Sommaire des motifs de décision portant sur Cimzia ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CimziaMC
Certolizumab pégol, 200 mg/mL, Solution, Sous-cutanée
UCB Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 120296
Émis le : 2010-03-11
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02331675
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MCCimzia est une marque de commerce des entreprises du groupe UCB.
2 Avis de décision
Le 12 août 2009, Santé Canada a émis à l'intention d'UCB Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Cimzia.
Cimzia contient l'ingrédient médicinal certolizumab pégol, un modificateur de la réponse biologique qui appartient à la classe des bloqueurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).
Cimzia en association avec le méthotrexate (MTX) est indiqué pour :
- la diminution des signes et des symptômes, l'induction d'une réponse clinique majeure et l'atténuation de la progression des lésions articulaires visibles à la radiographie chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée ou sévère.
Cimzia peut être utilisé en monothérapie pour atténuer les signes et les symptômes de la PR active modérée ou sévère chez l'adulte qui ne tolère pas le méthotrexate.
La PR est une maladie auto-immune dont l'étiologie est inconnue; cependant, on sait que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), une cytokine pro-inflammatoire, joue un rôle dans l'inflammation associée à cette maladie. Cimzia est le fragment Fab' d'un anticorps recombinant humanisé qui présente une haute affinité pour le TNF-α humain et le neutralise sélectivement. Ce faisant, Cimzia inhibe l'action du TNF-α, médiateur clé de l'inflammation et de la destruction des articulations associées à la PR.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Cimzia ont été évaluées à l'aide de trois études pivotales, randomisées, contrôlées avec placebo et menées à double insu (RA-I, RA-II et RA-III) auxquelles ont participé 1821 patients. Les participants étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient une PR modérément ou sévèrement active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Dans les études RA-I et RA-II, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée en association avec le MTX à des doses stables d'au moins 10 mg toutes les semaines. Dans les études RA-I et RA-II, les patients ont reçu du MTX pendant au moins 6 mois avant de recevoir le médicament à l'étude, mais ne répondaient que partiellement au MTX seul. Cimzia a été administré en monothérapie dans l'étude RA-III.
Dans les trois études, on a évalué à la semaine 24, les signes et les symptômes de la PR active après traitement des patients à l'aide du paramètre primaire d'efficacité qu'est la réponse ACR 20. La réponse ACR 20 correspond à une réduction de 20 % du nombre d'articulations enflées et douloureuses et à une réduction de 20 % de trois paramètres parmi les cinq suivants : évaluation globale de la maladie par un médecin, évaluation globale de la maladie par le patient, évaluation de la douleur par le patient, la protéine C réactive ou le taux de sédimentation des érythrocytes, et degré d'incapacité fonctionnelle selon le score du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Dans l'étude RA-I, on a aussi évalué l'inhibition de la progression des lésions structurelles aux articulations du patient (Score total de Sharp modifié [STSm]) à la semaine 52.
Une réponse ACR et l'amélioration de tous les critères ACR ont été observées dès la semaine 1 et ont été maintenues jusqu'à la fin de chacune des études. On a obtenu à la semaine 24, des réponses ACR 20 significativement plus élevées chez les patients traités par Cimzia que chez les patients ayant reçu le placebo. Dans toutes les études, les patients traités par Cimzia ont fait état d'un soulagement de la douleur, selon l'évaluation de la douleur arthritique faite par le patient, dès la semaine 1 et jusqu'à la fin des trois études, ce qui indique un effet durable. Dans l'étude RA-I, on a noté à la semaine 52, significativement moins de lésions articulaires et une progression significativement moins grande de celles-ci à la radiographie (STSm) avec Cimzia comparativement au placebo.
Dans les études contrôlées avec placebo, 71 % des patients traités par Cimzia ont subi un événement indésirable (EI) contre 62 % dans le groupe placebo. Les EI graves sont survenus à un taux de 10,7 % chez les patients traités par Cimzia comparativement à 6,5 % chez les patients ayant reçu le placebo. Les EI les plus graves étaient les infections, les tumeurs malignes et les affections cardiovasculaires.
Cimzia (200 mg/mL, certolizumab pégol) est offert sous forme de solution à injecter par voie sous-cutanée (SC) contenue dans une seringue pré-remplie à usage unique. La dose recommandée de Cimzia chez l'adulte atteint de PR est de 400 mg (administrée en deux injections SC de 200 mg) aux semaines 0, 2 et 4, suivie de 200 mg toutes les deux semaines. En ce qui concerne la dose d'entretien, on peut aussi envisager d'administrer 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Cimzia est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à Cimzia (certolizumab pégol) ou à l'un de ses ingrédients et chez les patients atteints de tuberculose active ou d'une autre infection grave comme la septicémie, les abcès et les infections opportunistes. Cimzia ne devrait pas être utilisé en association avec d'autres médicaments anti-rhumatoïdes modifiant la maladie (DMARD) ou d'autres bloqueurs du TNF. Cimzia devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Cimzia sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Cimzia est favorable à son utilisation pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Un avis d'insuffisance (ADI) a été émis le 17 septembre 2008 à l'endroit de la présentation de drogue nouvelle (PDN), car la bioéquivalence des formulations utilisées dans les études cliniques de phase III (les formulations lyophilisées et la formulation liquide devant être commercialisée) n'avait pas été établie.
