le cadre du traitement de base optimisé, on a ajusté l'intervalle posologique dans la monographie de produit.

Études d'interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses ont été étudiées entre le maraviroc et les médicaments suivants : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (didanosine EC, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz et névirapine), inhibiteurs de protéase (atazanavir, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, saquinavir/ritonavir et tipranavir/ritonavir) ainsi que des médicaments d'autres catégories (midazolam, sulfaméthoxazole/triméthoprime, kétoconazole, éthinylestradiol/lévonorgestrel et rifampicine). Parmi les trois classes d'antirétroviraux testés, tous les inhibiteurs de protéase (inhibiteurs de la CYP3A4) à l'exception de l'association tipranavir/ritonavir ont considérablement augmenté l'exposition au maraviroc. De ces résultats a découlé la recommandation posologique proposée, soit 150 mg BID au lieu de 300 mg BID, lorsque le maraviroc est administré en association avec un inhibiteur de protéase ou de la CYP3A4, notamment en raison d'une hypotension orthostatique plus importante aux doses d'exposition élevées. L'éfavirenz et la rifampicine, tous deux des inducteurs de la CYP3A4, ont diminué de façon marquée l'exposition au maraviroc, ce qui a une fois de plus mené à la recommandation posologique proposée de 600 mg BID au lieu de 300 mg BID lorsque le maraviroc est administré en association avec un inducteur de la CYP3A4.

Effets sur l'intervalle QT

Aux doses uniques de 100, 300 et 900 mg de maraviroc administrées par voie orale, la prolongation maximale moyenne de l'intervalle QTc corrigée en fonction du placebo était de -2,3, -0,6 et 1,0 msec, respectivement. On n'a décelé aucun allongement du QTc ≥ 60 msec chez tous les sujets, et aucun d'entre eux n'a présenté un intervalle excédant le seuil de 500 msec.

Effets sur l'hémodynamie

Les doses de 900 mg de maraviroc ont provoqué une diminution de la résistance vasculaire générale et de l'index systolique, et une augmentation de l'index cardiaque et de la fréquence cardiaque. Le maraviroc n'a pas occasionné de changement cliniquement important de la pression systolique ou diastolique en décubitus. Ces effets étaient pour la plupart maintenus durant les 4 heures qui succèdent au traitement.

Les effets pharmacodynamiques du maraviroc correspondent à ceux attendus d'un vasodilatateur léger et se manifestent par une réponse hémodynamique entièrement compensée qui maintient la pression artérielle en décubitus. Trois sujets ont présenté une hypotension orthostatique, ce qui signifie que les variations orthostatiques n'ont pas toujours été complètement compensées.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité du maraviroc a été évaluée sur 24 semaines lors de deux études de phase III, menées sur des patients ayant déjà reçu un traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5, et lors d'une étude de phase IIb réalisée chez des patients infectés par un virus VIH-1 à tropisme double/mixte. La majorité des patients étaient des hommes de race blanche dont l'âge moyen était de 46 ans. Au cours des études de phase III, les patients ont reçu une dose équivalant à 300 mg [150 mg deux fois par jour (BID) ou 150 mg une fois par jour (QD), le traitement de base optimisé comprenant au moins inhibiteur de protéase (sauf le tipranavir) et/ou la délavirdine; 300 mg QD ou BID pour tous les autres traitements de base optimisés, y compris le tipranavir]. Par rapport aux patients ayant reçu le placebo et le traitement de base optimisé, les patients traités par le maraviroc et recevant le traitement de base optimisé présentaient une baisse de la charge virale moyenne de -0,97 log₁₀ copies/mL (ARN de VIH-1) par rapport à la valeur de départ ainsi qu'un compte de lymphocytes CD4+ plus élevé. Cette efficacité était statistiquement et cliniquement significative dans la population à l'étude. Chez les patients affichant un faible score de sensibilité globale ou un compte de lymphocytes CD4 < 50 cellules/µL, l'administration de maraviroc deux fois par jour apparaissait plus efficace que l'administration uniquotidienne la charge virale à < 50 copies/mL. La recommandation de la dose équivalant à 300 mg administrée deux fois par jour est justifiée par les résultats de ces études, de même que par les résultats des études de pharmacologie clinique.

Les facteurs qui déterminent la réponse du virus au maraviroc comprenaient le tropisme du VIH-1 avant le traitement, l'apparition d'une résistance et un faible score de sensibilité globale. L'efficacité du maraviroc n'était pas statistiquement plus grande que celle du placebo chez les patients infectés par des virus à tropisme double/mixte lors de l'étude de phase IIb. Dans les études de phase III, chez environ 60 % des patients pour qui le traitement a échoué, l'échec était causé par l'apparition de variantes du VIH-1 à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte que l'on n'avait pas détectées avant le début du traitement à l'aide de l'épreuve de tropisme. Pour en conclure qu'un changement de corécepteur n'avait pas eu lieu, on s'est fondé sur l'analyse de 192 clones de virus isolés chez 20 patients sélectionnés et répartis aléatoirement dans le groupe maraviroc (16) et le groupe placebo (4). On ne peut exclure la possibilité d'un changement de tropisme consécutif au traitement par le maraviroc dans la population. Après l'analyse d'isolats de virus provenant de patients ayant développé une résistance au maraviroc, on n'a pas constaté l'émergence d'une mutation bien précise. Dans la fourchette des scores de sensibilité globale étudiés, le maraviroc s'est avéré plus efficace que le traitement de base optimisé seul, mais on a observé une meilleure réponse par rapport au placebo chez les patients affichant un score de sensibilité globale < 3 comparativement aux patients qui ne répondaient pas au traitement de base optimisé.