Dans sa réponse à l'ADI, le promoteur a donné suite aux préoccupations soulevées et a présenté de nouvelles données sur la bioéquivalence issues d'études de pharmacologie clinique. La réponse à l'ADI a été acceptée le 17 octobre 2008, et une lettre d'acceptation a été envoyée à l'issue de l'examen préliminaire.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le certolizumab pégol, l'ingrédient médicinal de Cimzia, est le fragment Fab' d'un anticorps monoclonal recombinant humanisé ayant une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) humain. Le certolizumab pégol se lie au TNF-α et en inhibe l'action en tant que médiateur clé de l'inflammation et de la destruction des articulations associées à la polyarthrite rhumatoïde (PR).
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est obtenue par technologie de recombinaison.
Le certolizumab est fabriqué par un procédé faisant appel à une culture bactérienne. Le procédé de purification consiste en une série d'étapes de chromatographie et en une étape de pégylation. Les données sur la validation des procédés montrent que le procédé de fabrication est uniforme et que le produit est de qualité acceptable.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été mis à l'échelle et optimisé pendant le processus d'élaboration. Les modifications apportées à chaque génération du processus ont été adéquatement décrites et comparées. Des données portant sur la stabilité, sur la caractérisation et sur la mise en circulation des lots ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le certolizumab pégol présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Une comparabilité des lots de certolizumab pégol produits par des processus différents a été effectuée : tous les lots étaient semblables sur le plan des caractéristiques physico-chimiques.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du certolizumab pégol ont été jugées acceptables.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation du procédé et les contrôles en cours de fabrication indiquent que les impuretés de la substance médicamenteuse étaient adéquatement contrôlées.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation, les conditions d'entreposage et les conditions d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Cimzia (certolizumab pégol, 200 mg/mL) est offert sous forme de solution stérile, sans agent de conservation, pour une administration par voie sous-cutanée (SC), dans une seringue préremplie d'un volume de 1 mL, en verre de type I, destinée à un usage unique, à laquelle est fixée une aiguille de calibre 25 et de un demi-pouce de longueur. La solution de Cimzia est transparente, incolore à jaunâtre et essentiellement libre de particules; son pH est de 4,7. La seringue est munie d'un bouchon enrobé, et l'aiguille est recouverte d'un protecteur rigide. Les composantes de la seringue sont exemptes de latex et de caoutchouc sec naturel.
Chaque millilitre de Cimzia contient 200 mg de certolizumab pégol, 1,36 mg d'acétate de sodium, 7,31 mg de chlorure de sodium et de l'eau pour injection.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du certolizumab pégol avec les excipients. La formulation est simple et les excipients proposés sont largement utilisés dans les préparations injectables.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Cimzia, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Cimzia. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Des données portant sur les caractéristiques physico-chimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La formulation utilisée pour la fabrication de Cimzia est identique à la formulation de la substance médicamenteuse, soit le certolizumab pégol.
Le procédé de fabrication de Cimzia comporte essentiellement trois étapes : mélange de toutes les formulations en vrac de la substance médicamenteuse, filtration, remplissage de seringues de verre de 1 mL. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Cimzia a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, les matières particulaires, la stérilité, la teneur en protéines, l'osmolalité, la couleur, la clarté et les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées au médicament, des endotoxines bactériennes et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur le produit demi-fini et fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats d'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée pour Cimzia de 24 mois à une température de 2 à 8 °C est considérée comme acceptable lorsque le produit est conservé à l'abri de la lumière.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations associées à la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique ont été inspectées par une équipe qualifiée d'inspecteurs de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada. Les évaluations devant être menées sur place ont été jugées non nécessaires, tant pour la préparation de la substance médicamenteuse que pour la préparation du produit pharmaceutique, car les installations avaient déjà été inspectées récemment, et les résultats s'étaient révélés satisfaisants.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Cimzia sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Cimzia montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études in vitro de pharmacodynamique ont montré que le certolizumab pégol présente une forte affinité de liaison au TNF-α humain recombinant (rhuTNF-α) soluble et qu'il inhibe de façon efficace la liaison du TNF-α aux récepteurs humains p55 et p75. On a observé une neutralisation sélective du TNF-α humain par le certolizumab pégol à une CI90 (concentration provoquant une inhibition de 90 %) d'environ 4 ng/mL.
Le certolizumab pégol ne s'est pas lié à la lymphotoxine-alpha (LT-α) (une cytokine apparentée au TNF-α utilisant les mêmes récepteurs [p55 et p75]). Le certolizumab pégol a inhibé la production médiée par les lipopolysaccharides (LPS) du TNF-α et de l'interleukine-1β (IL-1β) dans la lignée monocytaire humaine MM6 et les monocytes primaires humains in vitro.
On a comparé, in vitro, la pharmacodynamique du certolizumab pégol à celle d'autres réactifs anti-TNF-α homologués, dont l'infliximab, l'adalimumab et l'étanercept. Tous les réactifs anti-TNF-α ont provoqué une importante neutralisation du rhuTNF-α soluble, et tous les réactifs se sont fixés au TNF-α membranaire et en ont provoqué la neutralisation. L'infliximab, l'adalimumab et l'étanercept ont activé les mécanismes de lyse médiée par le complément et de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), tandis que le certolizumab pégol n'a pas activé ces mécanismes, même à des concentrations de 100 µg/mL. Le certolizumab pégol n'a pas causé une augmentation du nombre de monocytes humains du sang périphérique présentant un phénotype apoptotique et n'a pas provoqué une dégranulation des neutrophiles du sang périphérique ou la mort cellulaire, comme on l'avait constaté avec l'infliximab, l'adalimumab et l'étanercept.
Des études in vivo ont été menées chez la souris et le lapin. Dans un bioessai in vivo mené chez la souris, le certolizumab pégol a inhibé le recrutement de neutrophiles induit par le rhuTNF-α de façon dose-dépendante, et la dose efficace médiane (DE50, soit la concentration à laquelle on peut observer une réponse thérapeutique chez 50 % des sujets traités) était de 0,052 mg/mL.
Dans un modèle animal (souris transgénique Tg197) de polyarthrite inflammatoire, le certolizumab pégol s'est révélé efficace pour prévenir l'apparition de la maladie. D'autres études menées sur des lapins néo-zélandais blancs ont confirmé l'efficacité du certolizumab pégol en montrant qu'il neutralise le rhuTNF-α dans le plasma et qu'il réduit la réponse pyrogène induite par le rhuTNF-α de façon dose-dépendante avec une DE50 d'environ 3 µg/mL. Le certolizumab pégol n'a pas activé les mécanismes d'ADCC ou de lyse médiée par le complément, n'a pas provoqué de modification des concentrations de marqueurs d'apoptose et de mort cellulaire, et n'était pas associé à des changements du taux de mort cellulaire ou de dégranulation des neutrophiles.
3.2.2 Pharmacocinétique
Au moment de l'examen, des études de pharmacocinétique avaient été menées chez l'humain, et ces études ont été jugées plus pertinentes que les études non cliniques de pharmacocinétique. Ainsi, les études non cliniques de pharmacocinétique n'ont pas été passées en revue aux fins de l'évaluation de la présente demande.
3.2.3 Toxicologie
Les études de toxicologie sur le certolizumab pégol ont été menées chez le macaque de Buffon, car il a été établi que la substance neutralise l'activité du TNF-α natif chez cette espèce. Il a également été établi que le certolizumab pégol se lie au TNF-α membranaire (mTNF-α) et qu'il sature le mTNF-α des monocytes, des lymphocytes et des granulocytes du macaque de Buffon à des concentrations égales ou supérieures à environ 10 μg/mL. Ces concentrations sont comparables à celles qui sont requises pour saturer le mTNF-α des mêmes populations cellulaires chez l'humain (la dose élevée, de 100 mg/kg de poids corporel [pc]/semaine dans les études de 13, 26 et 52 semaines menées chez le macaque de Buffon, est environ 70 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] prévue, exprimée en mg/kg pc/mois).
La formulation devait à l'origine être administrée par voie intraveineuse (IV), ce qui explique pourquoi elle a été administrée par voie IV dans les premières études non cliniques. Toutefois, au fil du temps, on a privilégié la voie SC, de sorte que la substance a été administrée par voie SC dans la majorité des études ultérieures.
Toxicité aiguë
Une étude de toxicité aiguë par voie IV a été menée à des doses de 50, 100 et 400 mg/kg pc. Il n'y a eu aucun décès, et toutes les doses ont été bien tolérées. La dose létale médiane (DL50) et la dose sans effet nocif observé (DSENO) ont donc été fixées à > 400 mg/kg pc.
Toxicité à doses multiples
Des essais de toxicité subchronique ont été menés chez le macaque de Buffon par voie IV pendant 4 semaines (0, 50, 100 et 400 mg/kg pc/semaine), par voie SC pendant 13 et 26 semaines (10 et 100 mg/kg pc/semaine) et par voie SC pendant 52 semaines (50 et 100 mg/kg pc/semaine). Des paramètres visant à évaluer les effets de la substance sur l'appareil cardiovasculaire ont été incorporés dans le plan expérimental de l'étude de 13/26 semaines; les chercheurs ont notamment évalué les électrocardiogrammes (ECG), la pression sanguine et la fréquence cardiaque. Les résultats des études de toxicité subchronique ont révélé que le certolizumab pégol était généralement bien toléré à toutes les doses.