Comme l'efficacité du maraviroc a essentiellement été étudiée chez des hommes de race blanche, il n'est pas possible de recommander un ajustement de la dose chez les femmes et chez les patients d'une autre origine ethnique dans la monographie de produit à ce stade-ci. On dispose de très peu de données selon lesquelles l'efficacité du maraviroc serait entravée chez les patients de race noire; le nombre de cas était peu élevé. On n'a pas examiné plus particulièrement l'efficacité du maraviroc chez les patients gériatriques et pédiatriques, les patients atteints d'insuffisance hépatique grave et ceux coinfectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C.

Les résultats des études d'efficacité soumis dans le cadre de cette présentation étayent l'indication prévue par le promoteur, soit le traitement de patients adultes infectés par un virus VIH-1 à tropisme CCR5 qui ont déjà fait l'objet d'un traitement et qui présentent des signes de résistance à plusieurs agents antirétroviraux.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique du maraviroc a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III et d'une étude de phase IIb. Le nombre de cas d'événements indésirables et d'événements indésirables graves, de même que le nombre de patients qui ont dû abandonner l'étude en raison d'événements indésirables, étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu d'augmentation de la mortalité chez les patients traités par le maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo, et les causes de mortalité étaient caractéristiques de la population ciblée.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans tous les groupes de traitement étaient les suivants : diarrhée, nausées, céphalées et fatigue. Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le maraviroc plutôt que le placebo étaient les suivants : toux, pyrexie, infections des voies respiratoires supérieures, éruptions cutanées, symptômes locomoteurs, douleurs abdominales et étourdissements.

Parmi les événements indésirables cardiovasculaires, on a relevé des cas d'ischémie myocardique et d'infarctus du myocarde dans les groupes maraviroc, mais pas dans le groupe placebo. Même si la plupart des patients avaient des maladies cardiaques sous-jacentes et/ou étaient exposés à un risque de maladie cardiovasculaire, le déséquilibre observé entre les groupes maraviroc et placebo relativement à ces événements indésirables indiquait un problème d'innocuité potentiel.

On a constaté un plus grand nombre de cas d'hypotension orthostatique [définie comme une pression artérielle systolique en position debout < 90 mmHg ou une baisse de la pression artérielle lors du passage de la position couchée à la position debout ≥ 10 mmHg (systolique) et ≥ 20 mmHg (diastolique)] à la semaine 24 dans les groupes maraviroc comparativement au groupe placebo. Dans les études de phase I, l'effet toxique limitant la dose était l'hypotension orthostatique observée à la dose de 600 mg de maraviroc. Les cas d'hypotension orthostatique et de syncope aux doses thérapeutiques est inquiétante, particulièrement chez les patients recevant également des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) ou de la CYP3A4. On a abordé ce problème d'innocuité dans la monographie de produit, et on a ajouté une mise en garde à propos de l'utilisation de maraviroc chez les patients recevant également des inhibiteurs de la PDE-5 ou de la CYP3A4. Aucun signe ne semblait indiquer que le maraviroc était associé à un allongement de l'intervalle QTc chez les patients ayant participé à ces études.

Le nombre d'événements indésirables graves requérant une intervention ou une modification du traitement était semblable chez les patients traités par le maraviroc et chez ceux recevant le placebo. La fréquence des cas d'infection par le virus de l'herpès était plus élevée chez les patients traités par le maraviroc que chez ceux recevant le placebo (4,3 % dans le groupe QD et 6,8 % dans le groupe BID comparativement à 3,8 % dans le groupe placebo). La fréquence des cas d'infection des voies respiratoires était plus élevée chez les patients traités par le maraviroc que chez ceux recevant le placebo (20 % contre 11,5 %), à l'exception des cas de pneumonie, dont la fréquence était inférieure chez les patients traités par le maraviroc que chez ceux recevant le placebo (2,1 % contre 4,8 %). On n'a pas constaté d'augmentation globale de la malignité chez les patients utilisant le maraviroc. Lors de l'une des études de phase III, on a signalé un cas de cholangiocarcinome pouvant être associé au traitement par le maraviroc. On a également relevé de rares cas de cholangiocarcinome au cours d'études non cliniques menées sur des rats recevant du maraviroc.

Des événements indésirables hépatiques sont survenus chez les patients traités par le maraviroc. La détermination de la cause était difficile en raison de la présence d'anomalies de la fonction hépatique au début du traitement chez bon nombre de ces patients. Les anomalies de score 3 et 4 mesurées par des épreuves de la fonction hépatique étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Un cas d'hépatotoxicité accompagné de symptômes d'allergie pouvant être associé au traitement par le maraviroc a été signalé chez un sujet bien portant lors d'une étude de phase I et a été mentionné dans la mise en garde figurant dans la monographie de produit de Celsentri. Le nombre de patients présentant une coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C participant à des études de phase II et de phase III n'était pas suffisant pour permettre une évaluation adéquate des effets du maraviroc sur la fonction hépatique dans cette sous-population.

On a observé une augmentation du pourcentage global des troubles oculaires (toutes causes confondues) après le traitement dans le groupe maraviroc BID (~ 10 %) par rapport au groupe maraviroc QD (~ 8 %) et au groupe placebo (~ 8 %).

Puisque le maraviroc est un antagoniste d'un corécepteur intervenant dans la fonction immunitaire, il y a lieu de se préoccuper des conséquences du traitement sur la surveillance immunitaire de l'hôte. L'évaluation des effets à long terme du traitement par le maraviroc dépassait le cadre de la présentation. Le promoteur s'est engagé à faire un suivi de 5 ans des patients ayant participé aux études de phase III.