La principale observation après 4, 13, 26 et 52 semaines de traitement était la présence d'une vacuolisation des histiocytes/de macrophages spumeux. On a jugé que la vacuolisation des histiocytes observée dans l'ensemble des études de toxicité à doses multiples découlait de la transformation physiologique de molécules de polyéthylène glycol de masse moléculaire élevée et témoignait de la phagocytose de la substance à l'étude par les cellules affectées. Par conséquent, on a estimé qu'il ne s'agissait pas d'un effet indésirable significatif sur le plan toxicologique.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée à l'aide du certolizumab pégol, conformément aux lignes directrices S6 de l'International Conference on Harmonisation (ICH). Cette décision est principalement attribuable au fait que le certolizumab pégol ne présente aucune activité pharmacologique et n'est pas immunogène chez les espèces normalement utilisées dans les études de cancérogénicité.
Aucun problème précis quant à la cancérogénicité n'a été mis en lumière dans l'étude de toxicité à doses multiples de 13/26 semaines menée chez le macaque de Buffon à des doses atteignant 100 mg/kg pc/semaine. On n'a observé aucune altération morphologique, et en particulier aucune altération inflammatoire, proliférative ou prémaligne évoquant un potentiel cancérogène. On n'a par ailleurs observé aucune modification liée au traitement ayant touché les tissus lymphoïdes ou des sous-populations lymphocytaires, ni aucun signe d'importance toxicologique dans l'étude de 52 semaines menée chez le macaque de Buffon.
Mutagénicité
Le certolizumab pégol ne s'est révélé ni mutagène, ni clastogène ni aneugène dans une batterie standard d'épreuves de génotoxicité in vitro (mutation inverse et aberrations chromosomiques) et in vivo (test du micronoyau sur cellules de la moelle osseuse).
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement ont été menées chez le rat Sprague-Dawley afin d'évaluer l'effet du certolizumab pégol sur la fertilité, le développement embryo-foetal, le développement périnatal et le développement postnatal. Les études ont fait appel au cTN3 PF (fragment Fab' pégylé homologue d'un anticorps dirigé contre le TNF-α murin).
Il n'y avait aucun signe d'effet lié au traitement sur la fertilité des mâles et des femelles, sur le développement embryo-foetal, sur le développement prénatal et sur le développement postnatal (y compris en ce qui concerne le développement et le fonctionnement du système immunitaire), ou encore sur l'état fonctionnel maternel. De plus, le cTN3 PF n'était pas tératogène aux doses à l'étude (jusqu'à la dose de 100 mg/kg pc).
Tolérance locale
La tolérance locale a été évaluée chez le rat après l'injection SC d'une dose unique de 160 ou de 800 mg/kg pc de certolizumab pégol, suivie d'une période d'observation de 28 jours. Le certolizumab pégol était bien toléré et n'a pas provoqué de réaction clinique au point d'injection. L'examen microscopique des tissus aux jours 2 et 8 a révélé un oedème transitoire, une légère hémorragie et une cellulite. Ces effets avaient disparu au plus tard le 29e jour dans tous les groupes.
3.2.4 Conclusion
En conclusion, la base de données toxicologiques non cliniques a été jugée suffisamment bien constituée pour permettre l'évaluation du profil d'innocuité de Cimzia (certolizumab pégol) et pour appuyer l'utilisation du produit dans le traitement de la PR chez l'humain. La base de données sur la toxicité de Cimzia est complète et conforme à la ligne directrice S6 de l'ICH (Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals).
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
Diverses formulations ont été élaborées dans le cadre du programme clinique. Les formulations suivantes ont été utilisées dans les trois études cliniques pivotales de phase III :
- formulation lyophilisée (études RA-I et RA-III);
- formulation liquide, destinée à la commercialisation (étude RA-II).
3.3.2 Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques de Cimzia ont été analysées dans des études in vitro menées avec le rhuTNF-α, des lignées cellulaires transfectées avec le gène du TNF-α humain et diverses cellules humaines isolées, de même que dans deux études menées sur des tissus humains. Ces études sont décrites à la section 3.2.1 Pharmacodynamique.
3.3.3 Pharmacocinétique
Chez les sujets bien portants, on a observé une relation linéaire entre les doses uniques de Cimzia administrées par injection IV, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps. La demi-vie d'élimination terminale (T1/2z) était d'environ 14 jours pour toutes les doses à l'étude. La biodisponibilité de Cimzia était d'environ 80 % après une administration par voie sous-cutanée.
Une seule étude de pharmacologie clinique a été menée chez des patients atteints de PR, laquelle portait sur l'interaction entre Cimzia et le MTX. Chez les patients atteints de PR qui recevaient des doses hebdomadaires stables de MTX par voie orale, Cimzia n'a produit aucun effet notable sur l'exposition globale ou la Cmax associées au MTX. On ignore si le MTX altère le profil pharmacocinétique de Cimzia. Après l'administration de doses multiples de Cimzia par voie SC à des patients atteints de PR, les concentrations plasmatiques moyennes les plus élevées ont été observées environ 7 jours après l'injection. D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique en population, la demi-vie terminale moyenne de Cimzia serait d'environ 14 jours, et la clairance serait d'approximativement 21,0 mL/h. Selon les estimations effectuées à partir des études, le délai moyen avant l'atteinte de la Cmax (Tmax) après l'injection SC d'une dose de Cimzia et la demi-vie terminale moyenne (T1/2) de Cimzia étaient comparables chez les patients atteints de PR et les sujets bien portants.
Une étude de biodisponibilité a été menée pour comparer trois formes posologiques de Cimzia : une formulation lyophilisée, une formulation liquide dans un flacon et une formulation liquide dans une seringue préremplie. Au total, 149 sujets bien portants ont reçu une dose de 400 mg de Cimzia (sous forme lyophilisée, n = 50; sous forme liquide dans une seringue préremplie, n = 50; sous forme liquide dans un flacon, n = 49). Les critères standard de bioéquivalence entre les deux formulations liquides et la formulation lyophilisée ont été remplis. Ainsi, la bioéquivalence des formulations liquides et de la formulation lyophilisée a été établie à la lumière des résultats de l'étude de biodisponibilité.
3.3.4 Efficacité clinique
L'efficacité de Cimzia en ce qui concerne l'indication proposée a été principalement évaluée à l'aide de trois études pivotales multicentriques, randomisées, contrôlées avec placebo, à groupes parallèles et menées à double insu (RA-I, RA-II et RA-III). Les participants étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient une PR modérément ou sévèrement active diagnostiquée selon les critères de l'ACR. Les patients avaient au moins neuf articulations tuméfiées et douloureuses et étaient atteints de PR depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude.
Association thérapeutique avec le méthotrexate
Dans les études RA-I et RA-II, des patients atteints de PR ont reçu par voie SC soit un placebo en association avec du MTX, soit 200 mg ou 400 mg de Cimzia en association avec du MTX. Les participants étaient des patients qui présentaient une forme active de PR en dépit d'un traitement au MTX d'au moins 6 mois (comprenant une dose stable depuis au moins 2 mois avant l'inscription).
Il est à noter qu'on a comparé les données sur l'efficacité et l'innocuité recueillies sur une période de 24 semaines dans les deux études, car les formulations utilisées dans ces études étaient différentes. Les résultats ont corroboré la similarité thérapeutique des deux formulations (lyophilisée et liquide).
Étude RA-I
L'étude RA-I, d'une durée de 52 semaines, visait à comparer l'efficacité et l'innocuité de deux schémas posologiques de Cimzia lyophilisé en association avec du MTX et d'un schéma placebo + MTX.
Les patients ont été répartis aléatoirement dans des groupes recevant une dose de Cimzia (200 mg) par voie SC toutes les 2 semaines et du MTX (n = 393), une dose de Cimzia (400 mg) par voie SC toutes les 2 semaines et du MTX (n = 390) ou une dose de placebo toutes les deux semaines et du MTX (n = 199). Les patients du premier groupe (200 mg de Cimzia) ont reçu trois doses d'attaque de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4, puis des doses de 200 mg de Cimzia par voie SC toutes les 2 semaines jusqu'à la fin de l'étude.
Les paramètres co-primaires d'efficacité étaient la réponse ACR 20 à la semaine 24 et la modification par rapport au début de l'étude du score de Sharp total modifié (SSTm) à la semaine 52. La réponse ACR 20 à la semaine 24 était de 59 % et de 61 % dans les groupes 200 mg de Cimzia + MTX et 400 mg de Cimzia + MTX, respectivement, et de 14 % dans le groupe placebo + MTX. L'analyse de la progression radiographique entre le début de l'étude et la semaine 52, mesurée par SSTm, a révélé que la progression radiographique et les lésions articulaires étaient considérablement moins marquées après un traitement par Cimzia, par rapport au groupe placebo. De façon générale, les légères différences observées quant aux paramètres d'efficacité dans les groupes ayant reçu le traitement actif n'étaient pas statistiquement significatives, ce qui laisse entendre que la dose élevée de Cimzia ne procure aucun avantage supplémentaire.
Étude RA-II
L'étude RA-II, d'une durée de 24 semaines, visait à comparer l'efficacité et l'innocuité de deux schémas posologiques de Cimzia administré sous forme liquide en association avec du MTX et un schéma placebo + MTX.
Les patients ont été répartis aléatoirement dans des groupes recevant une dose de 200 mg de Cimzia par voie SC toutes les 2 semaines et du MTX (n = 246), une dose de 400 mg de Cimzia par voie SC toutes les 2 semaines et du MTX (n = 246) ou une dose de placebo toutes les 2 semaines et du MTX (n = 127). Les patients du premier groupe (200 mg de Cimzia) ont reçu trois doses d'attaque de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4, puis des doses de 200 mg de Cimzia administrées par voie SC toutes les 2 semaines jusqu'à la fin de l'étude.
Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse ACR 20 à la semaine 24. La réponse ACR 20 à la semaine 24 était de 57 % et de 58 % dans les groupes 200 mg de Cimzia + MTX et 400 mg de Cimzia + MTX, respectivement, et de 9 % dans le groupe placebo + MTX. Les données d'efficacité ne font ressortir aucun avantage supplémentaire associé à un traitement d'entretien à une dose de 400 mg de Cimzia toutes les 2 semaines par rapport à un traitement d'entretien à une dose de 200 mg toutes les 2 semaines.
Monothérapie
Étude RA-III
L'étude RA-III était une étude multicentrique de phase III d'une durée de 24 semaines, menée à double insu, contrôlée avec placebo et à groupes parallèles, visant à comparer l'efficacité et l'innocuité d'une dose de 400 mg de Cimzia administrée par voie SC toutes les 4 semaines et d'un placebo. Les participants étaient des patients atteints de PR active qui n'avaient pas réagi à au moins un traitement antérieur par un médicament anti-rhumatismal modifiant la maladie (disease-modifying anti-rheumatic drug ou DMARD); le traitement par un DMARD devait avoir été interrompu au moins 1 mois avant le début de l'étude.
Les patients ont été répartis aléatoirement dans des groupes recevant 400 mg de Cimzia par voie SC (n = 111) ou un placebo (n = 109) toutes les 4 semaines.
Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse ACR 20 à la semaine 24. La réponse ACR 20 à la semaine 24 était de 46 % dans le groupe Cimzia (400 mg) et de 9 % dans le groupe placebo. Le taux de réponse ACR 20 était significativement plus élevé, sur le plan statistique, dans le groupe Cimzia (400 mg) après chaque administration du médicament (aux 4 semaines) par rapport au groupe placebo. Cette étude a révélé qu'une monothérapie par Cimzia est efficace dans le traitement des signes et des symptômes de la PR active chez les patients n'ayant pas répondu à au moins un traitement antérieur par un DMARD.
3.3.5 Innocuité clinique
On a évalué l'innocuité de Cimzia en se fondant sur une analyse intégrée des données de diverses études contrôlées et non contrôlées (des études de prolongation ouvertes dont la date limite était le 31 janvier 2007) menées dans le cadre du programme clinique de PR. Une description des études cliniques pivotales figure à la section 3.3.4 Efficacité clinique.
Au total, 2367 patients ont reçu au moins une dose de Cimzia (y compris 1774 patients dans le cadre d'études contrôlées avec placebo) et 647 patients ont reçu au moins une dose de placebo. Dans quatre études de phase III, 1510 patients ont reçu au moins une dose de Cimzia, dont 998 patients exposés à Cimzia pendant au moins 24 semaines et 521 patients exposés au médicament pendant 52 semaines. La majorité des patients atteints de PR recrutés dans les études cliniques étaient de sexe féminin (entre 70 % et 83 % environ) et de race blanche (entre 80 % et 99 %), et avaient entre 18 et 83 ans.
Dans les études contrôlées avec placebo, une plus grande proportion des patients ont subi un événement indésirable (EI) dans le groupe Cimzia (71 %) que dans le groupe placebo (62 %). De plus, les EI graves (EIG) étaient plus fréquents chez les patients traités par Cimzia (10,7 %) que chez les patients du groupe placebo (6,5 %). Les événements indésirables mortels étaient également plus courants dans les groupes traités par Cimzia (0,5 %) que dans les groupes placebo (0,2 %), tout comme les EI entraînant l'abandon du traitement (5,0 % contre 2,5 % dans le groupe placebo). Les taux d'EI (77,7 %) et d'EIG (11, 5 %) étaient plus élevés dans le groupe ayant reçu Cimzia (400 mg) toutes les 4 semaines que dans les autres groupes traités par Cimzia.
Antigénicité
Au total, 6,9 % des patients traités par Cimzia dans quatre études de phase III ont développé des anticorps dirigés contre Cimzia. Environ 3 % de ces patients présentaient des anticorps capables de neutraliser la bioactivité de Cimzia in vitro. Les patients ayant reçu Cimzia en monothérapie avaient dans une plus forte proportion développé des anticorps dirigés contre Cimzia que les patients ayant reçu Cimzia en association avec le MTX.
La probabilité de la formation d'anticorps semblait plus élevée dans les groupes exposés à une dose plus faible. La formation d'anticorps était associée à une diminution de la concentration plasmatique de Cimzia et de l'efficacité de ce dernier. Après l'administration de la dose recommandée (200 mg toutes les deux semaines + MTX après trois doses d'attaque), la concentration plasmatique moyenne de Cimzia était environ 3 à 5 fois moins élevée chez les patients qui présentaient des anticorps anti-Cimzia (Ac+) par rapport aux patients qui n'étaient pas porteurs de tels anticorps (Ac-). La réponse ACR 20 était également de 11 % à 22 % moins élevée chez les patients Ac+ que chez les patients Ac-. On n'a observé aucune tendance manifeste en ce qui concerne la production d'anticorps anti-Cimzia et la survenue d'EI.
Infection
Dans les volets comparatifs des études, on a observé un risque accru d'infection chez les patients ayant reçu Cimzia (37,6 %; 0,91 par année-patient) par rapport aux patients ayant reçu le placebo (22,9 %; 0,72 par année-patient), de même qu'un risque accru d'infection grave (3,5 % chez les patients traités par Cimzia, soit 0,06 par année-patient, et 0,6 % chez les patients ayant reçu le placebo, soit 0,02 par année-patient). Les infections touchaient le plus souvent les voies respiratoires supérieures (17,6 % chez les patients traités par Cimzia et 9,4 % chez les patients ayant reçu le placebo), les voies urinaires (5,8 % chez les patients traités par Cimzia et 4,5 % chez les patients ayant reçu le placebo) ainsi que les poumons et les voies respiratoires inférieures (5,6 % chez les patients traités par Cimzia et 3,4 % chez les patients ayant reçu le placebo). Les infections graves les plus fréquentes dans les groupes traités par Cimzia étaient l'infection tuberculeuse (0,6 % chez les patients traités par Cimzia et 0 % chez les patients ayant reçu le placebo), l'infection des voies respiratoires supérieures (0,5 % chez les patients traités par Cimzia et 0 % chez les patients ayant reçu le placebo) ainsi que les infections des poumons et des voies respiratoires inférieures (0,5 % chez les patients traités par Cimzia et 0,2 % chez les patients ayant reçu le placebo). Six patients traités par Cimzia dans le cadre des études avec groupe témoin et sans groupe témoin ont contracté une infection mortelle, à savoir une pneumonie ou une bronchopneumonie, un choc septique et une infection du péritoine/péritonite. Le taux d'infection grave était semblable chez les femmes (3,6 %) et les hommes (3,0 %).
Affections malignes
Dans les études avec groupe témoin et sans groupe témoin, 30 patients avaient développé une affection maligne (dont trois cas de lymphome) à la date limite pour la collecte des données : 29 dans le groupe Cimzia et un dans le groupe placebo. Onze cas (y compris deux cas de cancer de la peau autre que le mélanome) sont survenus dans le volet comparatif des études, et 19, dans le volet ouvert des études. Les affections malignes autres que les lymphomes et le cancer de la peau autre que le mélanome ont été observées selon un taux de 0,61/100 années-patient parmi 2367 patients traités par Cimzia et selon un taux de 0,41/100 années-patient parmi 647 patients traités par placebo. Par comparaison, le taux global d'incidence de l'affection maligne (à l'exclusion du lymphome et du cancer de la peau autre que le mélanome) pour 100 années-patient, avec ajustement en fonction de l'exposition pour le traitement visant à inhiber l'activité du TNF, était de 0,6 dans le cas de l'étanercept et de 0,80 dans le cas de l'adalimumab.
Un examen des taux d'affections malignes publiés dans le but de comparer les patients atteints de PR à la population générale donne à penser que les patients atteints de PR, et en particulier ceux présentant une forme hautement active de la maladie, courent davantage de risques de développer un lymphome que la population générale.
Le risque de souffrir d'un lymphome ou d'une autre affection maligne ne peut être exclu chez les patients recevant un traitement bloquant l'activité du TNF. Le rôle possible des traitements bloquant l'activité du TNF dans l'apparition d'affections malignes est inconnu.
Événements cardiovasculaires
Dans le volet comparatif des études, le pourcentage de patients ayant présenté des EI cardiovasculaires était de 3,4 % dans le groupe Cimzia (1,60 événement pour 100 années-patients) et de 2,0 % dans le groupe placebo (1,23 événement pour 100 années-patients). Les EIG cardiaques les plus fréquents étaient les coronaropathies ischémiques (0,4 % dans le groupe Cimzia et 0,3 % dans le groupe placebo) et les arythmies supraventriculaires (0,3 % dans le groupe Cimzia et 0 % dans le groupe placebo).
Quatre patients (0,2 %) ont subi un accident vasculaire cérébral et quatre patients (0,2 %) ont subi une ischémie cérébrale transitoire (ICT) dans le groupe Cimzia; dans le groupe placebo, un seul patient (0,2 %) a subi un accident vasculaire cérébral. Un patient du groupe Cimzia (400 mg toutes les 2 semaines) et un patient du groupe placebo ont subi une embolie pulmonaire.
Trois patients du groupe Cimzia ont subi des EIG liés à l'hypertension, dont deux cas d'hypertension vasculaire et un cas d'hypertension maligne. Ces EI n'ont été observés chez aucun patient du groupe placebo. La proportion de patients hypertendus était plus élevée dans le groupe Cimzia (5,1 %) que dans le groupe placebo (1,2 %).
Les inquiétudes au sujet de l'innocuité cardiovasculaire de Cimzia dans le traitement de la PR étaient fondées sur les observations suivantes relevées au cours du cycle d'examen :
- Dans le volet comparatif, des EIG cardiaques sont survenus chez 16 patients (0,9 %; 1,63 pour 100 années-patients) du groupe Cimzia et chez trois patients seulement (0,5 %; 1,69 pour 100 années-patients) du groupe placebo.
- Tant dans le volet comparatif que dans le volet non comparatif des études, des événements cardiovasculaires mortels (insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive et fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus/nécrose/ischémie du myocarde, insuffisance cardiopulmonaire, choc cardiogénique, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire) sont survenus chez 18 patients traités par Cimzia (huit dans les essais contrôlés et dix dans les essais non contrôlés).
À la lumière d'une analyse globale des données sur les EI cardiovasculaires (et après ajustement pour tenir compte des différences d'exposition entre les patients ayant reçu Cimzia et ceux ayant reçu le placebo), on considère, pour le moment, que rien ne laisse entendre qu'il existe un risque cardiovasculaire accru associé à la prise de Cimzia. On prévoit constituer un registre des données post-commercialisation pour évaluer cet aspect.
Décès
Au total, 29 décès avaient été enregistrés dans les études contrôlées et les études non contrôlées sur la PR à la date limite pour la collecte des données.
Dans les études contrôlées avec placebo, 9 patients sur 1774 (0,51 %) ayant reçu une dose quelconque de Cimzia sont décédés, contre un patient sur 647 (0,15 %) dans le groupe placebo. Les causes de décès les plus courantes chez les patients ayant reçu Cimzia étaient des événements cardiovasculaires et/ou des infections. Les sept décès d'origine cardiovasculaire sont survenus chez des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire.
Dans les études contrôlées avec placebo et les études ouvertes menées chez des patients atteints de PR, 28 décès sont survenus chez des patients exposés à Cimzia sur une période de 3218,0 années-patients (1 décès pour 115 années-patients) et un décès est survenu chez un patient du groupe placebo sur une période d'exposition de 224,9 années-patients (1 décès pour 225 années-patients). Les événements cardiovasculaires (principalement chez les patients prédisposés) et/ou infectieux étaient les causes les plus courantes de décès chez les patients ayant reçu Cimzia.
L'incidence des décès par période d'exposition de 100 années-patients dans les volets contrôlés des études de phase III était de 0,9 chez les patients ayant reçu Cimzia et de 0,4 chez les sujets ayant reçu le placebo. Le ratio standardisé de mortalité (RSM) a été estimé à 1,02, chiffre comparable au RSM associé à la population des patients atteints de PR dont il est fait état dans les articles scientifiques sur le sujet.
3.3.6 Questions additionnelles
Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Cimzia, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre divers engagements pour la période post-commercialisation, notamment l'engagement de fournir un plan canadien de gestion des risques pour Cimzia (certolizumab pégol).
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
En ce qui concerne les patients atteints de PR active n'ayant réagi que partiellement au traitement classique, les données sur l'efficacité clinique fournies dans les études RA-I, RA-II et RA-III ont révélé des différences statistiquement significatives entre les patients traités par Cimzia et les patients des groupes témoins, avec ou sans MTX, sur le plan de la réponse ACR 20. À la lumière des résultats de l'étude RA-I, l'association de Cimzia et de MTX s'est révélée efficace pour induire une réponse clinique majeure (définie par l'atteinte d'une réponse ACR 70 sur une période de 6 mois consécutifs) et pour inhiber la progression radiographique des lésions.
Le profil d'innocuité de Cimzia indique que le produit est associé à des risques graves chez les patients adultes atteints de PR, notamment une augmentation des affections malignes et des infections graves potentiellement mortelles. La fréquence de ces événements ne semble pas supérieure à celle des événements observés dans les traitements par d'autres agents bloquant l'activité du TNF-α. Les données d'efficacité présentées permettent d'appuyer l'utilisation de Cimzia pour traiter les patients atteints de PR qui n'ont réagi que partiellement au traitement classique. Le rapport entre les avantages et les risques de Cimzia a donc été jugé acceptable.
En tenant compte des données disponibles sur l'innocuité et l'efficacité clinique, le rapport entre les avantages et les risques de Cimzia est favorable à son utilisation comme traitement biologique de rechange chez les patients adultes atteints de PR.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Cimzia, en association avec le méthotrexate, a un profil avantages/risques favorable pour :
- réduire les signes et les symptômes, induire une réponse clinique majeure et réduire la progression des lésions articulaires visualisées par rayons X chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément ou sévèrement active.
Cimzia peut être utilisé seul pour réduire les signes et les symptômes des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément ou sévèrement active.
La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: CimziaMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2007-08-23 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-03-12 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-04-25 |
| Examen | |
| Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (questions d'ordre biopharmaceutique) : | 2008-09-17 |
| Réponse déposée : | 2008-10-15 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-10-17 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-07-27 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-08-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-07-21 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général : | 2009-08-12 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| CIMZIA | 02331675 | UCB CANADA INC | Certolizumab pégol 200 MG / ML |